高等藥化抗瘧疾藥課件

1、高等藥化抗瘧疾藥高等藥化抗瘧疾藥（優(yōu)選）高等藥化抗瘧疾藥（優(yōu)選）高等藥化抗瘧疾藥瘧疾Q: 什 么 是 瘧 疾血液中的暴亂？瘧疾Q: 什 么 是 瘧 疾血液中的暴亂？瘧疾瘧疾（malaria）是由一種單細(xì)胞寄生蟲瘧原蟲直接導(dǎo)致的，一般通過(guò)蚊子叮咬傳播。迄今為止人類發(fā)現(xiàn)了4種瘧原蟲，分別是惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲以及卵形瘧原蟲，其中危害最大的是由惡性瘧原蟲和間日瘧原蟲引起的惡性瘧和問(wèn)日瘧。瘧疾是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，每年全球發(fā)病人數(shù)達(dá)35億，年平均死亡人數(shù)高達(dá)100200萬(wàn)。該病主要分為4個(gè)時(shí)期潛伏期，發(fā)冷期，發(fā)熱期和出汗期，因此臨床上主要表現(xiàn)為周期

2、性規(guī)律發(fā)作，全身發(fā)冷、發(fā)熱、多汗，長(zhǎng)期多次發(fā)作后，可引起貧血和脾腫大等危害人體健康。瘧疾瘧疾（malaria）是由一種單細(xì)胞寄生蟲瘧原蟲直接瘧疾瘧疾瘧疾瘧疾瘧疾瘧疾抗瘧疾藥的發(fā)現(xiàn)在中國(guó)古代治療瘧疾主要依靠針灸和中草藥。其中針灸是最早治療瘧疾的方法，根據(jù)瘧疾類型的不同、病情的不同有不同的針灸方法，但在治療時(shí)機(jī)上有要求，素問(wèn)刺瘧指出：“凡治瘧，先發(fā)如食傾，乃可以治，過(guò)之則失時(shí)也”；利用中草藥治療瘧疾的記載最早出現(xiàn)在山海經(jīng)上，中國(guó)藥物大典本草綱目記載了174種之多的治療瘧疾的中草藥。在西方，17世紀(jì)前南美洲印第安人靠喝金雞納樹皮水治療瘧疾；19世紀(jì)中期英國(guó)學(xué)者將金雞納樹種子帶到印度尼西亞的爪哇島開始

3、大面積種植；歐洲人將金雞納樹皮提煉成金雞納霜供患者服用，但金雞納樹適合生長(zhǎng)于熱帶海拔8003000m的山地，生長(zhǎng)環(huán)境有限造成金雞納霜價(jià)格昂貴?？汞懠菜幍陌l(fā)現(xiàn)在中國(guó)古代治療瘧疾主要依靠針灸和中草藥。其中針嘧啶類藥物喹啉類藥物青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程嘧啶類藥物喹啉類藥物青蒿素類藥物現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程 -喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程 天然提取奎寧并確定其分子式1820年，法國(guó)化學(xué)家佩雷蒂爾(PJpellefier)和卡文頓(JBcaventou)從金雞納樹皮中提取到了奎寧(quinine)和辛可寧(cinchonine)生物堿，從此科學(xué)家們圍繞著奎寧進(jìn)行了大量研究。1852年，法國(guó)科

4、學(xué)家巴斯德證明了奎寧為左旋體。2年后的1854年，德國(guó)的科學(xué)家斯特雷克確定了奎寧的分子式C20H24NO2 。雖然奎寧和辛可寧生物堿都具有抗瘧活性，但辛可寧的藥理作用較小，因此奎寧被確定為治療瘧疾的有效成分。奎寧主要作用于紅細(xì)胞內(nèi)的瘧原蟲，治療瘧疾非常有效，但奎寧具有金雞納反應(yīng)毒性，這種毒性主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、聽力和視力減弱等。 -喹啉類藥物- -喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程 人工合成喹啉類抗瘧藥人類不斷探索治療及預(yù)防瘧疾的藥物，19世紀(jì)末到20世紀(jì)中期從天然藥物向人工合成藥物轉(zhuǎn)變。1891年德國(guó)科學(xué)家古特曼(Guttmann)和埃利希(Ehrilch)從亞甲藍(lán)具有一定抗瘧活性出發(fā)，用

