病理生理學第八版配套課件 06 脂代謝紊亂

1、1病理生理學病理生理學（Pathophysiology）第六章 脂代謝紊亂2 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學脂代謝的核心是血脂代謝3 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學血脂腸道吸收脂類肝腸合成脂類脂庫動員釋放構(gòu)成生物膜氧化供能轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)協(xié)助維生素吸收 保持體溫防機械壓力4第一節(jié) 概述 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學概 述脂蛋白是脂質(zhì)成分在血液中存在、轉(zhuǎn)運及代謝的形式。血漿脂蛋白代謝紊亂是脂代謝紊亂的主要形式，可引起一些嚴重危害人體健康的疾病，如動脈粥樣硬化性心腦血管疾病、肥胖癥、脂肪肝等。5 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學6一、脂蛋白的組成、分類和功能 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學組 成載脂蛋白（apolipo

2、protein）甘油三酯（triglycerides）磷脂（phospholipide ）膽固醇（cholesterol）膽固醇酯（ cholesterol ester）7 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學分類和原理分類：超速離心法原理：各脂蛋白密度不同（脂類和蛋白質(zhì)含量各異）8 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學超速離心密度不同而漂浮或沉降類 型乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL） 中間密度脂蛋白（IDL）高密度脂蛋白（HDL） 9 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學密度 顆粒10二、脂蛋白的正常代謝 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（一）脂蛋白代謝的相關(guān)的蛋白脂蛋白顆粒中的蛋白質(zhì)起到運載脂

3、質(zhì)的作用而被命名為載脂蛋白（apolipoprotein，apo）11 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（一）脂蛋白代謝的相關(guān)的蛋白種類：20多種apoA：apoA、apoA、apoA、apoAapoB：apoB48、apoB100apoC：apoC、apoC、apoC、apoCapoDapoEApo（a） 12 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學載脂蛋白功能與血漿脂質(zhì)結(jié)合形成水溶性物質(zhì)，成為轉(zhuǎn)運脂類的載體作為配基與脂蛋白受體結(jié)合，使脂蛋白被細胞攝取和代謝是多種脂蛋白代謝酶的調(diào)節(jié)因子13 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學其他相關(guān)蛋白CETPPLTPMTP14 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學正常脂蛋白代謝過程示意圖15

4、 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)受體：LDL受體（LDL receptor，LDLR）LDL受體相關(guān)蛋白（LDL receptor related protein，LRP）apoE受體VLDL受體和清道夫受體（scavenger receptor，SR）16 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)的酶：卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（lecithin cholesterol acyltransferas，LCAT）脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）肝脂酶（hepatic lipase，HL）17 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（

5、二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)的酶：羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase， HMG-CoAR）?；o酶A：膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（acyl-coenzyme A：cholesterol acyltransferase，ACAT）18 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（三）脂蛋白代謝相關(guān)的途徑外源性代謝途徑 內(nèi)源性代謝途徑膽固醇逆轉(zhuǎn)運 19 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學20三、脂代謝紊亂的分型 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（一）高脂蛋白血癥由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和運輸，因此，高脂血癥也表現(xiàn)為高脂蛋白血癥；我國一般以

6、成人空腹12至14小時血總膽固醇（Total Cholesterol，TC）6.22mmol/L（240 mg/dl），TG2.26mmol/L（200mg/dl）為高脂血癥的標準。21 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（一）高脂蛋白血癥1.病因分型 原發(fā)性高脂蛋白血癥； 繼發(fā)性高脂蛋白血癥。 2.表型分型 按各種血漿脂蛋白升高的程度不同而進行分型，目前多采用1970年世界衛(wèi)生組織修訂的分類系統(tǒng)，將高脂蛋白血癥分為、a、b、共六型 。22 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學表型分型中各型高脂蛋白血癥特點 23 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學表型脂質(zhì)變化脂蛋白變化易患疾病相當于簡易分型TC或正常，TGCM胰腺炎高

7、甘油三酯血癥aTCLDL冠心病高膽固醇血癥bTC，TGVLDL，LDL冠心病混合型高脂血癥TC，TG-VLDL冠心病混合型高脂血癥TGVLDL冠心病高甘油三酯血癥TC，TGCM，VLDL胰腺炎混合型高脂血癥（一）高脂蛋白血癥3.簡易分型 （1）高膽固醇血癥：血清TC升高，相當于WHO分型的a型；（2）高甘油三酯血癥：血清TG升高，相當于WHO分型的、型；（3）混合型高脂血癥：血清TC、TG均升高，相當于WHO分型的b、。24 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（二）低脂蛋白血癥低脂血癥表現(xiàn)為低脂蛋白血癥，目前對低脂蛋白血癥沒有統(tǒng)一的判斷標準，一般認為血漿TC低于3.1mmol/L（120mg/dl）為

