免疫學(xué)-12第十二章-B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫課件

1、第十二章 B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答概念： 外來抗原進(jìn)入機(jī)體后，誘導(dǎo)抗原特異性抗體產(chǎn)生的過程稱為體液免疫應(yīng)答(humoral immunity) 。成熟的初始B細(xì)胞離開骨髓進(jìn)入外周循環(huán)，若遭遇特異性抗原，則發(fā)生活化、增殖，并分化成漿細(xì)胞，通過產(chǎn)生和分泌抗體而發(fā)揮清除病原體的作用。 B細(xì)胞應(yīng)答的過程隨刺激機(jī)體的抗原種類不同而各異。在TD抗原刺激下，B細(xì)胞應(yīng)答依賴Th細(xì)胞輔助（通常為Th2細(xì)胞）；在TI抗原刺激下，B細(xì)胞可直接產(chǎn)生應(yīng)答。參與細(xì)胞： 抗體產(chǎn)生細(xì)胞：B1, B2； 多數(shù)情況下需要Th細(xì)胞輔助。發(fā)生部位：淋巴結(jié)、脾臟、粘膜下淋巴組織。第十二章 B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答概念：免疫學(xué)-12第十

2、二章-B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫課件免疫學(xué)-12第十二章-B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫課件免疫學(xué)-12第十二章-B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫課件體液免疫應(yīng)答的基本過程14-01.SWF體液免疫應(yīng)答的基本過程14-01.SWFTI抗原和TD抗原TI Antigen and TD AntigenTI 抗原：不依賴Th細(xì)胞即產(chǎn)生抗體 ；TI1：高濃度時，同時與BCR和絲裂原受體結(jié)合；TI2：適當(dāng)間隔、高度重復(fù)的B細(xì)胞表位，造成BCR交聯(lián)。TD抗原：產(chǎn)生抗體時，依賴Th細(xì)胞幫助。 TI抗原和TD抗原TI Antigen and TD An1212CD40/CD40LB1 細(xì)胞B2 細(xì)胞Th細(xì)胞TI-1 抗原TD 抗原 TI

3、 與 TD 抗 原CD41212CD40/CD40LB1 細(xì)胞B2 細(xì)胞Th細(xì)胞TI免疫學(xué)-12第十二章-B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫課件一、B細(xì)胞應(yīng)答的誘導(dǎo)1. 特異性B細(xì)胞對TD抗原的識別 B細(xì)胞針對TD抗原的應(yīng)答需抗原特異性T細(xì)胞輔助 （1）BCR識別抗原的特點(diǎn) 與TCR不同，BCR分子可變區(qū)識別天然抗原表位，無需APC對抗原的處理和遞呈，亦無MHC限制性。雖然抗原特異性B細(xì)胞與Th細(xì)胞識別所識別的表位不同，但二者需識別同一抗原分子的不同表位，才能相互作用。第一節(jié)B細(xì)胞對TD抗原的應(yīng)答一、B細(xì)胞應(yīng)答的誘導(dǎo)第一節(jié)B細(xì)胞對TD抗原的應(yīng)答B(yǎng)CR識別抗原對B細(xì)胞激活的生物學(xué)意義： BCR特異性結(jié)合抗原，

4、向B細(xì)胞內(nèi)傳遞抗原刺激信號，啟動細(xì)胞激活的第一信號； BCR特異性結(jié)合抗原，通過內(nèi)化作用將其攝入胞內(nèi)，并將抗原降解為肽段，形成抗原肽-MHC-類分子復(fù)合物，供抗原特異性Th細(xì)胞識別，由此獲得Th細(xì)胞輔助。BCR識別抗原對B細(xì)胞激活的生物學(xué)意義：（2）B細(xì)胞和Th細(xì)胞的聯(lián)合識別 Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生體液免疫應(yīng)答的前題是：Th細(xì)胞所識別的抗原肽須來自被B細(xì)胞識別并內(nèi)化和提呈的抗原，亦即二者須同時識別同一抗原的B細(xì)胞表位和T細(xì)胞表位，此現(xiàn)象被稱為“聯(lián)合識別”。（2）B細(xì)胞和Th細(xì)胞的聯(lián)合識別2. Th細(xì)胞對B細(xì)胞應(yīng)答的輔助作用 B細(xì)胞針對TD抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答依賴特異性T細(xì)胞輔助 （1）特異性T細(xì)胞

