血色?。浩つw變黑為那般

1、血色病：皮膚變黑為那般 醫(yī)院血液科 病例分享：1背景：關(guān)于鐵Fe的作用造血-供氧氧化還原-酶肌肉、線粒體免疫反應(yīng)Fe的存儲(chǔ)功能鐵：血紅蛋白Fe（總量2/3）、肌紅蛋白Fe、轉(zhuǎn)鐵蛋白Fe、乳鐵蛋白、組織Fe.儲(chǔ)存鐵（總量25%）：鐵蛋白、含鐵血黃素2人體鐵平衡Iron balance正常人含鐵量40-50mg/kg鐵調(diào)節(jié)重要場(chǎng)所：小腸上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、造血細(xì)胞、腎臟以及肝細(xì)胞NEJM.2015;372(19):1832-433熟悉鐵調(diào)節(jié)常見(jiàn)名詞鐵調(diào)蛋白hepcidin:核心的負(fù)調(diào)節(jié)因子膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ferroportin,FPN:負(fù)責(zé)鐵從腸上皮細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞輸出二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體DMT1:腸上皮

2、吸收Fe2+轉(zhuǎn)鐵蛋白transferrin, Tf轉(zhuǎn)鐵蛋白受體transferrin receptor, TfRHFE, 鐵感受器,與TfR2相伴,突變可導(dǎo)致血色病Hemojuvelin, a hepcidin regulatorHephaestin,協(xié)助ferroportinCeruloplasmin,協(xié)助ferroportin4鐵調(diào)節(jié)簡(jiǎn)單示意圖正常人鐵主要來(lái)源為內(nèi)源性鐵-衰老紅細(xì)胞等；少部分為外源性鐵；二者約20：1供鐵“只入不出”5鐵調(diào)節(jié)舉例鐵增多鐵缺乏ASH.2013;2013:1-8.6正確解讀鐵四項(xiàng)鐵蛋白SF：反應(yīng)鐵儲(chǔ)存。實(shí)際上檢測(cè)的是血漿中的脫鐵鐵蛋白血清鐵SI（與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的

3、鐵，正常情況下約1：3轉(zhuǎn)鐵蛋白被結(jié)合）總鐵結(jié)合力TIBC（間接反應(yīng)轉(zhuǎn)鐵蛋白量，為完全飽和時(shí)轉(zhuǎn)鐵蛋白所可結(jié)合的鐵）轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度TS（血清鐵/總鐵結(jié)合力）7鐵代謝異常疾病IDA：病因：大多數(shù)為“入不敷出”表現(xiàn)：貧血Iron overload 鐵過(guò)載：病因：“入路異?！保辉l(fā)？繼發(fā)？表現(xiàn)：過(guò)量鐵在實(shí)質(zhì)細(xì)胞及網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞卸載，引起全身癥狀，常常在轉(zhuǎn)鐵蛋白受體高表達(dá)器官出現(xiàn)，如心肌、肝臟、甲狀腺、性腺以及胰島，引起心功能衰竭或心律失常、肝硬化、糖尿病、性腺功能減退等表現(xiàn)8病例一：現(xiàn)病史患者46/M血糖升高、皮膚變黑7年，腹脹1月2000年診斷DM，血糖控制不佳同時(shí)發(fā)現(xiàn)面色發(fā)黑2013年發(fā)現(xiàn)肝大2017

4、年轉(zhuǎn)氨酶升高1個(gè)月腹脹，發(fā)現(xiàn)多漿膜腔積液-漏出液cTnI 0.109g/L, NT-proBNP 1625pg/ml9病例一：我院門(mén)診血常規(guī):WBC 6.36109/L,PMN 67%， HGB 140g/L,MCV 98.3fl，PLT 97109/L肝腎全：ALT 116U/L, AST 119U/L, ALP 147U/L, GGT 54U/L，Alb 37.6g/L, Cr(E) 62mol/L,TBil、DBil未見(jiàn)異常凝血：PT 14.7s,APTT 37.0s，F(xiàn)IB正常乙肝五項(xiàng)、HIV、HCV、HAV、HEV、CMV、EBV（-）既往史：否認(rèn)肝炎病史家族史：否認(rèn)家族糖尿病史，一