8、有臨床意義的判斷標準。 25 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（二）低脂蛋白血癥原發(fā)性低脂蛋白血癥：主要由基因突變所致，包括低-脂蛋白血癥和低-脂蛋白血癥。繼發(fā)性低脂蛋白血癥：繼發(fā)于其他疾病。26 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學27第二節(jié) 高脂蛋白血癥 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學28一、病因及影響因素 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學1.遺傳性因素LDLR基因異常 LPL基因異常 apoB100基因異常apoE基因異常其他29 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學病因及影響因素2.不合理的飲食3.疾病糖尿病 腎疾病甲狀腺功能減退癥30 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學病因及影響因素4.不健康的生活方式酗酒 缺乏運動5.其他3

9、1 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學病因及影響因素32二、發(fā)病機制 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學發(fā)病機制高脂蛋白血癥除小部分是由全身性疾病所致外，大部分是脂蛋白代謝相關(guān)基因突變與環(huán)境因素相互作用引起。 33 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學引起嚴重高膽固醇血癥的單基因突變 34 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學常染色體顯性遺傳家族性高膽固醇血癥 LDLR LDL清除減少伴（Familial Hypercholesterolemia，F(xiàn)H） LDL產(chǎn)生增加家族性載脂蛋白B100缺陷癥 apoB LDL清除減少（Familial defective apoB-100，F(xiàn)DB）家族性高膽固醇血癥3 PCSK9 LDL清

10、除減少（Familial Hypercholesterolemia 3，F(xiàn)H3） 常染色體隱性遺傳常染色體隱性高膽固醇血癥 ARH LDL清除減少（Autosomal recessive hypercholesterolemia，ARH）谷固醇血癥 ABCG5或ABCG8 LDL排泄減少伴（Sitosterolemia） LDL清除減少疾病 突變基因 簡明發(fā)病機制（一）外源性脂質(zhì)或其他相關(guān)物質(zhì)攝取增加 1.表型分型飲食脂質(zhì)含量高 2.飲食飽和脂肪酸含量高 3.腸道脂質(zhì)攝取增加 35 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（二）內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加肝臟是內(nèi)源性脂質(zhì)合成的主要部位，肝臟脂蛋白合成增加的機制主要包

11、括： （1）攝取高糖、高飽和脂肪膳食后，肝臟膽固醇合成限速酶HMGCoA還原酶活性增加，膽固醇合成增加；（2）血液中胰島素及甲狀腺素增多時，能誘導肝HMGCoA還原酶表達增加，膽固醇合成增加；36 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（二）內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加肝臟是內(nèi)源性脂質(zhì)合成的主要部位，肝臟脂蛋白合成增加的機制主要包括： （3）血液中胰高血糖素及皮質(zhì)醇減少時，其對HMGCoA還原酶的活性抑制作用減弱，膽固醇合成增加；（4）肥胖或胰島素抵抗等因素導致脂肪動員時，大量游離脂肪酸釋放進入血液循環(huán)，肝臟以其為底物合成VLDL增加。37 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運或分解代謝異常1.CM和VLDL轉(zhuǎn)

12、運與分解代謝異常 （1）LPL活性降低或不能表達正常：CM和VLDL降解減少，血漿甘油三酯水平升高；（2） apoC表達減少或功能異常：LPL不能被充分激活，CM和VLDL中甘油三酯分解受阻，使得CM和VLDL水平上升；38 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運或分解代謝異常1.CM和VLDL轉(zhuǎn)運與分解代謝異常 （3） apoE基因多態(tài)性：apoE2與受體的結(jié)合力差，使得含有apoE的脂蛋白CM和VLDL分解代謝障礙。39 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運或分解代謝異常2.LDL轉(zhuǎn)運與分解代謝異常 （1）LDL受體基因突變；（2）載脂蛋白B基因突變；（3） LDL受體表達或活性降低