5、一個(gè)長(zhǎng)鏈的堿性基團(tuán)去取代亞甲藍(lán)分子中的一個(gè)甲基所得到的化合物的抗瘧活性明顯增強(qiáng)，這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明堿性側(cè)鏈對(duì)抗瘧活性產(chǎn)生積極影響。 -喹啉類藥物- -喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程 -喹啉類藥物- -喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程在此基礎(chǔ)之上，德國(guó)人在1925年將類似堿性側(cè)鏈引入喹啉環(huán)，其具有相當(dāng)高的抗瘧活性，即成功地合成了第一個(gè)抗瘧藥撲瘧喹啉，該藥為化學(xué)藥物治療瘧疾開辟了新紀(jì)元。喹啉撲瘧喹啉 -喹啉類藥物- -喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程1934年，德國(guó)人安德撒(Andersag)合成了以氯喹為代表的4-氨基喹啉類抗瘧藥。氯喹 -喹啉類藥物- -喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程

6、4-氨基喹啉的QSAR研究表明，7-位氯原子對(duì)其活性至關(guān)重要，如用NH2、OCH3等給電子基或NO2等吸電子基替代之將導(dǎo)致活性的明顯下降?？s短或延長(zhǎng)CQ 4-位取代基中的碳鏈其抗瘧活性可保持，而用代謝穩(wěn)定的叔丁基或雜環(huán)（哌啶基、吡咯烷基和嗎啉基等）替代短碳鏈中的二乙氨基后其抗瘧活性明顯增強(qiáng)，如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式，實(shí)驗(yàn)表明其對(duì)氯喹耐藥性的瘧原蟲IC50 為，極具有開發(fā)前景。 -喹啉類藥物- -喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程由于瘧原蟲對(duì)氯喹抗藥性的產(chǎn)生，促使對(duì)氯喹構(gòu)效關(guān)系進(jìn)一步的研究改造。使其脂肪雙氨基側(cè)鏈改成取代氨酚側(cè)鏈得到咯萘啶(又名瘧乃停)，大量研究表明,它能有效殺滅裂殖體,不論口服、肌肉注射

7、或靜脈點(diǎn)滴,抗瘧療效顯著?？┹拎?-喹啉類藥物- -喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程通過(guò)不同結(jié)構(gòu)的連接子將兩個(gè)4-氨基喹啉分子相連形成雙喹啉是克服CQ耐藥性的策略之一。這種改造的大體積的雙分子不易與惡性瘧原蟲中CQ耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)子（PfCRT）結(jié)合域契合，而其中4個(gè)堿性基團(tuán)使其更易于插入酸性消化泡中。如哌喹（piperaquine),但廣泛使用后其耐藥性迅速增加，如對(duì)瘧原蟲的IC50為240320nmol/L。但在未使用過(guò)哌喹的非洲地區(qū)，對(duì)已經(jīng)產(chǎn)生了氯喹耐藥性的瘧原蟲仍舊保持較高的敏感性，其IC50分別為36nmol/L。 -喹啉類藥物- -喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程在第二次世界大戰(zhàn)期間，

8、由于金雞納樹皮供應(yīng)被干擾的情況下， 1950年 合成了以伯喹為代表的8-氨基喹啉類的抗瘧藥。伯喹 -喹啉類藥物- -喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程PQ的過(guò)氧二硫酸鹽的氧化產(chǎn)物，對(duì)約氏瘧原蟲感染小鼠顯示體內(nèi)保護(hù)療效。8-氨基喹啉環(huán)取代物同樣顯示出較高的藥效活性。如Jain等報(bào)道了具有潛在抗瘧活性的化合物A（R=OC5H11, R1=C2H5, R2= H）和B（R=OC8H17,R1=C2H5, R2=H）。氧化產(chǎn)物化合物A和B -喹啉類藥物- -喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程由于撲瘧喹啉毒性較大，在20世紀(jì)20-50年代，伯喹和氯喹成為治療瘧疾的最佳藥，其中8-氨基喹啉類抗瘧藥（除了伯

9、氨喹，還有撲瘧喹、戊烷喹等）用于治療繼發(fā)性紅細(xì)胞外期的瘧疾癥狀有較好的療效，4-氨基喹啉類抗瘧藥（除了氯喹，還有羥氯喹啉、氨甲喹、氨酚喹、硝喹等）對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期的瘧原蟲有殺滅作用。 -喹啉類藥物- -喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程 確定奎寧結(jié)構(gòu)，人工合成奎寧1907年，在經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，德國(guó)化學(xué)家拉貝(Rabe)報(bào)道了奎寧的結(jié)構(gòu)。1945年， 化學(xué)家伍德沃德和多林(Doering)以7-羥基異喹啉為原料經(jīng)過(guò)還原、重氮化、縮合等十六個(gè)步驟合成奎寧，該奎寧全合成路線成為現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)的里程碑，該合成主要路線如下。 -喹啉類藥物- -喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程 -喹啉類藥物- -