5、姐姐死于肝硬化（具體不詳）10病例一：查體皮膚色深，頸靜脈充盈，右下肺呼吸音低下，腹部輕度膨隆，肝大，肋下2cm，質(zhì)地中等，表面光滑，肝區(qū)叩痛陰性，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，雙下肢輕度可凹性浮腫可能的診斷？11中青年男性，慢性病程皮膚色黑DM肝大、輕度肝功能損傷心臟損傷-多漿膜腔積液無(wú)病毒性肝炎肝硬化家族史代謝病：酒精性肝硬化（無(wú)相關(guān)病史）？血色?。拷Y(jié)核？無(wú)發(fā)熱,不好解釋心臟，DMSLE？男性,不好解釋皮膚漿細(xì)胞病:POEMS、ALCons:無(wú)PN需復(fù)核M蛋白內(nèi)分泌疾?。篈ddison？甲狀腺？MEN？不支持鑒別診斷12病例一：我院檢查：DM相關(guān)C肽及胰島素水平HbA1C 7.9%內(nèi)分泌會(huì)診：1型糖尿病

6、，建議胰島素治療13病例一：我院檢查：心臟相關(guān)BNP 1649ng/L,NT-proBNP 1625pg/ml,cTnI 0.109g/LECG：可見(jiàn)房早心臟ECHO：心肌病變，全心增大，左右室收縮功能重度減低，室壁運(yùn)動(dòng)普遍重度減低，EF 28%。14病例一：我院檢查：肝臟相關(guān)腹部超聲：肝實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，脂肪肝，脾形態(tài)飽滿，腹腔積液。腹部CT：肝臟增大，平掃肝臟密度增高平掃增強(qiáng)15病例一：檢驗(yàn)鐵4項(xiàng): SF 6489ng/ml（24-336），SI 167ug/dl（65-175），TIBC 170ug/dl（250-450），TS 96.7%（25-50）血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞大致正常SPEP、s

7、IFE、uIFE陰性其他內(nèi)分泌：睪酮，ACTH、血總皮質(zhì)醇、24小時(shí)尿皮質(zhì)醇、甲功、甲狀旁腺素大致正常ANA、a-ENA正常，ESR、CRP正常TB-SPOT 016病例一：我院檢查：MRI肝臟MRI心臟MRIT1、T2相肝臟、胰腺、心肌均均呈低信號(hào)；T2更為明顯，“黑肝病”肝鐵量T2值超出范圍無(wú)法估測(cè)17頭常規(guī)MRI+T2*WI：腦室內(nèi)脈絡(luò)叢組織鐵沉積明顯病例一：頭MRI18中青年男性，慢性病程皮膚色黑DM、性腺功能減退肝大、輕度肝功能損傷擴(kuò)心病、心律失常鐵過(guò)載肝硬化家族史遺傳代謝?。壕凭愿斡不o(wú)相關(guān)病史）？考慮血色病結(jié)核？無(wú)發(fā)熱,不好解釋心臟SLE?不好解釋皮膚漿細(xì)胞病:POEMS、A

8、LCons:無(wú)PN需復(fù)核M蛋白內(nèi)分泌疾?。篈ddison？甲狀腺？MEN？不支持鑒別診斷XXXXX19血色病hemochromatosis組織中因鐵過(guò)量沉積而導(dǎo)致器官結(jié)構(gòu)和功能損害的疾病狀態(tài)血色病遺傳性HHHFE基因相關(guān)非HFE基因相關(guān)獲得性外源鐵攝入過(guò)多-輸血溶血/無(wú)效造血慢性肝病、卟啉病、透析原因不明新生兒鐵過(guò)載轉(zhuǎn)鐵蛋白缺乏癥Hepatology.2011Jul;54(1):328-4320HH：易感性AR遺傳白人普查：HFE C282Y突變 純合子 1/200-250，雜合子 10%；亞裔0.4/100萬(wàn)純合子中30%SF正常；僅10%左右發(fā)?。ㄨF過(guò)載+臟器損傷）最常見(jiàn)HFE基因異常：

