(完整word版)藥物致癌試驗必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則

1、藥物致癌試驗必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則1、前言致癌試驗的目的是考察藥物在動物體內(nèi)的潛在致癌作 用，從而評價和預(yù)測其可能對人體造成的危害。任何體外實 驗、動物毒性試驗和人體應(yīng)用中出現(xiàn)的潛在致癌性因素均可 提示是否需要進行致癌試驗。國際上，對于預(yù)期長期使用的 藥物已經(jīng)要求進行嚙齒類動物致癌試驗。在研究藥物的潛在 致癌作用中，致癌試驗比現(xiàn)有遺傳毒性試驗和系統(tǒng)暴露評價 技術(shù)更有意義。這些試驗也可幫助理解無遺傳毒性藥物的潛 在致癌作用。目前常規(guī)用于臨床前安全性評價的遺傳毒性試 驗、毒代動力學(xué)試驗和毒性機理研究的數(shù)據(jù)，不僅有助于判 斷是否需要進行致癌試驗，而且對于解釋研究結(jié)果與人體安 全性的相關(guān)性也是十分重要的

2、。由于致癌試驗耗費大量時間 和動物資源，只有當(dāng)確實需要通過動物長期給藥研究評價人 體中藥物暴露所致的潛在致癌性時，才應(yīng)進行致癌試驗。文檔 2、歷史背景在日本，根據(jù) 1990 年“藥物毒性研究指導(dǎo)原則手冊”， 如果臨床預(yù)期連續(xù)用藥 6 個月或更長時間，則需要進行致癌 試驗。盡管連續(xù)用藥少于 6 個月，如果存在潛在致癌性因素， 也可能需要進行致癌試驗。在美國，大多數(shù)藥物在廣泛應(yīng)用 于人體之前，已進行了動物致癌試驗。根據(jù)美國藥品食品監(jiān) 督管理局（FDA ）要求，一般藥物使用3個月或更長時間， 需要進行致癌試驗。在歐洲，“歐共體藥品管理條例”規(guī)定 了需要進行致癌試驗的情況，包括長期應(yīng)用的藥物，即至少6

3、 個月的連續(xù)用藥，或頻繁的間歇性用藥以致總的暴露量與 前者相似的藥物。文檔來自于網(wǎng)絡(luò)搜索自 2005 以來，我國藥品注冊管理辦法附件中規(guī)定 預(yù)期臨床連續(xù)用藥6個月以上或需經(jīng)常間歇使用的藥物應(yīng)進 行致癌試驗，并指出了進行致癌試驗的多個考慮因素。2007 年1月國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的治療 用生物制品非臨床安全性技術(shù)審評一般原則中闡述了相關(guān) 產(chǎn)品致癌試驗的要求。文檔來自于網(wǎng)絡(luò)搜索2009年10月藥品審評中心組織毒理專家、企業(yè)和研究 單位代表召開了制定“藥物致癌試驗必要性技術(shù)指導(dǎo)原則” 專題討論會，會上基本認同了 ICH S1A中內(nèi)容的適用性，并 結(jié)合國內(nèi)情況進行了一些調(diào)整。本指導(dǎo)原

4、則的目的在于闡述何種情況下需要進行藥物 致癌試驗，以避免實驗動物資源、人力資源和物力資源的不 必要使用。文檔來自于網(wǎng)絡(luò)搜索確定藥物是否需進行致癌試驗的最基本考慮是病人的 最長用藥時間和來源于其它試驗研究的任何擔(dān)憂因素。也應(yīng) 考慮以下因素：預(yù)期患者人群、與潛在致癌性有關(guān)的前期研究結(jié)果、系統(tǒng)暴露程度、與內(nèi)源性物質(zhì)的異同、相關(guān)試驗設(shè)計或與臨床研究階段相關(guān)的致癌試驗的時間安排等。本指導(dǎo)原則適用于藥品注冊管理辦法中的相關(guān)化學(xué)藥。其基本原則也適用于中藥、天然藥物和生物制品。鼓勵注冊申請人就具體藥物是否需要進行致癌試驗及 相關(guān)問題與藥品審評中心進行交流。進行致癌試驗的考慮因素期限和暴露量預(yù)期臨床用藥期至少連

5、續(xù)6個月的藥物一般應(yīng)進行致癌 試驗。大多數(shù)療程為 3 個月的藥物通常不會僅用到 3 個月， 可能連續(xù)用藥達 6 個月。某些類型的化合物可能不會連續(xù)用藥達 6 個月，但可能 以間歇的方式重復(fù)使用。治療慢性和復(fù)發(fā)性疾病（包括過敏 性鼻炎、抑郁癥和焦慮癥），而需經(jīng)常間歇使用的藥物，一 般也需進行致癌試驗。某些可能導(dǎo)致暴露時間延長的釋藥系 統(tǒng)，也應(yīng)考慮進行致癌試驗。除非有潛在致癌因素存在，短期接觸或非經(jīng)常使用的藥 物（如麻醉藥和放射性同位素標(biāo)記的顯影劑），通常不需進 行致癌試驗。潛在致癌因素如果某些藥物存在潛在致癌的擔(dān)憂因素，可能需要進行 致癌試驗。應(yīng)慎重評價這些潛在致癌因素，因為這是大多數(shù) 藥物進行

