藥物毒理學(xué)總論詳解演示文稿

1、藥物毒理學(xué)總論詳解演示文稿1第一頁，共六十九頁。（優(yōu)選）藥物毒理學(xué)總論2第二頁，共六十九頁。藥物毒理學(xué)胡長平中南大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系3第三頁，共六十九頁。藥學(xué)院藥理學(xué)系 國家重點(diǎn)學(xué)科、國家精品課程 胡長平博士/主任升華學(xué)者特聘教授、博士生導(dǎo)師 中國藥理學(xué)會理事 中國藥理學(xué)會心血管藥理專業(yè)委員會委員 中國藥理學(xué)會麻醉藥理學(xué)專業(yè)委員會委員 中國藥理學(xué)會科普與教學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員 中國藥理學(xué)會來華留學(xué)生（醫(yī)學(xué)）教學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員 湖南省生理科學(xué)會副理事長 湖南省藥學(xué)會藥理學(xué)專業(yè)委員會副主任委員 湖南省藥學(xué)會理事湖南省長沙市湘雅路110號58號信箱（郵編：410078） : 0731-8235-5

2、079 : 0731-8235-5078 :: huchangping2001 : 3462977154第四頁，共六十九頁。5第五頁，共六十九頁。TOXIC藥品環(huán)境DioxinAsHg農(nóng)藥工業(yè)苯重金屬粉塵食品三聚氰胺蘇丹紅孔雀石綠石蠟硼砂一滴香日用 品VOCs釹HgPb甲醛 戰(zhàn)爭6第六頁，共六十九頁。食品安全7第七頁，共六十九頁。藥品毒物？8第八頁，共六十九頁。課程簡介藥物毒理學(xué)是一門研究藥物對生命有機(jī)體有害作用及其機(jī)制的科學(xué)，是支撐藥物安全性評價(jià)的“證據(jù)”來源，是指導(dǎo)新藥研究與開發(fā)的關(guān)鍵手段 。9第九頁，共六十九頁。教學(xué)目的與要求掌握藥物毒理學(xué)的基本概念、研究內(nèi)容掌

3、握基本的研究方法了解藥物毒性作用的機(jī)制、藥物安全性評價(jià)的法規(guī)與技術(shù)要求10第十頁，共六十九頁。授課內(nèi)容總論 2學(xué)時(shí)藥物/毒物代謝動力學(xué) 2學(xué)時(shí)生物/基因類藥物安全性評價(jià)藥物非臨床安全性評價(jià)和GLP實(shí)驗(yàn)室 2學(xué)時(shí)全身用藥的毒性研究 2學(xué)時(shí)一般藥理學(xué)研究/局部用藥的毒性研究 2學(xué)時(shí)臨床藥物毒理學(xué)概論 2學(xué)時(shí)藥物致癌作用/藥物的生殖和發(fā)育毒性藥物遺傳毒性 2學(xué)時(shí)藥物特殊毒性研究 2學(xué)時(shí)11第十一頁，共六十九頁。第一章 總論第一節(jié)毒理學(xué)定義、發(fā)展歷史、意義第二節(jié)藥物毒理學(xué)第三節(jié)藥物毒理學(xué)的基本概念（重點(diǎn)）第四節(jié)藥物毒性作用及其機(jī)制 12第十二頁，共六十九頁。第一節(jié)毒理學(xué)定義、發(fā)展歷史研究方法、展望一、

4、定義：毒理學(xué)（toxicology ）是一門研究在特定條件下，外源物（化學(xué)、生物、物理）對生物體有害作用的綜合性學(xué)科13第十三頁，共六十九頁。二、毒理學(xué)的發(fā)展歷史1、古代：狩獵箭毒toxikos謀殺解毒14第十四頁，共六十九頁。2、近代神農(nóng)本草經(jīng)收錄藥物及解毒藥瑞士醫(yī)生 Paracelsus (1493- 1541) 提出了劑量的概念，被稱為是“現(xiàn)代毒理學(xué)之父”1815年，西班牙人Orfila出版了第一本毒理學(xué)專著“All substances are poisons: there is none which is not a poison. The right dose differenti

5、ates a poison from a remedy.”established toxicology as a distinct scientific discipline15第十五頁，共六十九頁。The Dose Makes the PoisonAn apparently nontoxic chemical can be toxic at high doses. (Too much of a good thing can be bad)16第十六頁，共六十九頁。養(yǎng)生電視節(jié)目匯總17第十七頁，共六十九頁。忽悠吧，可以忽悠一部分人，但不要忽悠全國（世界）人民，特別不要忽悠自己！不然死了，還認(rèn)為