5、活化 APC攝取抗原后遷移至外周淋巴組織的T細(xì)胞區(qū)，向特異性T細(xì)胞提呈抗原，使之活化、增殖、分化。 （2）B細(xì)胞與Th細(xì)胞間相互作用 Th細(xì)胞通過識別B細(xì)胞表面特異性抗原肽-MHC，被誘導(dǎo)表達(dá)某些膜分子和細(xì)胞因子，如CD40L、IL-4，增強(qiáng)兩種細(xì)胞間性互作用，促進(jìn)B細(xì)胞增殖。2. Th細(xì)胞對B細(xì)胞應(yīng)答的輔助作用二、 特異性B細(xì)胞的活化、增殖 B細(xì)胞活化也需要雙信號的刺激，也需要細(xì)胞因子的參與 1. B細(xì)胞活化的雙信號 （1）B細(xì)胞激活的第一信號 BCR與特異性抗原表位結(jié)合，啟動第一信號，并由Ig/Ig將信號傳入B細(xì)胞內(nèi)。 由CD21、CD19和CD18組成B細(xì)胞表面共受體，參與第一信號的形成

6、。補(bǔ)體受體CD21與附著于抗原（或抗原-抗體復(fù)合體）的C3d結(jié)合，而BCR與抗原結(jié)合，借此介導(dǎo)BCR供受體復(fù)合物與BCR交聯(lián)，增強(qiáng)BCR識別抗原的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。二、 特異性B細(xì)胞的活化、增殖B淋巴細(xì)胞活化過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程14-02.SWFB淋巴細(xì)胞活化過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程14-02.SWF （2）B細(xì)胞激活的共刺激信號（第二信號） B細(xì)胞激活依賴Th細(xì)胞輔助，通過B細(xì)胞與Th細(xì)胞間的相互作用，B細(xì)胞獲得活化必需的共刺激信號。效應(yīng)Th細(xì)胞識別B細(xì)胞遞呈的特異性抗原，誘導(dǎo)表達(dá)多種膜分子，其中最重要者為CD40L。Th細(xì)胞表面CD40L可與B細(xì)胞表面CD40結(jié)合，向B細(xì)胞提供共刺激信號，促進(jìn)B細(xì)胞進(jìn)入增

7、殖周期；上調(diào)B細(xì)胞表達(dá)B7分子，以增強(qiáng)B細(xì)胞對Th細(xì)胞的激活作用；促進(jìn)生發(fā)中心發(fā)育及抗體類別轉(zhuǎn)換。 （2）B細(xì)胞激活的共刺激信號（第二信號）活性封閉B細(xì)胞活化的雙信號模型沒有Th細(xì)胞的幫助IFN-g , IL-4, IL-5第2信號ThCD40/CD40LIL-4, 5 et alBCR /抗原B第1信號第1信號B活性封閉B細(xì)胞活化的雙信號模型沒有ThIFN-g , IL-B細(xì)胞活化信號的產(chǎn)生14-03.SWFB細(xì)胞活化信號的產(chǎn)生14-03.SWF 2細(xì)胞因子參與B細(xì)胞活化與增殖 活化B細(xì)胞表面-多種細(xì)胞因子受體，接受Th細(xì)胞分泌細(xì)胞因子刺激。如：IL-1、IL-4可促進(jìn)B細(xì)胞活化；Th細(xì)胞的

8、IL-2、IL-4和IL-5促進(jìn)B細(xì)胞增殖；IL-4、IL-5、IL-6等促進(jìn)B細(xì)胞分化為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞。 Th細(xì)胞分泌非特異性細(xì)胞因子僅選擇性作用于與Th細(xì)胞接觸的特異性B細(xì)胞，機(jī)制為：Th細(xì)胞骨架系統(tǒng)和分泌裝置向細(xì)胞接觸部位發(fā)生極化；Th和B細(xì)胞接觸處也形成免疫突觸，使Th細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子被限制在狹小空間；活化的B細(xì)胞高表達(dá)相應(yīng)細(xì)胞因子受體，可接受細(xì)胞因子刺激。 2細(xì)胞因子參與B細(xì)胞活化與增殖巨噬細(xì)胞分泌的IL-1和Th2細(xì)胞分泌的IL-4等細(xì)胞因子也參與B細(xì)胞活化，誘導(dǎo)B細(xì)胞依次表達(dá)IL-2R及其他細(xì)胞因子受體，與Th細(xì)胞分泌的相應(yīng)細(xì)胞因子發(fā)生反應(yīng)。細(xì)胞因子的參與是B細(xì)胞充分活化和

9、增殖的必要條件。巨噬細(xì)胞分泌的IL-1和Th2細(xì)胞分泌的IL-4等細(xì)胞因子也參與B細(xì)胞活化的輔助分子14-04.SWF參與B細(xì)胞活化的輔助分子14-04.SWF BBCRTCR外來抗原MHCIITh細(xì)胞因子CD40LTh細(xì)胞輔助B活化Th cells help to activate B cellsCD40 BBCRTCR外來抗原MHCIITh細(xì)胞因子CD40L3活化B細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸 一部分活化的B細(xì)胞遷移至淋巴組織髓質(zhì)，繼續(xù)增殖、分化為漿細(xì)胞(pIasma ceII，PC)(多在2周內(nèi)凋亡)，通過產(chǎn)生特異性抗體而發(fā)揮即刻防御作用； 另一部分活化的B細(xì)胞遷移至附近的B細(xì)胞區(qū)(即初級淋巴濾泡)，繼續(xù)

