藥物化學(xué)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥課件

1、大連理工藥物化學(xué)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥大連理工藥物化學(xué)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥 第三節(jié)抗精神失常藥 Antipsychotic Drugs 第三節(jié)抗精神失常藥 AntipsychoticIntroduction又稱強(qiáng)安定藥，抗精神分裂癥藥。用于控制興奮、躁動、幻覺及妄想等癥狀而又不影響意識清醒。世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，全球人口精神分裂癥的終生患病率約為1。 據(jù)測算，我國精神分裂癥患者已經(jīng)超過1600萬。Introduction又稱強(qiáng)安定藥，抗精神分裂癥藥。用于控藥物化學(xué)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥課件其病因是腦內(nèi)多巴胺(dopamine，DA)神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，使腦內(nèi)多巴胺過量所致。精神分裂癥患者

2、和正常人的大腦在結(jié)構(gòu)和功能上都存在可測量的差異，如灰質(zhì)顯著減少、腦室增大、神經(jīng)學(xué)異常、認(rèn)知功能損害和司職自我分析的大腦額葉前部功能低下等。Dopamine (DA)pathogenesis 其病因是腦內(nèi)多巴胺(dopamine，DA)神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)Classification of Antipsychotics按作用機(jī)制分：經(jīng)典抗精神病藥物DA 受體阻斷劑有錐體外系副反應(yīng)。代表藥氯丙嗪非經(jīng)典抗精神病藥物作用部位非DA受體較少錐體外系副反應(yīng)代表藥氯氮平Classification of AntipsychotiClassification of Antipsychotics按化學(xué)結(jié)構(gòu)分吩噻嗪類

3、噻噸類（硫雜蒽類）二苯氮卓類丁酰苯類取代苯甲酰胺類三環(huán)類Classification of Antipsychoti舍曲林Sertraline注射液中可加入抗氧劑防止變色：對氫醌，連二亞硫酸鈉、亞硫酸鈉，維生素C等。MAO: 催化單胺類介質(zhì)代謝氧化ThioxanthenesProposed causes of depression include psychological, psycho-social, hereditary, evolutionary and biological factors.可做成癸酸脂長效前藥。N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并b，f氮雜卓-5-丙胺鹽酸

4、鹽4 Synthesis of Chlorpromazineclothiapine2位取代基和10位側(cè)鏈?zhǔn)墙Y(jié)構(gòu)改造的位置。氯丙嗪(Chlorpromazine)Typically, patients are treated with antidepressant medication and, in many cases, also receive psychotherapy or counseling, although the effectiveness of medication for mild or moderate cases is questionable.順式構(gòu)像，是抗精神病活

5、性的結(jié)構(gòu)特征。Selective 5-serotonin reuptake inhibitors選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs): Fluoxetine (氟西汀)二者藥理活性相當(dāng)，t1/2=30h；臨床用于精神分裂癥和躁狂癥6 Structural ModificationMAO-AI：用于抑郁癥，嗎氯貝胺，托洛沙酮臨床上氯普噻噸用于治療伴有抑郁的焦慮癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。()- N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺吩噻嗪類：鹽酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride結(jié)構(gòu)和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺

6、鹽酸鹽2-chloro- N，N- Dimethyl-10H-phenothazine-10-propanamine hydrochloride舍曲林Sertraline吩噻嗪類：鹽酸氯丙嗪 Chlor1.1 Discovery & development1950s, 從抗組胺藥異丙嗪發(fā)展而來，成為第一個用于臨床的抗精神病藥物引入氯原子，鎮(zhèn)靜作用增加側(cè)鏈碳原子數(shù)，鎮(zhèn)靜作用，抗組胺作用1.1 Discovery & development195mechanism and clinic application與多巴胺受體結(jié)合，阻斷多巴胺與受體作用，臨床用于精神分裂癥和躁狂癥亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人