10、喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程奎寧的仲醇基與氯甲酸乙酯反應(yīng)，生成奎寧碳酸乙酯，稱為優(yōu)奎寧，其苦味消失，故又稱無(wú)味奎寧?？诜?，在消化道內(nèi)水解出奎寧，因而仍保留抗瘧疾的作用，適合兒童患者服用。 -喹啉類藥物- 在1976年中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所用X射線晶體衍射法確定了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。-喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程在中國(guó)古代治療瘧疾主要依靠針灸和中草藥。后經(jīng)研究，其抗瘧性的存在歸于過(guò)氧化物-縮酮-乙縮酮-內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)。-喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程Q: 什 么 是 瘧 疾血液中的暴亂PQ的過(guò)氧二硫酸鹽的氧化產(chǎn)物，對(duì)約氏瘧原蟲感染小鼠顯示體內(nèi)保護(hù)療效。使其脂肪雙氨基側(cè)鏈改成取代氨酚

11、側(cè)鏈得到咯萘啶(又名瘧乃停)，大量研究表明,它能有效殺滅裂殖體,不論口服、肌肉注射或靜脈點(diǎn)滴,抗瘧療效顯著。-青蒿素類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程氫化青蒿素?zé)o抗瘧活性，而還原青蒿素有抗瘧活性，這說(shuō)明青蒿素的過(guò)氧基團(tuán)可能具有抗瘧活性。Avery 等合成了9位結(jié)構(gòu)修飾衍生物1a 1d，其中以直鏈烷烴取代的化合物抗瘧活性最好。4-氨基喹啉的QSAR研究表明，7-位氯原子對(duì)其活性至關(guān)重要，如用NH2、OCH3等給電子基或NO2等吸電子基替代之將導(dǎo)致活性的明顯下降。-喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程在此基礎(chǔ)之上，德國(guó)人在1925年將類似堿性側(cè)鏈引入喹啉環(huán)，其具有相當(dāng)高的抗瘧活性，即成功地合成了第一個(gè)抗

12、瘧藥撲瘧喹啉，該藥為化學(xué)藥物治療瘧疾開辟了新紀(jì)元。人工合成喹啉類抗瘧藥-喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程確定奎寧結(jié)構(gòu)，人工合成奎寧以芴環(huán)取代喹啉環(huán)合成了苯芴醇（benflumetlo)。95 nmol/L) 比青蒿素( IC50= 49.通過(guò)元素分析、質(zhì)譜測(cè)定及核磁共振譜測(cè)定等確定青蒿素的相對(duì)分子質(zhì)量為282、分子式為C15H22O5，屬半萜類化合物。4-氨基喹啉的QSAR研究表明，7-位氯原子對(duì)其活性至關(guān)重要，如用NH2、OCH3等給電子基或NO2等吸電子基替代之將導(dǎo)致活性的明顯下降。-喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程因此開發(fā)出2-取代喹啉醇類抗瘧疾藥，如甲氟喹（mefloquine)。

13、Avery 等合成了9位結(jié)構(gòu)修飾衍生物1a 1d，其中以直鏈烷烴取代的化合物抗瘧活性最好。-青蒿素類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程在第二次世界大戰(zhàn)期間，由于金雞納樹皮供應(yīng)被干擾的情況下， 1950年 合成了以伯喹為代表的8-氨基喹啉類的抗瘧藥。通過(guò)元素分析、質(zhì)譜測(cè)定及核磁共振譜測(cè)定等確定青蒿素的相對(duì)分子質(zhì)量為282、分子式為C15H22O5，屬半萜類化合物。氫化青蒿素?zé)o抗瘧活性，而還原青蒿素有抗瘧活性，這說(shuō)明青蒿素的過(guò)氧基團(tuán)可能具有抗瘧活性。-青蒿素類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程歐洲人將金雞納樹皮提煉成金雞納霜供患者服用，但金雞納樹適合生長(zhǎng)于熱帶海拔8003000m的山地，生長(zhǎng)環(huán)境有限造成金雞納

14、霜價(jià)格昂貴?？诜螅谙纼?nèi)水解出奎寧，因而仍保留抗瘧疾的作用，適合兒童患者服用。-青蒿素類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程在1976年中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所用X射線晶體衍射法確定了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 -喹啉類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程通過(guò)對(duì)奎寧體內(nèi)代謝的研究，發(fā)現(xiàn)2位易被氧化生成2，2-二羥奎寧，抗瘧作用大大減弱。因此封閉2位就可以避免生物氧化的發(fā)生。因此開發(fā)出2-取代喹啉醇類抗瘧疾藥，如甲氟喹（mefloquine)。以芴環(huán)取代喹啉環(huán)合成了苯芴醇（benflumetlo)。這些藥物體現(xiàn)出較高的藥效活性，而且在臨床上對(duì)惡性瘧疾具有良好的治療。在1976年中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所用X射線晶體