13、；（4） VLDL向LDL轉(zhuǎn)化增加。40 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學LDLR基因突變類型與脂代謝特點41 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學突變類型 特點型突變 細胞膜上無LDL受體存在型突變 LDLR合成后不能轉(zhuǎn)運到高爾基體修飾， 細胞膜上LDLR明顯減少型突變 LDLR不能與LDL結(jié)合型突變 LDLR與LDL結(jié)合后不能內(nèi)移型突變 LDLR不能與LDL分離而循環(huán)使用（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運或分解代謝異常3.HDL介導膽固醇逆轉(zhuǎn)運異常 參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的主要蛋白有：ABCA1、LCAT、CETP和B族型清道夫受體（Scavenger Receptor Class B Type I，SR-BI）等。編碼這些蛋白

14、的基因突變常導致膽固醇逆轉(zhuǎn)運障礙。42 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學43三、對機體的影響 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（一）動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）是指在多種危險因素作用下，血管內(nèi)膜結(jié)構(gòu)或功能受損，導致通透性發(fā)生改變，血脂異常沉積到血管壁為主要特征的漸進性病理過程，伴隨有炎性細胞浸潤，中膜平滑肌細胞遷移增殖，泡沫細胞形成和細胞外基質(zhì)合成增加，最終形成動脈粥樣硬化斑塊。動脈粥樣硬化病變中的脂質(zhì)主要是膽固醇和膽固醇酯。 44 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學冠狀動脈粥樣硬化45 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（一）動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化危險因素分類46 人民衛(wèi)生出版社

15、病理生理學可控危險因素 不可控危險因素不合理的飲食結(jié)構(gòu) 遺傳 高脂肪，高熱量等 性別不健康的生活方式 年齡 吸煙、酗酒、缺乏運動、心理應激等 種族疾病 高脂血癥、糖尿病、高血壓、肥胖、 高同型半胱氨酸血癥、感染等 動脈粥樣硬化病灶分型示意圖（改編自Stary et al. Circulation 1995.）47 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（一）動脈粥樣硬化48 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（一）動脈粥樣硬化（一）動脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊形態(tài)學特點：（1）細胞外脂質(zhì)核體積相對小。（2）纖維帽厚而均勻。（3）局部有較多的膠原成分和較多的平滑肌細胞，而巨噬細胞較少。49 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（一）

16、動脈粥樣硬化易損斑塊形態(tài)學特點：（1）具有偏心性的、相對體積大且質(zhì)軟的脂質(zhì)核。（2）纖維帽薄而不均勻，膠原含量和平滑肌細胞數(shù)量減少。（3）斑塊內(nèi)有大量炎性細胞聚集。（4）斑塊內(nèi)有大量的新生血管。50 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（二）非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcholic fatty liver disease，NAFLD）是指明確排除酒精和其他肝損傷因素外發(fā)生的肝細胞內(nèi)脂質(zhì)過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，主要包括三種：非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)的肝硬化。肝臟中沉積的脂質(zhì)主要是甘油三酯（triglyceride，TG）。51 人民衛(wèi)生出

17、版社 病理生理學（二）非酒精性脂肪性肝病52 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（三）肥胖肥胖是指由于食物能量攝入過多或機體代謝異常而導致體內(nèi)脂質(zhì)沉積過多，造成以體重過度增長為主要特征并可能引起人體一系列病理、生理改變的一種狀態(tài)。肥胖時的脂質(zhì)沉積以甘油三酯為主。53 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（四）對大腦的影響高脂蛋白血癥可能通過兩種機制影響腦組織脂質(zhì)代謝：（1）血腦屏障受損，通透性增加，使本來不能通過血腦屏障的血脂進入腦組織異常沉積。（2）血液中能通過血腦屏障且脂質(zhì)合成必須的成分（如不飽和脂肪酸）進入腦組織增加，使得腦組織中脂質(zhì)合成增加。54 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（五）腎臟高脂血癥對腎臟的損傷

18、表現(xiàn)在2個方面：腎動脈粥樣硬化病變和腎小球損傷。55 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學腎臟細動脈硬化56四、防治的病理生理基礎(chǔ) 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（一）消除病因?qū)W因素1.防治原發(fā)病2.控制其他影響因素（1）合理飲食：減少脂質(zhì)及其他能量物質(zhì)的攝入。（2）適度地參加體力勞動和體育活動：增加能量消耗，改善脂質(zhì)代謝。（3）戒除吸煙、酗酒等不良生活習慣。 57 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（二）控制血脂1.藥物降脂2.基因治療58 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學（三）防止靶器官損傷1.促進靶器官膽固醇逆向轉(zhuǎn)運2.保護靶器官59 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學60第三節(jié) 低脂蛋白血癥 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學低脂