7、工冬眠等 有錐體外系副反應(yīng)和光化毒反應(yīng)錐體外系副反應(yīng)表現(xiàn)為震顫、麻痹、呼吸吞咽困難、靜坐不能，動作怪異等。mechanism and clinic applicati1.2 Physical & Chemical Properties顯堿性，pKa=9.3?？膳c酸成鹽。易氧化：吩噻嗪母核易被氧化，在空氣或日光中放置可變?yōu)榧t色(醌式產(chǎn)物）。注射液中可加入抗氧劑防止變色：對氫醌，連二亞硫酸鈉、亞硫酸鈉，維生素C等。鑒別：遇硝酸形成醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色。1.2 Physical & Chemical Proper在強(qiáng)烈日光下部分病人易產(chǎn)生嚴(yán)重的光化毒副反應(yīng)，為分解產(chǎn)生的自由基與蛋白質(zhì)發(fā)生過敏反應(yīng)在強(qiáng)烈日

8、光下部分病人易產(chǎn)生嚴(yán)重的光化毒副反應(yīng)，為分解產(chǎn)生的自1.3 Metabolism吩噻嗪類藥物代謝產(chǎn)物極其復(fù)雜，尿中存在20多種代謝物。代謝過程主要有 硫原子氧化為亞砜 苯核羥基化 N-去甲基和側(cè)鏈的氧化1.3 Metabolism吩噻嗪類藥物代謝產(chǎn)物極其復(fù)雜，側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化苯核羥化硫原子氧化側(cè)鏈去N-甲基苯核羥化硫原子氧化1.4 Synthesis of Chlorpromazine（1）（2）（3）（4）1.4 Synthesis of Chlorpromazin1.5 SAR of Chlorpromazine優(yōu)勢構(gòu)象：側(cè)鏈傾斜于有氯取代的苯環(huán)方向，與多巴胺的構(gòu)象能部分重合。順式

9、構(gòu)像，是抗精神病活性的結(jié)構(gòu)特征。2位若無取代基則無抗精神病作用2位取代基和10位側(cè)鏈?zhǔn)墙Y(jié)構(gòu)改造的位置。1.5 SAR of Chlorpromazine優(yōu)勢構(gòu)象：SAR of Chlorpromazine 2-position and N-containing side chain are the positions for structural modification.SAR of Chlorpromazine 2-positi1.6 Structural ModificationPerphenazine 奮乃靜Fluphenazine 氟奮乃靜側(cè)鏈的末端醇羥基與長鏈脂肪酸（庚酸或癸酸）成

10、脂，可制成長效前藥。.1.6 Structural ModificationPer-SCH3NameR2R1氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奮乃靜(Perphenazine)-Cl氟奮乃靜(Fluphenazine)-CF3三氟拉嗪(Trifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪(Thiethylperazine)-SC2H5甲硫達(dá)嗪(Thioridazine)氯丙嗪指數(shù)13.69.837.27.8R1=CF3ClCOCH3HOH

11、其他同類藥物-SCH3NameR2R1氯丙嗪(ChlorpromaziStructural Modification: Isosteres Chlorprothixene 氯普噻噸Dibenzoazepine (Antidepressant)ThioxanthenesStructural Modification: IsostBioisosteres：生物電子等排體電子等排體 IsosteresIsosteres are atoms, molecules and ions with identical outer shells of electrons and similar physioch

12、emical properties ;生物電子等排體 BioisosterismBioisosteres are the groups with the same number of valence electrons, similar physio-chemical properties and biological properties. Bioisosteres are also called Non-Classical Isosteres Textbook P488Bioisosteres：生物電子等排體電子等排體 Isospathogenesis臨床應(yīng)用：適用于內(nèi)源性抑郁癥、反應(yīng)性抑

13、郁癥和更年期抑郁癥，小兒遺尿.Proposed causes of depression include psychological, psycho-social, hereditary, evolutionary and biological factors.7萬人自殺死亡, 200萬人自殺未遂。產(chǎn)生硫醚毒性代謝產(chǎn)物，可引起粒細(xì)胞缺乏癥三氟拉嗪(Trifluoperazine)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。氯丙嗪(Chlorpromazine)3-（10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochlorid

14、ePerphenazine 奮乃靜Fluphenazine 氟奮乃靜Other categories增加側(cè)鏈碳原子數(shù)，鎮(zhèn)靜作用，抗組胺作用Typically, patients are treated with antidepressant medication and, in many cases, also receive psychotherapy or counseling, although the effectiveness of medication for mild or moderate cases is questionable.睡眠紊亂;食欲紊亂;性功能減退;精力喪失;晨