10、增殖并形成生發(fā)中心(次級淋巴濾泡)，在初次應(yīng)答后期、慢性感染或再次感染中發(fā)揮作用。3活化B細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸 三、活化的B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化與成熟 1. 生發(fā)中心的形成 生發(fā)中心為B細(xì)胞提供適合分化、發(fā)育的微環(huán)境：生發(fā)中心的FDC（濾泡DC）表達(dá)Fc受體和補(bǔ)體受體，可將抗原和免疫復(fù)合物長期滯留于其表面，持續(xù)向B細(xì)胞提供抗原信號；B細(xì)胞作為APC，可維持Th細(xì)胞活化，后者表達(dá)CD40L并分泌多種細(xì)胞因子，又可以輔助B細(xì)胞增殖、分化和成熟。三、活化的B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化與成熟2. B細(xì)胞分化和成熟的機(jī)制 B細(xì)胞在生發(fā)中心內(nèi)與DC、Th細(xì)胞發(fā)生復(fù)雜的相互作，經(jīng)歷克隆增殖、抗體可變區(qū)的體細(xì)胞高頻突變、抗原

11、受體編輯、抗體類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟及陽性選擇等過程，最終分化為抗體親和力成熟的漿細(xì)胞和長壽命記憶性B細(xì)胞。2. B細(xì)胞分化和成熟的機(jī)制免疫學(xué)-12第十二章-B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫課件3. 生發(fā)中心發(fā)育成熟B細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸 B細(xì)胞在生發(fā)中心經(jīng)歷上述增殖、突變過程，可分化為兩類細(xì)胞： （1）漿細(xì)胞（plasma cell，PC）：可高效合成、分泌抗體，成為長時間、持續(xù)性提供高親和力抗體的來源。 （2）記憶性B細(xì)胞(memory B cell) ： 生發(fā)中心的部分B細(xì)胞可分化為記憶性B細(xì)胞,參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)。3. 生發(fā)中心發(fā)育成熟B細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸免疫學(xué)-12第十二章-B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫課件B細(xì)胞活化、

12、增殖和分化B細(xì)胞活化、增殖和分化第二節(jié)初次應(yīng)答和再次應(yīng)答產(chǎn)生抗體的特征初次應(yīng)答：機(jī)體初次接受適量抗原刺激后，經(jīng)過一段相對較長的潛伏期后產(chǎn)生抗體，在血清中出現(xiàn)含量較低、持續(xù)時間較短、以IgM為主、親和力較低的抗體。再次應(yīng)答：初次應(yīng)答后，當(dāng)抗體下降并恢復(fù)正常時，再用相同的抗原進(jìn)行免疫，則抗體產(chǎn)生的潛伏期明顯縮短，抗體含量明顯上升，且維持時間更為長久，以IgG為主、抗體的親和力較高，也叫回憶應(yīng)答。第二節(jié)初次應(yīng)答和再次應(yīng)答產(chǎn)生抗體的特征初次應(yīng)答：機(jī)體初次一、初次免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗體的特征 機(jī)體初次接觸適量Ag刺激，需7-10天出現(xiàn)血清Ab。特點(diǎn)：潛伏期長（12周），Ab產(chǎn)生慢 IgM為主 親和力低 產(chǎn)量低

13、，維持時間短二、再次免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗體的特征 初次應(yīng)答后，數(shù)日至數(shù)年，機(jī)體再次接觸相同Ag所出現(xiàn)的抗體應(yīng)答。一特異性回憶反應(yīng)特點(diǎn)：潛伏期短（23天），Ab產(chǎn)生快 IgG為主，親和力高 產(chǎn)量高，維持時間長一、初次免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗體的特征 免疫學(xué)-12第十二章-B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫課件免疫學(xué)-12第十二章-B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫課件ABCDE初 次 與 再 次 體 液 免 疫 應(yīng) 答抗C抗體抗C抗體Bm細(xì)胞Bm細(xì)胞A初 次 與 再 次 體 液 免 疫 應(yīng) 答抗C抗體抗C抗體抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律14-05.SWF抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律14-05.SWFTh B7MHC-II TCR CD4 ICAM LFA-1

14、APCThThBCD40L CD40分泌細(xì)胞因子ThBBBTh 細(xì)胞活化、增殖B 細(xì)胞擴(kuò)增漿細(xì)胞BCR抗原TD抗原誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的過程Bm CD28Th B7MHC-II 此類抗原（如細(xì)菌莢膜多糖）含高密度重復(fù)性表位，可與成熟的特異性B細(xì)胞BCR廣泛交聯(lián)。主要包含細(xì)菌多糖、脂多糖。 特點(diǎn)：不易降解、激活初始B細(xì)胞無需T細(xì)胞輔助。根據(jù)激活B細(xì)胞方式的不同，可將TI抗原分為TI-1和TI-2。TI-1型抗原： 含有兩種分子結(jié)構(gòu)，即特異性抗原決定基部分和B細(xì)胞有絲分裂原兩部分，其中第一部分同BCR結(jié)合產(chǎn)生B細(xì)胞活化的第一信號，第二部分同B細(xì)胞上的絲裂原受體結(jié)合提供第二信號；TI-2型抗原： 表面具

15、有眾多重復(fù)排列的相同抗原決定基，沒有有絲分裂原部分，但它在體內(nèi)不易降解，因此呈線性排列的結(jié)構(gòu)可同BCR持久交聯(lián)并長期提供B細(xì)胞的活化信號，最終使B細(xì)胞活化。第三節(jié)、B細(xì)胞對TI抗原的應(yīng)答 此類抗原（如細(xì)菌莢膜多糖）含高密度重復(fù)性表LPS LPS 受體多效價抗原TI-1 和 TI-2 抗 原 TI-1 抗原 TI-2 抗原 信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)B 細(xì)胞LPS LPS 受體多效價抗原TI-1 和 TI-B細(xì)胞對TI-1抗原的識別 TI-1抗原(thymus independent antigen 1) 亦稱B細(xì)胞絲裂原，可直接誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖，其作用機(jī)制為： (1)高劑量TI-l：可非特異性激活多克隆

16、B細(xì)胞。如LPS，可與LPS結(jié)合蛋白結(jié)合，然后與B細(xì)胞表面CD14結(jié)合，繼而啟動TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致B細(xì)胞活化。 (2)低劑量TI-1抗原：僅激活表達(dá)特異性BCR的B細(xì)胞，因為僅此類B細(xì)胞可從低濃度抗原中競爭性結(jié)合到足夠量抗原，從而被激活 。B細(xì)胞對TI-1抗原的識別B細(xì)胞對TI-2抗原的識別 TI-2抗原(thymus independent antigen 2) (如細(xì)菌莢膜多糖)含高密度重復(fù)性表位，可與抗原特異性B細(xì)胞的BCR廣泛交聯(lián)，且由于TI-2抗原不易被降解，使抗原信號延長和持續(xù)，但過度交聯(lián)可使成熟B細(xì)胞產(chǎn)生耐受。機(jī)體B細(xì)胞對TI-2抗原產(chǎn)生應(yīng)答的意義為： 許多常見胞外細(xì)菌被

17、莢膜多糖包被，從而抵御吞噬細(xì)胞的吞噬和殺傷。針對TI-2抗原的抗體可包被抗原，調(diào)理吞噬細(xì)胞對病原體的吞噬作用，從而有利于巨噬細(xì)胞攝取、處理抗原，并將抗原提呈給特異性T細(xì)胞。B細(xì)胞對TI-2抗原的識別第四節(jié) B細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)B細(xì)胞應(yīng)答的主要效應(yīng)分子為特異性抗體，它可通過多種機(jī)制發(fā)揮免疫效應(yīng)，以清除非己抗原。 1. 中和作用 （1）中和毒素 具有此中和作用的抗體稱為中和抗體。 （2）中和病原體 2. 免疫調(diào)理作用 IgG、IgA抗體借助其Fab段與病原體結(jié)合，借助其Fc段與吞噬細(xì)胞表面FcR結(jié)合，從而促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬病原體，此效應(yīng)即抗體介導(dǎo)的調(diào)理作用。第四節(jié) B細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)B細(xì)胞應(yīng)答的主要效應(yīng)分子為特異性 3. 激活補(bǔ)體 IgG和IgM類抗體與抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，可通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，從而發(fā)揮補(bǔ)體介導(dǎo)的殺菌、溶菌作用。 補(bǔ)體激活所產(chǎn)生的C3b結(jié)合在病原體表面，可與吞噬細(xì)胞表面C3bR結(jié)合，從而促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬病原體，此為補(bǔ)體介導(dǎo)的調(diào)理作用。 4. 抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC） 抗體IgG的Fab段與抗原結(jié)合，F(xiàn)c段與NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞的FcRIII結(jié)合，介導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞殺傷攜帶特異性抗原的靶細(xì)胞，此為ADCC作用。 5. 分泌型Ig