6、別人SB！18第十八頁，共六十九頁。Highly toxic chemicals can be life saving when given in appropriate doses. (Poisons are not harmful at a sufficiently low dose)吐根堿Zhang XW, Yan XJ, Zhou ZR, Yang FF, Wu ZY, Sun HB, Liang WX, Song AX, Lallemand-Breitenbach V, Jeannee M, Zhang QY, Yang HY, Huang QH, Zhou GB, Tong JH,

7、 Zhang Y, Wu JH, Hu HY, de The H, Chen SJ, Chen Z. Arsenic trioxide controls the fate of the PML-RARalpha oncoprotein by directly binding PML. Science. 2010 Apr 9;328(5975):240-3.19第十九頁，共六十九頁。The Dose Makes the Poison3、現(xiàn)代毒理學(xué)1930年實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)的第一本雜志Archives of Toxicology創(chuàng)刊，同年在美國成立了NIH1937年引起急性腎衰竭和死亡的“磺胺事件”，促

8、使了美國FDA的成立1955年，Lehman和他的同事共同出版了食品、藥品和化妝品中化學(xué)物的安全性評價(jià)通過了許多新的法規(guī)，創(chuàng)辦了許多新的雜志，成立了國際毒理學(xué)協(xié)會（1965）20第二十頁，共六十九頁?，F(xiàn)代毒理學(xué)的研究領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)和識別外源性毒物的“潛在危害（potential hazard）”的“證據(jù)(evident)”探討作用機(jī)制，為解毒和安全使用提供“理論基礎(chǔ)”系統(tǒng)的毒性研究，明確安全性范圍。評價(jià)危險(xiǎn)度評估（risk assessment）和管理法規(guī)（regulation）及措施的制訂。描述性毒理學(xué)毒理機(jī)制應(yīng)用毒理學(xué)管理和控制21第二十一頁，共六十九頁。The Dose Makes the P

9、oison三、研究方法毒理學(xué)主要是借助于動物模型模擬引起人體中毒的各種條件，觀察實(shí)驗(yàn)動物的毒性反應(yīng)，再外推到人體外試驗(yàn)(in vitro test)：利用離體器官、培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞器進(jìn)行毒理學(xué)研究體內(nèi)試驗(yàn)(in vivo test)：整體動物試驗(yàn)，多采用哺乳動物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、倉鼠、狗和猴等22第二十二頁，共六十九頁。四、展望從高度綜合（集化學(xué)、生命科學(xué)和基礎(chǔ)學(xué)科知識為一體）到高度分化（形成多個(gè)交叉分支學(xué)科）從體內(nèi)試驗(yàn)（in vivo）到體外試驗(yàn)（in vitro），即整體動物試驗(yàn)到替代試驗(yàn)（3R）從結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（SARs）到定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（QSARs)從定性毒理學(xué)到定量毒理學(xué)

10、從微觀（細(xì)胞、生化、分子）到宏觀（群體）同時(shí)是基礎(chǔ)學(xué)科又有直接的應(yīng)用，可能是兼有這兩個(gè)方面的唯一學(xué)科，面臨著巨大的挑戰(zhàn)(Refine, Reduce, Replacement)優(yōu)化、減少、替代23第二十三頁，共六十九頁。第二節(jié)藥物毒理學(xué)1、定義：是一門研究藥物對生命有機(jī)體有害作用的科學(xué)。 “是藥三分毒”2、目的：認(rèn)識、掌握藥物的毒性性質(zhì)、作用機(jī)制為臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)藥物研發(fā)臨床應(yīng)用法規(guī)3、研究的意義社會意義實(shí)用意義24第二十四頁，共六十九頁。1、發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)研究因應(yīng)高通量、高內(nèi)涵體外/體內(nèi)毒性篩選方法的開發(fā)培養(yǎng)細(xì)胞（動物細(xì)胞、人體細(xì)胞、基因重組細(xì)胞）培養(yǎng)組織（動物及人體組織）少量動物的體內(nèi)