15、重夜輕;非特異性軀體癥狀;順式構(gòu)像，是抗精神病活性的結(jié)構(gòu)特征。Risperidone 利培酮Selective 5-serotonin reuptake inhibitors選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs): Fluoxetine (氟西汀)NRIs （三環(huán)類抗抑郁藥）Classification of Antipsychotics其病因是腦內(nèi)多巴胺(dopamine，DA)神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，使腦內(nèi)多巴胺過量所致。4億人患抑郁癥，預(yù)計(jì)到2020年將成為危害人類健康的第二大病癥。2、Thioxanthenes 噻噸類（硫雜蒽類）抗精神病: ZE；抗組胺作用： E Zpathogenes

16、is2、Thioxanthenes 噻具有與氯丙嗪相似的側(cè)鏈，但其抗精神病作用較后者弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較氯丙嗪強(qiáng)，并有較強(qiáng)的抗抑郁癥和抗焦慮作用(Z:E7:1)。 臨床上氯普噻噸用于治療伴有抑郁的焦慮癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。氯普噻噸(泰爾登)具有與氯丙嗪相似的側(cè)鏈，但其抗精神病作用較后者弱而鎮(zhèn)靜催3. Butyrophenones (丁酰苯類)氟哌啶醇 (Haloperidol)1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基-1-丁酮4-4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl-1-(4-fluorophenyl)-bu

17、tan-1-one 3. Butyrophenones (丁酰苯類)氟哌啶醇Application of Haloperidol第一個用于臨床的丁酰苯類抗精神病藥物。由鎮(zhèn)痛藥哌替啶結(jié)構(gòu)發(fā)展而來。屬典型抗精神病藥物，與氯丙嗪作用相似。錐體外系副反應(yīng)多?？勺龀晒锼嶂L效前藥。Pethidine 哌替啶HaloperidolApplication of Haloperidol第一個用4. Dibenzodiazepine二苯并二氮類Clozapine 氯氮平 124568108-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并b, e-1,4-二氮雜卓8-chloro-11-(4-methyl-1-

18、piperazinyl)-5H-dibenzob,e-1,4-diazepine 4. Dibenzodiazepine二苯并二氮類Clo二苯并二氮類非典型抗精神病藥物，其作用機(jī)制是拮抗5-羥色胺（5-HT）受體，錐體外系副反應(yīng)較輕。主要代表藥物有氯氮平。X=NH 二苯并二氮類X=O 二苯并氧氮類X=S 二苯并硫氮雜類二苯并二氮類非典型抗精神病藥物，其作用機(jī)制是拮抗5-羥色胺Application of Clozapine阻斷多巴胺受體的作用弱，有拮抗腎上腺素-受體、N-膽堿受體、組胺受體和5-羥色胺（5-HT)受體作用用于治療多種類型精神分裂癥。錐體外系副反應(yīng)及遲發(fā)性運(yùn)動障礙等副作用輕。產(chǎn)生

19、硫醚毒性代謝產(chǎn)物，可引起粒細(xì)胞缺乏癥Application of Clozapine阻斷多巴胺受2 Physical & Chemical PropertiesApplication of Haloperidol4% of people with major depression commit suicide, and up to 60% of people who commit suicide had depression or another mood disorder .吩噻嗪類藥物代謝產(chǎn)物極其復(fù)雜，尿中存在20多種代謝物。吩噻嗪母核易被氧化，在空氣或日光中放置可變?yōu)榧t色(醌式產(chǎn)物）。增

20、加側(cè)鏈碳原子數(shù)，鎮(zhèn)靜作用，抗組胺作用臨床用于精神分裂癥和躁狂癥電子等排體 Isosteres錐體外系副反應(yīng)表現(xiàn)為震顫、麻痹、呼吸吞咽困難、靜坐不能，動作怪異等。第三節(jié)抗精神失常藥 Antipsychotic DrugsClassification of Antipsychotics側(cè)鏈的末端醇羥基與長鏈脂肪酸（庚酸或癸酸）成脂，可制成長效前藥。由鎮(zhèn)痛藥哌替啶結(jié)構(gòu)發(fā)展而來。N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzob,e-1,4-diazepineClovoxamine (氯伏沙明) R=