15、衍射法確定了 -嘧啶類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程瘧原蟲不能利用環(huán)境中的葉酸和四氫葉酸，必須自身合成葉酸并轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸后，才能在合成核酸的過(guò)程中被利用。科學(xué)家們利用瘧原蟲的這一特點(diǎn)，選擇二氫葉酸還原酶（DHFR）抑制劑作為抗瘧藥物。一般作用于瘧原蟲在人體內(nèi)的原發(fā)性紅細(xì)胞外期。二氫葉酸還原酶抑制劑的代表藥物為1949年合成的乙胺嘧啶，此外還有甲氧芐氨嘧啶，這類藥物多用于預(yù)防瘧疾。乙胺嘧啶 -嘧啶類藥物- -青蒿素類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程20世紀(jì)60年代后，在東南亞及非洲地區(qū)發(fā)現(xiàn)了抗藥性瘧原蟲，傳統(tǒng)的抗瘧藥奎寧、氯喹等已不再有效，數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的瘧疾患者的治療面臨嚴(yán)重的困難，促使各國(guó)積極研究新

16、的抗瘧藥物。 -青蒿素類藥物- -青蒿素類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程發(fā)現(xiàn)抗瘧的青蒿1967年，屠呦呦及其科研團(tuán)隊(duì)查閱古文獻(xiàn)，受東晉名醫(yī)葛洪( 公元 283 343 年) 的著作肘后備急方一書中記載“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！钡挠绊?，采用低沸點(diǎn)溶劑乙醚對(duì)青蒿進(jìn)行分離，在1972年從青蒿中提取了具有抗瘧活性的青蒿素。通過(guò)元素分析、質(zhì)譜測(cè)定及核磁共振譜測(cè)定等確定青蒿素的相對(duì)分子質(zhì)量為282、分子式為C15H22O5，屬半萜類化合物。在1976年中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所用X射線晶體衍射法確定了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 -青蒿素類藥物- -青蒿素類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程 -青蒿素類藥物-

17、 -青蒿素類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程 青蒿素的結(jié)構(gòu)修飾由于青蒿素對(duì)瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體有較好的殺滅作用，目前是臨床用各種抗瘧藥中起效最快的一種，但該藥物口服活性低、溶解度小、復(fù)發(fā)率高，須以青蒿素為先導(dǎo)化合物通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾來(lái)改變藥物活性。 -青蒿素類藥物- -青蒿素類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程1978年中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所李英等用Pd、CaCO3。作催化劑通過(guò)催化加氫的方式合成了氫化青蒿素，經(jīng)NaBH，還原得到還原青蒿素。氫化青蒿素?zé)o抗瘧活性，而還原青蒿素有抗瘧活性，這說(shuō)明青蒿素的過(guò)氧基團(tuán)可能具有抗瘧活性。后經(jīng)研究，其抗瘧性的存在歸于過(guò)氧化物-縮酮-乙縮酮-內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步研究

18、認(rèn)為疏水基團(tuán)的存在和過(guò)氧化物的位置對(duì)其活性至關(guān)重要。氫化青蒿素還原青蒿素 -青蒿素類藥物- -青蒿素類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程根據(jù)上述理論，李英等設(shè)計(jì)、合成了幾類衍生物，其中一種蒿甲醚，抗瘧活性是青蒿素的6倍，且與氯喹幾乎無(wú)交叉藥性。蒿甲醚 -青蒿素類藥物- -青蒿素類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程 青蒿素9位結(jié)構(gòu)修飾Avery 等合成了9位結(jié)構(gòu)修飾衍生物1a 1d，其中以直鏈烷烴取代的化合物抗瘧活性最好。Liao 等通過(guò)制得青蒿烯關(guān)鍵中間體，然后經(jīng) Michael 加成反應(yīng)，制備了9位取代青蒿素衍生物2a 2c，所有的化合物對(duì)伯氏瘧原蟲有活性，且2a 活性比青蒿素強(qiáng)9倍?；衔?化合物2 -青蒿素類藥物- -青蒿素類藥物- 現(xiàn)代抗瘧藥的發(fā)展歷程青蒿素10位結(jié)構(gòu)修飾蒿甲醚等衍生物在體外具有很好的抗瘧疾活性，但體內(nèi)生物利用度卻較差，究其原因主要是其在體內(nèi)經(jīng)羥基化迅速代謝，并且產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性和半衰期短的二氫青蒿素。而在 10 位引