11、評價(jià)法（Mini-Tox.）減少化合物用量縮短評價(jià)時(shí)間提高人體外延性BioinformaticsToxicogenomicsToxicoproteomicsMetabonomics25第二十五頁，共六十九頁。2 新藥臨床前安全性評價(jià)新藥臨床前安全性評價(jià)是新藥申請臨床試驗(yàn)審評的重要內(nèi)容，SFDA發(fā)布的藥品注冊管理辦法中規(guī)定 ： 化學(xué)藥 ：新藥毒理學(xué)研究資料就有9項(xiàng)（資料18-26），約占總數(shù)的1/3 中藥 ：新藥毒理學(xué)研究資料就有7項(xiàng) （資料21-27），約占總數(shù)的1/4 治療用生物制品 ：新藥毒理學(xué)研究資料就有10項(xiàng) （資料18-28） ，約占總數(shù)的1/4 26第二十六頁，共六十九頁。3 臨床

12、安全性評價(jià)3.1新藥的臨床研究 ：I期：探索安全的人用劑量 II期：療效、不良反應(yīng)III期：大樣本觀察3.2藥物流行病學(xué)研究 ：ADR (adverse drug reaction)合理用藥27第二十七頁，共六十九頁。第三節(jié) 藥物毒理學(xué)的基本概念一、基本定義：毒性（toxicity）:藥物在機(jī)體中可能產(chǎn)生的有毒作用暴露（exposure）: 機(jī)體以不同途徑和方式對藥物的接觸28第二十八頁，共六十九頁。第三節(jié) 藥物毒理學(xué)的基本概念一、基本定義：靶部位（target site）:藥物對機(jī)體產(chǎn)生毒性作用并造成損害的部位靶組織（target tissue）:藥物對機(jī)體產(chǎn)生毒性作用并造成損害的組織靶器官

13、（target organ）:藥物對機(jī)體產(chǎn)生毒性作用并造成損害的器官29第二十九頁，共六十九頁。第三節(jié) 藥物毒理學(xué)的基本概念一、基本定義：劑量（dose)：機(jī)體暴露于藥物的量（外劑量、內(nèi)劑量）效應(yīng)、反應(yīng)（effect, response）:機(jī)體暴露于藥物后出現(xiàn)的生物學(xué)改變30第三十頁，共六十九頁。二、藥物毒性作用特征量反應(yīng)（graded response ）:毒性反應(yīng)強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的量變質(zhì)反應(yīng)（quantal response ）:毒性反應(yīng)只能用全或無、陰性或陽性表示31第三十一頁，共六十九頁。二、藥物毒性作用特征劑量反應(yīng)關(guān)系（dose-response-relationship）：藥物作用于

14、機(jī)體的劑量與所引起的生物學(xué)效應(yīng)強(qiáng)度或發(fā)生率間的關(guān)系是評價(jià)藥物的毒性和確定安全接觸水平的基本依據(jù)是毒理學(xué)最基本的研究內(nèi)容32第三十二頁，共六十九頁。三、毒性常用表示指標(biāo)未觀察到損害作用的劑量（ No-Observed Adverse Effect Level，NOAEL）：用最敏感方法未能檢出外源物毒性效應(yīng)的最大劑量最大耐受量（maximal tolerance dose, MTD：機(jī)體能耐受的最大劑量半數(shù)致死量（ median lethal dose，LD 50 ）：能引起半數(shù)實(shí)驗(yàn)動物死亡的濃度或劑量33第三十三頁，共六十九頁。三、毒性常用表示指標(biāo)最小中毒量（minimum toxic dos

15、e ）：誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生毒性效應(yīng)的最低劑量最小致死劑量（minimal Lethal Dose， LD 01 ）：引起實(shí)驗(yàn)動物出現(xiàn)死亡的最低劑量34第三十四頁，共六十九頁。三、毒性常用表示指標(biāo)治療指數(shù)(Therapeutic Index，TI) ：半數(shù)致死量與半數(shù)有效量（ median Effect Dose，ED 50 ）的比值，即TI = LD 50 / ED 50安全范圍（Margin Of Safety, MOS ）：單次給藥后ED 99 LD 01的距離（或ED 95 LD 05 ）35第三十五頁，共六十九頁。四、毒性作用類別毒性反應(yīng)(toxic reaction )：劑量過大或藥物在體

16、內(nèi)蓄積過多時(shí)對機(jī)體的臟器或組織發(fā)生的危害性反應(yīng)。如: 慶大霉素致耳毒性 中藥關(guān)木通致腎毒性 中藥千里光致肝毒性36第三十六頁，共六十九頁。四、毒性作用類別過敏反應(yīng)（allergic reaction） :非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合后（D+P=DP），經(jīng)過敏感化過程而發(fā)生的反應(yīng)。如： 中藥注射劑（魚腥草、刺五加、雙黃連、脈絡(luò)寧） 青霉素37第三十七頁，共六十九頁。四、毒性作用類別特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy） ：用藥者有先天性遺傳異常，對某些藥物反應(yīng)特別敏感，是一種藥理遺傳異常所致的反應(yīng)。如：G6PD缺乏病人服用伯氨喹后發(fā)生溶血38第三十八頁，共六十九頁。四、毒性作用類別致突變性

