噬血細胞綜合征發(fā)病機制診斷以及治療

1、關(guān)于噬血細胞綜合征發(fā)病機制診斷和治療第1頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四定義 噬血細胞綜合征（HPS）又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis ，HLH），是一種以發(fā)熱、全血細胞減少、肝脾腫大、黃疸、肝功能損害、凝血異常和組織病理中噬血細胞增多為特征的臨床綜合征第2頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四病因分類原發(fā)性HLH（家族或遺傳性HLH）繼發(fā)性HLH，又稱反應(yīng)性噬血細胞綜合征（RHS）感染相關(guān)HLH:病毒(尤其EBV)、細菌、真菌、原蟲等惡性腫瘤相關(guān)HLH：尤其T細胞淋巴瘤膠原血管病相

2、關(guān)HLH第3頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四HLH Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (FHLH) Primary HLHInfection Associated Hemophagocytic Syndrome (IAHS) Secondary HLH（SHLH）VAHS第4頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四流行病學(xué)SHLH可發(fā)生于任何年齡人群FHLH主要見于兒童（尤其1歲）FHLH年發(fā)生率為1.2/百萬兒童M=F有報道夏季多發(fā)與遺傳、感染、腫瘤和自身免疫病有關(guān)似乎存在地理和種族差異近年來，EB

3、V-HLH日益受到重視第5頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四病因與發(fā)病機制第6頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四Infection-associated HLHDevelops as the result of infectionViral (most common), bacterial, fungal, parasitesOften in immunocompromised hosts (HIV, oncologic, Crohns disease)第7頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四2000年美國CDC收錄的感染相關(guān)HL

4、H文獻報道病毒Adenovirus（6）CMV（7）Dengue （7）EBV（16）HAV（5）、HBV（1）、HCV（1）Herpes simplex （4）HIV（11）HHV-6（4）、HHV-8（1）Influenza A (antigenic type H1N1)（1） Measles （2）Parainfluenza type III（1） Parvovirus B-19 （9）Rubella（1）Varicella zoster（4） 第8頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四2000年美國CDC收錄的感染相關(guān)HLH文獻報道細菌Bacterial sepsis

5、 syndrome（7）Brucella melitensis（3）Chromobacterium violaceum（1）Chlamydia psittaci（1）Coxiella burnetii （2）Ehrlichia sp.（4）Mycoplasma pneumoniae（2）Orientia tsutsugamushi（1）Rickettsia conorii （1）Salmonella Typhi （8）Mycobacteria tuberculosis （6）第9頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四2000年美國CDC收錄的感染相關(guān)HLH文獻報道真菌Aspe

6、rgillus sp. Candida albicansCryptococcus neoformansHistoplasma capsulatum Penicillium marneffei Pneumocystis carinii Trychophyton beigelii 第10頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四2000年美國CDC收錄的感染相關(guān)HLH文獻報道寄生蟲Babesia microti（2）Leishmania sp.（3）Plasmodium falciparum（4）Toxoplasma gondii（1）Strongyloides stercorali

7、s（1） Borrelia burgdorferi（1） Leptospira sp.（1）Treponema pallidum （1） 第11頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四發(fā)病機制 各種HLH的共同發(fā)病機制是T/NK細胞免疫調(diào)節(jié)功能異常，體內(nèi)細胞因子（TNF、IFN、IL-1等）過多，引起單核巨噬細胞增殖并且功能亢進，導(dǎo)致多臟器功能損害；但是各種原因引起T/NK細胞異常分泌細胞因子的確切機制仍不清楚第12頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四感染相關(guān)HLH的可能發(fā)病機制第13頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四Familial

8、HLHHereditary transmitted disorderAutosomal recessiveAffects immune regulationFamily history often negativeTriggered by infections第14頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四FHLH的類型類型基因位置蛋白%FHLH病理性變異數(shù)受累細胞FHLH1未知9q2.13-q22未知4個家族未知未知FHLH2PRF110q22穿孔素120%-30%50CTL、NKFHLH3UNC13D17q25.1UnC-13 homolog D20%-30%10CTLFHL

9、H4STX116q24Syntaxin-11-20%3Monocyte第15頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四PerforinMembranolytic protein expressed in the cytoplasmic granules of cytotoxic T cells and NK cells.Responsible for the translocation of granzyme B from cytotoxic cells into target cells; granzyme B then migrates to target cell nucl

10、eus to participate in triggering apoptosis.Without perforin, cytoxic T cells & NK cells show reduced or no cytolytic effect on target cells.第16頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四第17頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四臨床特征發(fā)熱（60-100%）脾腫大（35-100%）肝腫大（39-97%）淋巴結(jié)腫大（17-52%）皮疹（3-65%）神經(jīng)癥狀（腦病、假性腦脊膜炎、癲癇）（7-47%）貧血（89-100%）血小

11、板減少（82-100%）中性粒細胞減少（58-87%）高甘油三酯血癥（59-100%）高膽紅素血癥（74%）低纖維蛋白原血癥（19-85%）高乳酸脫氫酶高鐵蛋白血癥第18頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四診斷標(biāo)準(zhǔn)(HLH-2004)HLH：符合以下5/8條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷A.發(fā)熱7天B.脾大C.外周血2-3系細胞減少1.Hb90g/L（4周嬰兒：Hb100g/L）2.PLT100109/L3.ANC1109/LD.高甘油三酯血癥（2mmol/L或3SD正常值）和/或低纖維蛋白原血癥（1.5g/L）E.脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓或CNS中噬血細胞增多,無腫瘤細胞F.NK細胞（CD56

12、+/16+）活性減弱或缺乏(在SHLH緩解時可恢復(fù)正常),數(shù)量一般正常G.高鐵蛋白血癥（500g/L）H.血漿sIL-2R（CD25）2400U/mLFHLH：序列分析檢測到PRF1或UNC13D基因突變即可診斷第19頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四第20頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四FHLH與SHLH鑒別年齡懷疑SHLH時也要排除FHLH系統(tǒng)性少年發(fā)病類風(fēng)關(guān)(soJRA)-巨噬細胞激活綜合征(MAS)FHLH-2(NK細胞PRF1表達)SHLH有病因:感染(病毒:EBV,細菌,真菌,寄生蟲)自身免疫病:soJRA、SLE遺傳性免疫病:如XPL

13、:SH2D1A或BIRC4基因突變EBV致死性傳單或B-NHL腫瘤:淋巴瘤(尤其T-NHL)代謝病臨床特征不能鑒別,感染也是FHLH的主要誘因分子遺傳學(xué)檢測是鑒別二者的根本手段,但陰性不能排除FHLH第21頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四治療支持治療對因治療化學(xué)免疫治療誘導(dǎo)治療繼續(xù)治療Allo-HSCT第22頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四HLH PtsIf 2nd HLHTreat cause of immune reactivationIf persistent consider 1st HLH8 wks Chemo-immuFamilial

14、 DiseaseResolvednon-familial Persistent non-familialStop therapyReactivationContinuation therapy, BMT if donorContinuation therapy, BMT if donorContinuation therapy, BMT if donorManagement第23頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四HLH-94方案誘導(dǎo)治療(共8周): VP16 150mg/m2,biw2wqw6w DEX 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐減

15、1w CNS受累者IT MTX+DEX 最多4次,于第3周開始繼續(xù)治療(直至52周):用于未緩解者及已知為FHLH者 DEX 10mg/m2/d3d分別于第10、12周 VP16 150mg/m21次分別于第10、12周 CSA 每天口服以達谷值200g/LAllo-HSCT：選擇最佳供者,FHLH盡早移植第24頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四HLH-2004方案誘導(dǎo)治療(共8周): VP16 150mg/m2,biw2wqw6w DEX 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐減1w CSA 3mg/kg,po,Bid(以達谷值200g/L)

16、 CNS受累者IT MTX+DEX 最多4次,于第3周開始繼續(xù)治療(直至52周):用于未緩解者及已知為FHLH者 DEX 10mg/m2/d3d分別于第10、12周(d8-10) VP16 150mg/m21次分別于第10、12周(d14) CSA 每天口服以達谷值200g/LAllo-HSCT：選擇最佳供者,FHLH和復(fù)發(fā)SHLH盡早移植第25頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四HLH-94 Results 113 patients treated on protocol56% (63/113) alive at median 37.5 m.3 year OS 55% +/- 9%BMT patients (n=65)3 year OS 62%Only 15 /65 patients had matched related donors. The majority were unrelated.第26頁，共29頁，2022年，5月20日，4點50分，星期四兒童HLH療效比較不治療組（n=121；1983年）：1年OS 5% HLH-94治療組（n=113；2002年）：5年OS 55%其他治療組（n=122；1996年）： 5年OS