9、C282Y純合子，占80-85%；其次是雙重雜合C282Y/H63D or C282Y/S65C男女：墨爾本：男28%：女1.2%；法國(guó) 19%：13%?？赡艿靡嬗谠陆?jīng)、妊娠及雌激素抗氧化保護(hù)飲酒大于60g/d更易發(fā)病其他：脂肪肝、病毒性肝炎Hepatology.2011Jul;54(1):328-4321HH迄今七種基因22HH：病理生理HFE功能改變：不能結(jié)合2-微球蛋白而使之失活Hepcidin下降增加腸道鐵吸收及鐵輸出鐵過(guò)載損傷組織Blood.2014 Aug 21;124(8):1212-3.23HH：病理生理AALSD指南2011Stage 1: genetic susceptib

10、ilityStage 2: iron overload but without organ damage Stage 3: genetic disorder+iron overload+ organ damageLancet rev 2016Lancet 2016; 388: 70616 24HH臨床表現(xiàn)初始癥狀通常為疲乏嗜睡、關(guān)節(jié)痛后續(xù)出現(xiàn)典型癥狀：肝硬化、心律失常/心衰、糖尿病、皮膚黑、性功能減退等得益于對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)增加，癥狀越來(lái)越不典型Hepatology.2011Jul;54(1):328-4325HH典型表現(xiàn)肝臟：肝酶升高及肝纖維化心臟：擴(kuò)心病，導(dǎo)致心律失常及心衰DM：類(lèi)似I型DM，

11、胰島B細(xì)胞被破壞，a細(xì)胞則ok垂體功能減退：主要是垂體前葉，后葉受累罕見(jiàn)性腺功能減退及體毛脫落26好發(fā)于小于30男性及絕經(jīng)后女性自由基學(xué)說(shuō)+焦磷酸鈣沉積軟骨鈣質(zhì)沉著病第二和第三掌指關(guān)節(jié)和近端關(guān)節(jié)損害大關(guān)節(jié)可受累彌漫性骨質(zhì)疏松HH骨關(guān)節(jié)損傷27確診既往診斷需滿足：鐵過(guò)載+肝活檢HIC(肝鐵濃度)/HII(肝鐵指數(shù))基因檢測(cè)普及后受到挑戰(zhàn)：鐵過(guò)載+基因檢測(cè)+MRI肝臟/心臟（可估測(cè)HIC/HII）+除外繼發(fā)因素對(duì)有疑問(wèn)的患者，放血治療可協(xié)助診斷28血色病診斷流程中位癥狀10年家族史肝病肝硬化疲乏嗜睡皮膚色素加深DM 關(guān)節(jié)病變性腺功能減退ECG異常心臟增大、心衰SF男200女150Hepatolog

12、y.2011Jul;54(1):328-4329本例基因檢測(cè)結(jié)果患者本人存在HFEC282Y 純合突變患者父親車(chē)禍已逝（為母親同鄉(xiāng)），患者母親存在單一的HFE C282Y雜合突變，無(wú)鐵過(guò)載患者一子一女均存在單一的HFE C282Y雜合突變，且存在鐵過(guò)載有心、肝MRI支持鐵沉積確診遺傳性血色病HH30治療原則有癥狀的HH患者需行治療。因HH的主要死亡原因?yàn)槭Т鷥斝愿斡不?、肝癌?0-40%）、糖尿病和心肌病無(wú)癥狀且SF小于1000ug/L的HH患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)小可暫觀察31治療：針對(duì)性治療靜脈放血治療：適用于非貧血患者。血紅蛋白：鐵=1g：3.3mg（或RBC 1ml=0.5mg），放血是

13、最簡(jiǎn)易、最便宜和最有效方法個(gè)體化：男性患者及體重較大的患者可能耐受放血1.5-2U/周，而女性、老年人及體重較小或心肺疾病患者可能僅耐受放血0.5U/周（注1u=400ml）目標(biāo)：HCT下降20%；HGB 100-120g/L；SF 50-100mg/L正常人體鐵量3-5g，HH患者約20-30g，放2-3年一旦穩(wěn)定后可拉長(zhǎng)時(shí)間間隔放血（如每月一次）32放血維持治療：舉例HH患者放血治療后SF 5ng/mL，HGB 110g/L，MCV為78fl。3個(gè)月后HGB 150g/L、MCV91fl、SF 40ng/mL及TS 48%?；颊?0kg血容量約5L，3個(gè)月HGB增加了40g/L，即增加的H