17、與遺傳毒性（mutagenesis and genetic toxicity） ：藥物損傷人類或哺乳動物的遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變作用，從而產(chǎn)生對人類本身和后代的影響生殖毒性和發(fā)育毒性（reproductive and developmental toxicity ）：用藥后對生殖系統(tǒng)、生育、胚胎產(chǎn)生與發(fā)育的影響，表現(xiàn)為不育、流產(chǎn)、死胎、結(jié)構(gòu)畸形和功能異常。反應(yīng)停致癌性（carcinogenesis ）：長期用藥后產(chǎn)生的毒性，可由遺傳物質(zhì)損傷和非遺傳物質(zhì)的損傷途徑產(chǎn)生。氯霉素、已烯雌酚39第三十九頁，共六十九頁。四、毒性作用類別不良反應(yīng)（adverse reaction ）：不符合用藥目的并為病人帶

18、來不適或痛苦的有害反應(yīng)。胃腸道反應(yīng)副反應(yīng)（side effect ）：在臨床應(yīng)用的劑量下，出現(xiàn)的與治療疾病無關(guān)的其它藥理作用。一些選擇性不強(qiáng)的藥物。臨床前研究中，研究除主要藥效作用以外的其它藥效作用，也稱安全性藥理研究。40第四十頁，共六十九頁。四、毒性作用類別可逆反應(yīng)（reversible toxic effects） ：藥物的毒性作用在停藥或減量后可逐漸消失。肝損傷、刺激性不可逆反應(yīng)（irreversible toxic effects ）：毒性作用一旦出現(xiàn)，不可逆轉(zhuǎn)。神經(jīng)系統(tǒng)損傷、腐蝕性41第四十一頁，共六十九頁。四、毒性作用類別全身毒性（systemic toxicity） ：藥物被吸

19、收進(jìn)入循環(huán)分布于全身而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)局部毒性（local toxicity ）：藥物僅在接觸的局部產(chǎn)生的毒性反應(yīng)42第四十二頁，共六十九頁。第四節(jié) 藥物毒性作用及其機(jī)制 (Mechanistic Toxicology )How do test article cause their toxic effects?第四十三頁，共六十九頁。一、 研究毒性作用機(jī)制的意義1、闡明毒性作用機(jī)制的理論價(jià)值藥物是如何到達(dá)靶部位的如何與靶分子相互作用如何表現(xiàn)其有害作用機(jī)體如何產(chǎn)生這種結(jié)果第四十四頁，共六十九頁。2、闡明毒性作用機(jī)制的實(shí)踐意義預(yù)測毒性作用的結(jié)果估計(jì)藥物引起有害作用的可能性建立防護(hù)或?qū)苟拘孕?yīng)的措

20、施設(shè)計(jì)低毒性的藥物第四十五頁，共六十九頁。二、藥物毒性作用發(fā)展的潛在階段毒物暴露與靶分子相互作用細(xì)胞功能紊亂/損傷修復(fù)紊亂毒性作用直接方式較復(fù)雜方式最復(fù)雜方式磺胺結(jié)晶沉積于腎小管河豚毒素阻滯運(yùn)動神經(jīng)元的Na+通道過量、長期飲酒致肝纖維化第四十六頁，共六十九頁。1、藥物從給藥部位到靶部位 藥物皮膚、口服、吸入、注射給藥部位靶部位最終毒物靶分子吸收分布重吸收中毒系統(tǒng)前排除分布排泄解毒與內(nèi)源性靶分子起作用，并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)或功能改變的毒性作用化學(xué)物質(zhì)；原型藥物藥物代謝產(chǎn)物活性氧蛋白質(zhì)脂質(zhì)核酸受體酶第四十七頁，共六十九頁。強(qiáng)度毒性作用終毒物濃度持續(xù)時(shí)間靶部位決定48第四十八頁，共六十九頁。2、終毒物與靶分子