21、Cl氯丙嗪(Chlorpromazine)與多巴胺受體結(jié)合，阻斷多巴胺與受體作用，8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并b, e-1,4-二氮雜卓4 Synthesis of Chlorpromazine29構(gòu)效關(guān)系集中在2，5，8位 的 取代得到一系列常用 藥物 2 Physical & Chemical Properti噻唑Thiazole RingAnalog of Clozapine 噻唑Thiazole RingAnalog of Cloza31clozapine結(jié)構(gòu)改造后的藥物名稱取代基XRR1R2氯氮平clozapine 洛沙平loxapine 阿莫沙平amoxap

22、ine 氯噻平clothiapine31clozapine結(jié)構(gòu)改造后的藥物名稱取代基XRR1R2Risperidone 利培酮Atypical antipsychoticsRisperidone 利培酮Atypical antip第四節(jié) 抗抑郁藥 Antidepressant第四節(jié) 抗抑郁藥 AntidepressantIntroduction抑郁癥( depression)是一種常見的情感和精神障礙性疾病,表現(xiàn)為情緒異常低落，并有強(qiáng)烈自殺傾向。WHO 估計(jì)全球3.4億人患抑郁癥，預(yù)計(jì)到2020年將成為危害人類健康的第二大病癥。據(jù)2003年國內(nèi)有關(guān)資料報(bào)道,我國至少有3600 萬抑郁癥患者,其

23、中僅有5%的重度患者接受了相關(guān)治療。據(jù)衛(wèi)生部2003年的死亡數(shù)據(jù)分析,我國每年至少有28.7萬人自殺死亡, 200萬人自殺未遂。自殺是我國人群中第5位死因,是1534歲人群的第1位死因Introduction抑郁癥( depression)是一MAO-AI：用于抑郁癥，嗎氯貝胺，托洛沙酮according to drug mechanism:N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基-1-丁酮增加側(cè)鏈碳原子數(shù)，鎮(zhèn)靜作用，抗組胺作用順式構(gòu)像，是抗精神病活性的結(jié)構(gòu)特征。生物利用度100%，半

24、衰期70h.焦慮;自責(zé)自罪;精神病性癥狀;認(rèn)知癥狀,自殺觀念和行為;精神運(yùn)動性遲滯或激越;自知力;其病因是腦內(nèi)多巴胺(dopamine，DA)神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，使腦內(nèi)多巴胺過量所致。pathogenesis亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等Proposed causes of depression include psychological, psycho-social, hereditary, evolutionary and biological factors.吩噻嗪母核易被氧化，在空氣或日光中放置可變?yōu)榧t色(醌式產(chǎn)物）。MAO-B：與DA的代謝有關(guān)Isosteres are atoms,

25、 molecules and ions with identical outer shells of electrons and similar physiochemical properties ;錐體外系副反應(yīng)及遲發(fā)性運(yùn)動障礙等副作用輕。生成葡萄糖醛酸結(jié)合物從尿排除。具有與氯丙嗪相似的側(cè)鏈，但其抗精神病作用較后者弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較氯丙嗪強(qiáng)，并有較強(qiáng)的抗抑郁癥和抗焦慮作用(Z:E7:1)。臨床上氯普噻噸用于治療伴有抑郁的焦慮癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。核心癥狀: -情緒低落、持續(xù)疲乏、內(nèi)在動力缺乏、興趣喪失.心理學(xué)癥狀:焦慮;自責(zé)自罪;精神病性癥狀;認(rèn)知癥狀,自殺觀念和行為;精神運(yùn)

26、動性遲滯或激越;自知力;軀體癥狀群睡眠紊亂;食欲紊亂;性功能減退;精力喪失;晨重夜輕;非特異性軀體癥狀;抑郁癥的臨床表現(xiàn)MAO-AI：用于抑郁癥，嗎氯貝胺，托洛沙酮核心癥狀: Causes of depression抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。目前研究認(rèn)為,與遺傳、心理、神經(jīng)內(nèi)分泌等因素誘發(fā)的腦內(nèi)去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT) 的濃度降低有關(guān)。20% NE缺乏，20% 5-HT缺乏，60%原因不明。Causes of depression抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚未Extensive reading: Major depression is a mental disorder char

27、acterized by episodes of all-encompassing low mood accompanied by low self-esteem and loss of interest or pleasure in normally enjoyable activities. In the United States, around 3.4% of people with major depression commit suicide, and up to 60% of people who commit suicide had depression or another

28、mood disorder . The most common time of onset is between the ages of 20 and 30 years, with a later peak between 30 and 40 years.Typically, patients are treated with antidepressant medication and, in many cases, also receive psychotherapy or counseling, although the effectiveness of medication for mi

29、ld or moderate cases is questionable. A minority are treated with electro-convulsive therapy.Proposed causes of depression include psychological, psycho-social, hereditary, evolutionary and biological factors. Extensive reading: Major depreClassification of antidepressant according to drug mechanism

30、:Norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs) 去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑: Imipramine (丙咪嗪)Selective 5-serotonin reuptake inhibitors選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs): Fluoxetine (氟西汀)Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs): 單胺氧化酶抑制劑:Isoniazid (異煙肼）Other categoriesClassification of antidepressa丙咪嗪 Imipramine145691011Chlorpromazine1.

31、 NRIs （三環(huán)類抗抑郁藥）丙咪嗪 Imipramine145691011Chlorpr結(jié)構(gòu)與化學(xué)名N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并b，f氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽3-（10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochloride Imipramine結(jié)構(gòu)與化學(xué)名N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并41發(fā)現(xiàn)過程：41發(fā)現(xiàn)過程：鑒別反應(yīng)：加硝酸顯深藍(lán)色，可與氯丙嗪區(qū)分作用機(jī)制：去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，是三環(huán)類抗抑郁藥的代表。臨床應(yīng)用：適用于內(nèi)源性抑郁癥、反應(yīng)性抑郁癥和更年期抑郁癥，小兒遺

32、尿.Imipramine鑒別反應(yīng)：加硝酸顯深藍(lán)色，可與氯丙嗪區(qū)分Imipramine代謝：在肝臟中生成具活性的去甲丙米嗪（地昔帕明desipramine）；代謝成2-羥丙米嗪或2-羥去甲丙米嗪。生成葡萄糖醛酸結(jié)合物從尿排除。Desipramine代謝：在肝臟中生成具活性的去甲丙米嗪（地昔帕明desiprasynthesissynthesisIntroductionaccording to drug mechanism:亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等Classification of Antipsychotics錐體外系副反應(yīng)表現(xiàn)為震顫、麻痹、呼吸吞咽困難、靜坐不能，動作怪異等。據(jù)衛(wèi)生部200

33、3年的死亡數(shù)據(jù)分析,我國每年至少有28.Selective 5-serotonin reuptake inhibitors選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs): Fluoxetine (氟西汀)Isosteres are atoms, molecules and ions with identical outer shells of electrons and similar physiochemical properties ;Fluvoxamine (氟伏沙明) R=CF3X=NH 二苯并二氮類2-position and N-containing side chain are th

34、e positions for structural modification.可做成癸酸脂長效前藥。據(jù)2003年國內(nèi)有關(guān)資料報(bào)道,我國至少有3600 萬抑郁癥患者,其中僅有5%的重度患者接受了相關(guān)治療。用于抗抑郁，療效與三環(huán)類相當(dāng)，較少抗M膽堿受體副作用和心臟毒性。NRIs （三環(huán)類抗抑郁藥）焦慮;自責(zé)自罪;精神病性癥狀;認(rèn)知癥狀,自殺觀念和行為;精神運(yùn)動性遲滯或激越;自知力;Atypical antipsychotics()- N-methyl-3-phenyl-3-4- (trifluoromethyl)phenoxy propan-1-aminepathogenesis吩噻嗪類藥物代謝

35、產(chǎn)物極其復(fù)雜，尿中存在20多種代謝物。Tricyclic AntidepressantsIntroductionTricyclic Antidepr2. SSRIs鹽酸氟西汀 Fluoxetine.()- N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺()- N-methyl-3-phenyl-3-4- (trifluoromethyl)phenoxy propan-1-amine 百憂解！S體活性強(qiáng)臨床用外消旋體2. SSRIs鹽酸氟西汀 Fluoxetine.(Fluoxetine: Application選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI），可提高突觸間隙中5-HT的濃度，從而改善病人情緒。用于抗抑郁，療效與三環(huán)類相當(dāng)，較少抗M膽堿受體副作用和心臟毒性。生物利用度100%，半衰期70h.Fluoxetine: