黑色素瘤靶向治療進展課件

1、晚期黑色素瘤治療化療無明顯進展 -氮烯咪胺仍是“金標(biāo)準(zhǔn)”； -替莫咗胺副反應(yīng)小，可通過血腦屏障，有望替代DTIC； -福莫司汀可透過血腦屏障，在歐洲被推為一線方案； -Dartmouth、CVD等聯(lián)合方案增毒未明顯增效； 生物化療有效率高于單純化療，但無生存優(yōu)勢；靶向治療進展較快 -索拉芬尼聯(lián)合化療 -貝伐單抗聯(lián)合化療 -其它：索坦，CTLA-4單抗，CCI-779，Oblimersen等晚期黑色素瘤治療化療無明顯進展黑色素瘤的靶向治療1. RAS-MAPK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：Sorafenib, Sunitinib, Axitinib 單藥 or 聯(lián)合化療（DTIC，TMZ，PTXCBP）2.

2、PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑阻斷劑：CCI-7793. 抑制BCL2反義核酸：Oblimersen4. 蛋白酶體抑制劑：Bortezomib5. 抑制血管生成：Bevacizumab，Thalidomide6. 抗CTLA-4抑制劑： MDX-010，CP675206黑色素瘤的靶向治療1. RAS-MAPK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：S索拉非尼聯(lián)合或不聯(lián)合達卡巴嗪治療晚期黑色素瘤患者的II期隨機研究索拉非尼聯(lián)合或不聯(lián)合達卡巴嗪治療晚期黑色素瘤患者的II期研究設(shè)計主要終點指標(biāo)： 疾病無進展生存時間 獨立評價次級終點指標(biāo)： 進展時間 (TTP)、客觀應(yīng)答率 (ORR)、總體生存時間 (OS) DTIC 100

3、0 mg/m2 IV，D 1 索拉非尼 400 mg PO BID每21天重復(fù)一個周期DTIC 1000 mg/m2 IV, Day 1,安慰劑 2片 PO BID 每21天重復(fù)一個周期 分層因素AJCC 分期 III 不能切除的 IVM1a, M1b IVM1cECOG 體力狀態(tài) 0 or 1隨機化計劃樣本量：98（隨機分配總數(shù) 101)計劃納入間期：12個月參加中心總數(shù)：17研究設(shè)計主要終點指標(biāo)： 疾病無進展生存時間 獨立評價DT疾病進展時間(獨立評價的)1.000.750.500.250.000100200300400500隨機化后天數(shù)無疾病進展概率600危害比 = 0.619 p =

4、0.039 中位時間： 21.1 周 (95% CI: 16.0, 28.4 )索拉非尼 + DTIC (36 例事件) 中位時間：11.7 周 (95% CI: 6.1, 17.9 )安慰劑 + DTIC (40 例事件)疾病進展時間(獨立評價的)1.000100200300400安慰劑+ DTIC N = 50 (%)索拉非尼 + DTIC N = 51 (%)ORR (CR* + PR)1224p = 0.193DCR (CR* + PR + SD)5671p = 0.151PD4229PFS率 (95% CI)D 180 (6個月)204121 (3, 40)D 270 (9個月)12

5、2210 (6, 26)按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價的腫瘤應(yīng)答和無疾病進展生存率 (獨立評價的)*備注：各組中均未觀察到CR病例安慰劑+ DTIC N = 50 (%)索拉非尼 +替莫唑胺聯(lián)合索拉非尼治療晚期黑色素瘤的II期研究替莫唑胺聯(lián)合索拉非尼治療晚期黑色素瘤的II期研究分組 腦轉(zhuǎn)移 TMZ治療史 隨機化 TEM劑量 A - - 是 擴大 B - - 是 標(biāo)準(zhǔn) C + 或 - + 否 擴大 D + - 否 標(biāo)準(zhǔn)研究設(shè)計 123456781個周期123456-1TEM 75 mg/m2 qd SOR 400 mg bid 1a周期1b #周期TEM 150 SOR 400 mg bid 1-56-

6、281-56-28 A組和C組擴大劑量TEMB組和D組標(biāo)準(zhǔn)劑量TEM周天TEM 150-7-0分組 腦轉(zhuǎn)移 TMZ治療史 無疾病進展生存時間 (n=152)A & B組 (無腦轉(zhuǎn)移、無TMZ治療史)D組 (伴有腦轉(zhuǎn)移、但無 TMZ治療史)PFS率WeeksPFS率WeeksWeeksWeeksPFS率PFS率 C組 (有TMZ治療史)所有組無疾病進展生存時間 (n=152)A & B組 D組 PFS索拉芬尼小結(jié)索拉芬尼單藥有效率低，與化療聯(lián)合有效率明顯提高，特別是DTIC；索拉芬尼聯(lián)合化療 -SOR+DTIC vs DTIC（一線 II期）：ORR和PFS明顯提高 -SOR+泰素+卡鉑 vs

7、Placebo+泰素+卡鉑(二線 III期): ORR和PFS無差別 -SOR+TMZ vs TMZ（一、二線 II期） ORR相似，未使用過TMZ患者PFS有提高趨勢 索拉芬尼小結(jié)舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤黑色素瘤靶向治療進展課件黑色素瘤靶向治療進展課件黑色素瘤靶向治療進展課件黑色素瘤靶向治療進展課件黑色素瘤靶向治療進展課件-索拉芬尼聯(lián)合化療二線治療ORR為19%，其中1例CR，反應(yīng)時間長；安慰劑 + DTIC (40 例事件)舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤分層分析顯示舒張壓90mmHg：中位生存13m；舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤SOR 400

8、mg bidDCR (CR* + PR + SD)Axitinib-II期臨床研究-療效評價疾病進展時間(獨立評價的)1 周 (95% CI: 16.D + - 否 標(biāo)準(zhǔn)D 270 (9個月)蛋白酶體抑制劑：BortezomibAxitinib-II期臨床研究-療效評價索拉芬尼單藥有效率低，與化療聯(lián)合有效率明顯提高，特別是DTIC；Axitinib-II期臨床研究-療效評價Tremelimumab- III期臨床生存曲線1 周 (95% CI: 16.替莫唑胺聯(lián)合索拉非尼治療晚期黑色素瘤的II期研究每21天重復(fù)一個周期B - - 是 標(biāo)準(zhǔn)TEM 75 mg/m2 qd-索拉芬尼聯(lián)合化療黑色素瘤

9、靶向治療進展課件Axitinib-II期臨床研究（二線治療）Axitinib-II期臨床研究（二線治療）Axitinib-作用靶點Axitinib-作用靶點Axitinib-II期臨床研究-入組情況Axitinib 5mg bid q8w入組條件IV期患者；年齡18；ECOG 0-1；高血壓可控既往全身治療1；未用過抗血管制劑N =32 觀察指標(biāo)：1. 評價ORR；2. 反應(yīng)持續(xù)時間；3. PFS，OS，毒性Axitinib-II期臨床研究-入組情況入組條件Axitinib-II期臨床研究-療效Axitinib-II期臨床研究-療效Axitinib-II期臨床研究-療效評價Axitinib-I

10、I期臨床研究-療效評價Axitinib-II期臨床研究-分層分析-血壓與生存Axitinib-II期臨床研究-分層分析-血壓Axitinib-II期臨床研究-小結(jié)Axitinib副反應(yīng)可耐受，常見副反應(yīng)為乏力、高血壓、蛋白尿、聲嘶和腹瀉；二線治療ORR為19%，其中1例CR，反應(yīng)時間長；分層分析顯示舒張壓90mmHg：中位生存13m；下一步可進行一線治療的嘗試。Axitinib-II期臨床研究-小結(jié)AxitinTremelimumab 簡介Tremelimumab 簡介Tremelimumab -I/II期臨床研究Tremelimumab -I/II期臨床研究Tremelimumab -III