14、GB200g中含鐵660mg。每月增加220mg鐵，相當(dāng)于400ml全血的含鐵量。33放血治療Hepatology.2011Jul;54(1):328-4334治療：其他針對(duì)性治療祛鐵治療（鐵螯合治療）適應(yīng)癥：靜脈條件不好、放血禁忌癥因治療方便程度、治療費(fèi)用、患者已存在肝腎功能損害等問(wèn)題，幾乎不需要紅細(xì)胞單采有效但極少使用future：mini-hepcidin、BMP6激動(dòng)劑、TMPRSS6拮抗劑等其他亞型的HH放血耐受性可能欠佳35治療：一般治療飲食：低鐵飲食（不強(qiáng)調(diào)）減少鐵吸收：盡量減少VitC攝入、戒酒、可喝茶減少細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)（對(duì)單核李斯特、小腸耶爾森菌及創(chuàng)傷弧菌易感）：戒吃生海鮮36

15、預(yù)后住院的HH患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增高 2.5倍一項(xiàng)納入251例患者的研究中，有肝硬化和糖尿病患者的生存期縮短，但無(wú)肝硬化患者生存期正常。69例患者死亡原因：肝細(xì)胞癌19例，是對(duì)照人群的119倍肝硬化14例，是對(duì)照人群的10倍。肝癌與肝硬化和可動(dòng)員鐵總量相關(guān)，但與乙型肝炎或丙型肝炎標(biāo)志物的存在無(wú)關(guān)。心肌病5例，是對(duì)照人群的306倍糖尿病4例，是對(duì)照人群的14倍37病例二：入院情況患者31/M主訴：乏力27年，皮膚鞏膜黃染19年，右上腹痛1月余4歲發(fā)現(xiàn)貧血，補(bǔ)鐵效果不佳12歲發(fā)現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，自訴間接膽紅素升高1個(gè)月右上腹脹痛，超聲發(fā)現(xiàn)肝大、脾大、少量腹水38病例二：檢驗(yàn)血常規(guī):WBC 9.12109/

16、L,NEUT 77.8,HGB 101g/L, MCV 105.4fl, RET 13.72%，PLT 172109/L肝腎全： ALT 65U/L,AST 41U/L,ALB 正常，TBil 140.5mol/L,DBil 15.5mol/L, LD 234U/L溶血指標(biāo)：血漿游離血紅蛋白FHb 6.1mg/dl；Rous、Coombs、血紅蛋白電泳、紅細(xì)胞滲透性(-)肝炎抗體(-)CA系列(-)39病例二：我院檢驗(yàn)SF 2491ng/ml，SI 48.5g/dl, TIBC 206g/dl, TS 21.1%，葉酸、VitB12正常血DC：可見(jiàn)較多口形紅細(xì)胞40病例二：影像學(xué)腹部超聲：肝大

17、(肝右葉最大斜徑約14.9cm)，脾大(肋下5.63.1cm)，余未見(jiàn)異常肝臟MRI：肝臟重度鐵過(guò)載，T2*值36.6ms，無(wú)法擬合；心臟輕度鐵過(guò)載， T2*值16.9ms，約1.42mg每克干重41肝穿病理：肝細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)大量含鐵血黃素沉積(鐵染+、脂褐素染色-)，匯管區(qū)淋巴細(xì)胞為主炎細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維組織增生，可見(jiàn)竇周纖維化，考慮血色病，分型(G1S2)病例二：肝活檢普魯士藍(lán)染色42病例二：基因檢測(cè)先天性溶血性貧血基因： PIEZO1 missense variants c.1792G A診斷先天性口形紅細(xì)胞增多癥、繼發(fā)血色病如何治療？掃描電鏡uptodate43病例二：治療治療理由：繼發(fā)鐵過(guò)載是眾多疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素祛鐵治療（鐵螯合治療）去鐵胺Deferoxamine DFO（得斯芬）：經(jīng)尿20-60mg/kg皮下或靜脈8-12h緩慢給藥，每周5-7d腎功能不全患者減量地拉羅司Deferasirox DFX（恩瑞格）：經(jīng)