6、致癌試驗的最主要理由。應(yīng)考慮的幾個因素包括：（1）已有證據(jù)顯示此類藥物具有與人類相關(guān)的潛在致癌性；（2）其構(gòu)效關(guān)系提示致癌的風(fēng)險；（3）重復(fù)給藥毒性試驗 中有癌前病變的證據(jù)；（4）導(dǎo)致局部組織反應(yīng)或其它病理生 理變化的化合物或其代謝產(chǎn)物在組織內(nèi)長期滯留。文檔來自于網(wǎng)絡(luò)搜適應(yīng)癥和患者人群當(dāng)特定適應(yīng)癥人群的預(yù)期壽命較短時（如23年之內(nèi)）,可能不要求進行長期致癌試驗。用于晚期全身腫瘤的抗腫瘤 藥物，通常不需要進行致癌試驗。當(dāng)抗腫瘤藥物較為有效并 能明顯延長生命的情況下，后期有繼發(fā)性腫瘤的擔(dān)憂。當(dāng)這 些藥物擬用于非帶瘤患者的輔助治療或非腫瘤適應(yīng)癥長期 使用時，通常需要進行致癌試驗。文檔來自于網(wǎng)絡(luò)搜索給

7、藥途徑動物的給藥途徑應(yīng)盡可能與擬用的臨床途徑相一致；如 果不同給藥途徑下代謝及系統(tǒng)暴露量相似，可采用其中一種 給藥途徑開展致癌試驗；此種情況下，應(yīng)充分關(guān)注與臨床給 藥途徑相關(guān)的組織器官（如與吸入劑使用相關(guān)的肺部）中受 試藥是否得到充分暴露。藥代動力學(xué)分布數(shù)據(jù)可提供受試藥 是否得到充分暴露的證據(jù)。文檔來自于網(wǎng)絡(luò)搜索全身暴露的程度局部用藥（如皮膚和眼科用藥）可能需要進行致癌試驗。 系統(tǒng)暴露量非常小的局部用藥不需要以經(jīng)口給藥途徑來評 價其對內(nèi)臟器官的潛在致癌作用；若有潛在光致癌性擔(dān)憂， 可能需要進行皮膚給藥致癌試驗（通常用小鼠）。除非有明 顯的全身暴露或相關(guān)擔(dān)憂，經(jīng)眼給予的藥物通常不需要進行 致癌試

8、驗。文檔來自于網(wǎng)絡(luò)搜索對于化合物改鹽、改酸根或堿基的情況，若已有原化合 物致癌試驗數(shù)據(jù)，應(yīng)提供其與原化合物比較的藥代動力學(xué)、 藥效學(xué)或毒性等方面無明顯改變的證據(jù)。當(dāng)藥物暴露量和毒 性發(fā)生變化時，可能需進行橋接研究來確定是否需要進行新 的致癌試驗。對于酯類和絡(luò)合衍生物，上述類似數(shù)據(jù)對考慮 是否需進行新的致癌試驗是有價值的，應(yīng)根據(jù)具體情況具體 分析。文檔來自于網(wǎng)絡(luò)搜索內(nèi)源性肽類、蛋白類物質(zhì)及其類似物經(jīng)化學(xué)合成、從動物或人體組織中提取純化或生物技術(shù) 方法（如重組 DNA 技術(shù)）生產(chǎn)的內(nèi)源性肽類或蛋白質(zhì)及其 類似物，可能需要特殊考慮。文檔來自于網(wǎng)絡(luò)搜索對于替代治療的內(nèi)源性物質(zhì)（濃度在生理水平），尤其

9、是當(dāng)同類產(chǎn)品（如動物胰島素、垂體來源的生長激素和降鈣 素）已有臨床使用經(jīng)驗時，通常不需要進行致癌試驗。文檔來自若從療程、臨床適應(yīng)癥或患者人群的角度考慮存在擔(dān)憂 因素，且中和抗體的產(chǎn)生并未使重復(fù)給藥毒性試驗的結(jié)果失 去評價意義，內(nèi)源性多肽、蛋白質(zhì)及其類似物在下述情況下 可能仍需要進行長期致癌性評價： 1）其生物活性與天然物 質(zhì)明顯不同；2）與天然物質(zhì)比較顯示修飾后結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯 改變。3）藥物的暴露量超過了血液或組織中的正常水平。文5、附加試驗的必要性動物致癌試驗的結(jié)果與人體的相關(guān)性仍然存在一些爭 議，作用機制的研究對評價動物出現(xiàn)的腫瘤與人體的相關(guān)性 是有價值的。當(dāng)動物致癌試驗出現(xiàn)陽性結(jié)果時，可能需要做 進一步的研究，探討其作用機制，以幫助確定是否存在對人 體的潛在致癌作用。文檔來自于網(wǎng)絡(luò)搜索6、進行致癌試驗的時間安排當(dāng)需要進行致癌試驗時，通常應(yīng)在申請上市前完成。若 對患者人群存在特殊擔(dān)憂，在進行大樣本臨床試驗之前需完 成嚙齒類動物的致癌試驗。文檔來自于網(wǎng)絡(luò)搜索對于開發(fā)用于治療某些嚴(yán)重疾?。ㄈ绨滩。┑乃幬?， 申請上市前可不必進行動物致癌試驗，但在上市后應(yīng)進行這 些試驗。這樣可加快治療危