21、的反應(yīng)反應(yīng)類型：非共價(jià)結(jié)合共價(jià)結(jié)合去氫反應(yīng)電子轉(zhuǎn)移酶反應(yīng)靶分子屬性：反應(yīng)性易感性關(guān)鍵反應(yīng)效應(yīng)：功能紊亂結(jié)構(gòu)破壞新抗原形成靶分子終毒物第四十九頁，共六十九頁。2.1 毒性反應(yīng)類型2.1.1 非共價(jià)鍵結(jié)合極性作用：氫鍵和離子鍵形成；表現(xiàn)：終毒物和膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道和某些酶相互作用士的寧與甘氨酸受體結(jié)合佛波酯與蛋白激酶C結(jié)合特點(diǎn)：鍵能相對低，通常是可逆的50第五十頁，共六十九頁。2.1.2 共價(jià)鍵結(jié)合：不可逆，從根本上改變生物大分子2.1.3 氫鍵吸引：R-SHR-S-S-R2.1.4 電子轉(zhuǎn)移：血紅蛋白Fe2+血紅蛋白Fe3+2.1.5 酶反應(yīng)：蛇毒：含有損毀生物分子的水解酶51第五十一

22、頁，共六十九頁。2.2 靶分子屬性靶分子：所有內(nèi)源性分子大分子：核酸、蛋白質(zhì)，如酶、受體小分子：膜脂質(zhì)靶分子與藥物毒性相關(guān)性的確定毒物能與靶點(diǎn)結(jié)合并影響其功能在靶部位達(dá)到有效濃度52第五十二頁，共六十九頁。2.3 靶分子的毒物效應(yīng)2.3.1 靶分子功能障礙激活：嗎啡 阿片受體抑制: 阿托品 膽堿能M受體離子通道、電子轉(zhuǎn)移、酶活性改變：蛋白質(zhì)構(gòu)象干擾：DNA的模板功能+-53第五十三頁，共六十九頁。2.3.2 靶分子結(jié)構(gòu)破壞：1）與DNA分子形成加成物 黃曲霉素與DNA:造成復(fù)制時(shí)核苷酸錯(cuò)配。 阿霉素與DNA：嵌入DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。2）通過交叉聯(lián)結(jié)等使靶分子結(jié)構(gòu)破壞：氮芥 54第五十四頁，共六十

23、九頁。2.3.3 新抗原形成氟烷：肝炎樣綜合征；藥物蛋白加成物：藥源性狼瘡、藥源性粒細(xì)胞缺乏、藥源性皮膚過敏55第五十五頁，共六十九頁。3、細(xì)胞功能紊亂與損傷靶分子功能細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞維持基因表達(dá)失控：轉(zhuǎn)錄、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、信號產(chǎn)生細(xì)胞活動失控：電興奮細(xì)胞、其它細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)損傷細(xì)胞外穩(wěn)態(tài)損傷整體功能受損ATP合成鈣離子調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成微管功能膜功能細(xì)胞受傷和死亡細(xì)胞分裂失控組織增生、腫瘤、致畸細(xì)胞程序死亡組織退化、致畸蛋白質(zhì)合成過氧化酶體增生神經(jīng)肌肉活動失控：震顫、驚厥、痙攣、心律失常麻醉、麻痹、感覺異常第五十六頁，共六十九頁。3.1 毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂3.1.1 基因表達(dá)失調(diào)：轉(zhuǎn)錄失調(diào)：改變轉(zhuǎn)錄因子

24、活性，影響DNAmRNA的轉(zhuǎn)錄信號轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)：干擾細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng),引起細(xì)胞凋亡信號產(chǎn)生失調(diào)：垂體激素產(chǎn)生調(diào)節(jié)過程（負(fù)反饋控制)57第五十七頁，共六十九頁。3.2.2 細(xì)胞活動失調(diào)： 藥物在中毒劑量時(shí)，能通過干擾信號傳導(dǎo)的任何步驟影響細(xì)胞活動。（1）電興奮細(xì)胞活動失調(diào)：神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌、心肌、平滑肌58第五十八頁，共六十九頁。神經(jīng)遞質(zhì)水平改變合成儲存釋放酰肼：降低GABA合成引起驚厥利血平：耗竭去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺遞質(zhì)有機(jī)磷：乙酰膽堿酶抑制乙酰膽堿堆積激活膽堿受體苯丙胺：增強(qiáng)腎上腺素能神經(jīng)釋放去甲腎上腺素59第五十九頁，共六十九頁。藥物-神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用直接作用：激動藥、拮抗藥間接作用：激活藥、抑制藥GABA受體激活巴比妥類鎮(zhèn)靜、麻醉、中樞抑制60第六十頁，共六十九頁。藥物-信號傳導(dǎo)相互作用電壓門控Na+通道 利多卡因/