11、期臨床研究試驗設(shè)計Tremelimumab -III期臨床研究試驗設(shè)計Tremelimumab -III期臨床患者特征Tremelimumab -III期臨床患者特征Tremelimumab -III期臨床副反應(yīng)Tremelimumab -III期臨床副反應(yīng)Tremelimumab -I/II期臨床研究全組中位OS分別為386d和351d，初步結(jié)果顯示聯(lián)合組稍有優(yōu)勢；Tremelimumab 一線治療晚期惡性黑色素瘤與單純化療比較短期無生存優(yōu)勢；安慰劑 + DTIC (40 例事件)1 周 (95% CI: 16.Tremelimumab 簡介按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價的腫瘤應(yīng)答和無疾病進展生存率

12、 (獨立評價的)Axitinib-II期臨床研究-療效評價無疾病進展生存時間 (n=152)下一步重點研究單抗10mg/Kg聯(lián)合DTIC的療效。RAS-MAPK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：Sorafenib, Sunitinib, Axitinib 單藥 or 聯(lián)合化療（DTIC，TMZ，PTXCBP）D + - 否 標(biāo)準(zhǔn)按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價的腫瘤應(yīng)答和無疾病進展生存率 (獨立評價的)Axitinib副反應(yīng)可耐受，常見副反應(yīng)為乏力、高血壓、蛋白尿、聲嘶和腹瀉；7 周 (95% CI: 6.疾病控制率： 聯(lián)合組 vs 單藥組：31.分層分析顯示舒張壓90mmHg：中位生存13m；Axitinib-II期臨

13、床研究-小結(jié)Tremelimumab- III期臨床生存曲線預(yù)計總生存：11.76mvs 10.71m（P0.729）-終止！Tremelimumab -I/II期臨床研究TreTremelimumab -III期臨床OS分層分析Tremelimumab -III期臨床OS分層分析Tremelimumab -III期臨床反應(yīng)率及PFSTremelimumab -III期臨床反應(yīng)率及PFSTremelimumab -III期臨床有效率持續(xù)時間Tremelimumab -III期臨床有效率持續(xù)時間Tremelimumab -III期臨床結(jié)論Tremelimumab 一線治療晚期惡性黑色素瘤與單純化

14、療比較短期無生存優(yōu)勢；長期?聯(lián)合化療?或其它? Tremelimumab -III期臨床結(jié)論TremeIpilimumab-II期臨床研究（一線治療）Ipilimumab-II期臨床研究（一線治療）Ipilimumab-II期臨床研究-小結(jié)疾病控制率： 聯(lián)合組 vs 單藥組：31.4% vs 21.6；聯(lián)合組有效或穩(wěn)定的患者中，疾病控制時間24周，其中2例CR患者分別為40+周和92+周；全組中位OS分別為386d和351d，初步結(jié)果顯示聯(lián)合組稍有優(yōu)勢；下一步重點研究單抗10mg/Kg聯(lián)合DTIC的療效。Ipilimumab-II期臨床研究-小結(jié)疾病控制Abraxane+TMZ+Oblimer

15、senAbraxane+TMZ+OblimersenAbraxane+TMZ+Oblimersen-患者特征Abraxane (ABI-007): a 130-nm albumin-bound (nab) particle formulation of paclitaxel Abraxane+TMZ+Oblimersen-患者特Abraxane+TMZ+Oblimersen II期結(jié)果Abraxane+TMZ+Oblimersen II期結(jié)果黑色素瘤靶向治療進展課件黑色素瘤靶向治療進展課件歡迎訪問 下載最新資料謝謝!歡迎訪問 下載最新資料謝謝!疾病進展時間(獨立評價的)1.000.750.500.250.000100200300400500隨機化后天數(shù)無疾病進展概率600危害比 = 0.619 p = 0.039 中位時間： 21.1 周 (95% CI: 16.0, 28.4 )索拉非尼 + DTIC (36 例事件) 中位時間：11.7 周 (95% CI: 6.1, 17.9 )安慰劑 + DTIC (40 例事件)疾病進展時間(獨立評價的)1.000100200300400替莫唑胺聯(lián)合索拉非尼治療晚期黑色素瘤的II期研究替莫唑胺聯(lián)合索拉非尼治療晚期黑色素瘤的II期研究舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤Ax