hu-生產(chǎn)過程管理及與風(fēng)險控制課件

1、藥品生產(chǎn)過程控制與風(fēng)險管理主要內(nèi)容藥品生產(chǎn)管理基本要求防止污染和交叉污染的措施藥品生產(chǎn)關(guān)鍵工藝控制（固體制劑案例）驗證狀態(tài)的維護藥品生產(chǎn)管理基本要求生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求藥品注冊管理辦法第29條 申請人獲得藥品批準(zhǔn)文號后，應(yīng)當(dāng)按照國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)。藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對申請人的生產(chǎn)情況進(jìn)行監(jiān)督檢查。 2010年版GMP第184條： 所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進(jìn)行操作并有相關(guān)記錄，以確保藥品達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊批準(zhǔn)的要求。報批批準(zhǔn)工藝工藝規(guī)程崗位SOP批生產(chǎn)記錄生產(chǎn)管理總綱：依法生產(chǎn)過程可

2、追溯2010年版GMP第149條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。衛(wèi)生管理潔具管理：分類、整潔工衣清洗：按時、區(qū)分更衣要求：標(biāo)準(zhǔn)程序更衣清潔、消毒：規(guī)定、執(zhí)行和記錄現(xiàn)場管理物料控制狀態(tài)標(biāo)識明確、信息完整數(shù)量、帳、卡和物一致放行控制明確，質(zhì)量參與特殊物料管理 （不合格物料、召回產(chǎn)品），規(guī)定區(qū)域、標(biāo)識、隔離和記錄儲存條件現(xiàn)場管理人員管理是否進(jìn)行基本知識、基本技能的培訓(xùn)是否經(jīng)培訓(xùn)與考核合格允許上崗記錄及時規(guī)范規(guī)范執(zhí)行現(xiàn)場管理最終實現(xiàn)：現(xiàn)場整潔、有序；標(biāo)識完整、清晰；記錄填寫完整、清晰、及時；行為符合SOP現(xiàn)場管理采取措施最大限度減少生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風(fēng)險。 污染來源：

3、硬件固有風(fēng)險（布局、材料、空調(diào)系統(tǒng)、設(shè)備選型）人員及其操作引入風(fēng)險（物料流轉(zhuǎn)、清潔、環(huán)境監(jiān)控）基于產(chǎn)品生產(chǎn)特點查找污染的風(fēng)險點并采取措施普通制劑：易產(chǎn)塵（交叉污染）和輔料多（混淆、差錯）無菌制劑：污染（微生物、塵粒、熱源）包裝操作：同時包裝多個規(guī)格品種等情況批號管理第312條 （二十七）批經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。批號管理第312條 （

4、二十七）批例如：口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；口服或外用的液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。無菌藥品批號管理附錄第60條 除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分的原則：（一）大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯；（二）粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；（三）凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；（四）眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配

5、制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。生物制品分批管理（藥典三部生物制品分批規(guī)程）成品批號應(yīng)在半成品配制之后確定，配制日期即為生產(chǎn)日期。非同日或同次配制、混合、稀釋、過濾、灌裝的半成品不得作為一批。單一批號的亞批編制應(yīng)僅限于以下允許制定亞批的一種情況：（1）半成品配制后，在分裝至終容器之前，如須分裝至中間容器，應(yīng)該中間容器劃分為不同批或者亞批。（2）半成品配制后，如采用不同過濾器過濾，應(yīng)按不同批或者亞批。（3）半成品配制后直接分裝至終容器時，如采用不同分裝機進(jìn)行分裝，應(yīng)該按分裝機劃分不同批或者亞批。（4）半成品配制后經(jīng)同一臺分裝機分裝至終容器，采用不同凍干機進(jìn)行凍干，應(yīng)該凍干機分為不同亞批。

6、中藥飲片批號管理（附錄中藥飲片征求意見稿） 第29條 對每次接收的中藥材均應(yīng)當(dāng)按產(chǎn)地、供應(yīng)商、采收時間、藥材規(guī)格等進(jìn)行分類，分別編制批號并管理。第48條 中藥飲片批號應(yīng)以同一批中藥材在同一連續(xù)生產(chǎn)周期生產(chǎn)一定數(shù)量的相對均質(zhì)的中藥飲片為一批。便于追溯；控制先進(jìn)先出；便于生產(chǎn)、質(zhì)量和物料管理進(jìn)行信息交流。注：實際操作中企業(yè)不同時期的兩次訂貨、兩次到貨可能為同一生產(chǎn)廠的同一批號，如果企業(yè)不制訂自己的入庫（接收）序號，容易造成物料狀態(tài)等的混淆和不可追溯，也不便于管理。 批號管理生產(chǎn)時間管理生產(chǎn)指令又稱生產(chǎn)訂單，是產(chǎn)品生產(chǎn)的計劃性指令，是生產(chǎn)安排的核心，用于指導(dǎo)現(xiàn)場生產(chǎn)安排，對企業(yè)所生產(chǎn)的產(chǎn)品品種、數(shù)量

7、、質(zhì)量和生產(chǎn)進(jìn)度等方面所作的統(tǒng)籌安排，是企業(yè)生產(chǎn)管理的依據(jù)。在無菌藥品生產(chǎn)計劃管理中，不建議采用三班滿負(fù)荷生產(chǎn)，因為這樣沒有辦法保證有效的清潔和消毒。生產(chǎn)時間管理時限管理第197條（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時間內(nèi)完成；（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。生產(chǎn)時間管理時限管理目的控制滅菌前后或者過濾前后微生物水平。產(chǎn)品在存放過程中可能會發(fā)生降解，實際上對物料存放周期的考察。清潔與清場第194條 每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對前次清場情況進(jìn)行

8、確認(rèn)。第199條 生產(chǎn)開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保設(shè)備和工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當(dāng)核對物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號和標(biāo)識，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。第203條 包裝開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保工作場所、包裝生產(chǎn)線、印刷機及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。大清潔與小清潔當(dāng)切換生產(chǎn)產(chǎn)品時，需要進(jìn)行徹底清潔，其程序需驗證。如果是同一產(chǎn)品的連續(xù)生產(chǎn)，則不需要每批生產(chǎn)之后都要進(jìn)行一次清洗，則可確定一定的時間間隔和檢測方法。產(chǎn)量限

9、度與物料平衡第一百七十條（二）5.預(yù)期的最終產(chǎn)量限度，必要時，還應(yīng)當(dāng)說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計算方法和限度；第一百七十五條（八）不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計算；第一百八十七條每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)堅持產(chǎn)品和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差異，必須查明原因，確認(rèn)無潛在質(zhì)量風(fēng)險后，方可按照正常產(chǎn)品處理。防止污染和交叉污染的措施法規(guī)要求 第197條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；（二）采用階段性生產(chǎn)方式；（三）設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制；（四）應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的

10、空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險；（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o服；（六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時，應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測； （七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；（八）干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置；（九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時間內(nèi)完成；（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。 第198條應(yīng)當(dāng)定期檢

11、查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。藥品生產(chǎn)全過程供 應(yīng) 商 購入 儲存 發(fā)放生產(chǎn) 產(chǎn)品用戶一是物料的加工過程；二是文件的傳遞過程 生產(chǎn)過程中產(chǎn)生污染和混淆的可能隨時存在，必須在全過程各個環(huán)節(jié)都加強管理和監(jiān)控。主要引起污染和混淆的因素為：生產(chǎn)中原材料生產(chǎn)環(huán)境設(shè)備器具人員行為文件傳遞等1、生產(chǎn)中的原材料原輔料和包裝材料產(chǎn)品-中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品工藝用氣- 氮氣、二氧化碳、壓縮空氣工藝用水-飲用水、純化水、注射用水消毒劑、清潔劑等生產(chǎn)區(qū)廢棄物：如廢品、廢包材、空原料桶等引起污染、交叉污染、差錯、混淆的環(huán)節(jié)接收環(huán)節(jié)供應(yīng)商包裝取樣環(huán)節(jié)取樣環(huán)境人員操作取樣口密封取樣件未及時發(fā)放使用存

12、儲環(huán)節(jié)儲存條件未分批存放標(biāo)示不清等轉(zhuǎn)運環(huán)節(jié)物料發(fā)放包裝不當(dāng)標(biāo)識不清等加工環(huán)節(jié)：各工序進(jìn)行控制采取的措施硬件方面足夠的空間（面積、區(qū)域）確保有序存放有通風(fēng)和照明等設(shè)施滿足貯存條件有監(jiān)控措施。物料取樣區(qū)的設(shè)置軟件方面操作規(guī)程確保接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運正確適宜的方法，確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確稱量過程的管理（稱量、復(fù)核、集中存放、標(biāo)識）對各崗位人員針對性的培訓(xùn)和考核2、生產(chǎn)環(huán)境位址布局潔凈級別生產(chǎn)區(qū)的條件建筑環(huán)節(jié)：選址、材料、施工效果、地漏設(shè)計等功能間設(shè)計：區(qū)域、面積足夠環(huán)境監(jiān)控：潔凈級別、溫濕度、防蟲鼠等廠房清潔/維護引起污染、交叉污染、差錯、混淆的環(huán)節(jié)采取的措施避免設(shè)計缺陷：科學(xué)設(shè)計、合理

13、布局完善廠房確認(rèn)工作：潔凈級別、壓差、風(fēng)速風(fēng)量、溫濕度等符合設(shè)計需求。完善環(huán)境監(jiān)測：監(jiān)測時機/頻率/人員/監(jiān)測點等清潔維護保養(yǎng)操作規(guī)程：人員/何時做/如何做等人員培訓(xùn)舉例在房間合理地布置送風(fēng)口和回風(fēng)口，使得經(jīng)過凈化和熱濕處理的空氣，由送風(fēng)口送入室內(nèi)后，在擴散與混合的過程中，均勻地消除室內(nèi)余熱、余濕和污染，從而使工作區(qū)形成比較均勻而穩(wěn)定的溫度、濕度、氣流速度和潔凈度，以滿足生產(chǎn)工藝和人體舒適的要求。依靠均勻的分布的潔凈空氣的置換、稀釋作用凈化環(huán)境氣閘的三種方式：梯度型：保護關(guān)鍵區(qū)域，不密閉正壓型：保護關(guān)鍵區(qū)域，密閉負(fù)壓型：保護關(guān)鍵區(qū)域，密閉且去污染3、生產(chǎn)設(shè)備固定的設(shè)備：如壓片機、制粒機、灌裝機

14、等設(shè)備備件/工藝管道：如沖頭、倒料口、物料管等容器具：如周轉(zhuǎn)桶、周轉(zhuǎn)盤、桶蓋等動力設(shè)備：如電機等清潔設(shè)備：CIPSIP、自動清洗機等引起污染、交叉污染、差錯、混淆的環(huán)節(jié)設(shè)備與器具選型與安裝：材質(zhì)與表面光潔度、完好性設(shè)備的清潔與消毒效果：殘留、存放設(shè)備器具的使用：組裝、標(biāo)識CIP/SIP、自動清洗設(shè)備的使用：程序、組裝采取的措施做好驗證確認(rèn)工作設(shè)備驗證和再驗證定期校準(zhǔn)、檢查清潔驗證存放時間的驗證完善操作規(guī)程設(shè)備使用維護規(guī)程清潔操作規(guī)程標(biāo)識要求（設(shè)備、容器）做好相應(yīng)的記錄設(shè)備運行記錄清潔記錄確認(rèn)記錄等做好人員培訓(xùn)設(shè)備使用要求清潔要求員工操作行為要求4、人員庫房管理人員生產(chǎn)操作人員設(shè)施設(shè)備維護管理人

15、員質(zhì)量管理人員保潔人員人員及其活動是最大的污染源引起污染、交叉污染、差錯、混淆的環(huán)節(jié)進(jìn)出潔凈區(qū)：頻次、數(shù)量、更衣、動作幅度、衛(wèi)生狀況等操作行為：物料轉(zhuǎn)運、生產(chǎn)操作、清潔清場、環(huán)境監(jiān)測等與規(guī)范要求的差距采取的措施加強培訓(xùn)，培養(yǎng)人員良好的行為規(guī)范： 進(jìn)出數(shù)量和次數(shù)、規(guī)范的更衣習(xí)慣、緩慢小心移動的習(xí)慣、避免裸手接觸的習(xí)慣、良好的個人衛(wèi)生習(xí)慣等完善操作規(guī)程，指導(dǎo)并約束人員行為： 詳細(xì)的各崗位操作規(guī)程、衛(wèi)生操作規(guī)程等創(chuàng)造適當(dāng)條件 舒適的環(huán)境、密封的設(shè)備、順暢的工藝流程等適度的獎懲措施舉例A/B級:應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護目鏡

16、。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。注意：個人外衣不得帶入通向B級及C級區(qū)的更衣室。每位員工每次進(jìn)入A/B級區(qū)，應(yīng)當(dāng)無菌工作服；或每班至少更換一次，但應(yīng)當(dāng)用監(jiān)測結(jié)果證明這種方法的可行性。操作期間應(yīng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。C級:應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)/胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)當(dāng)不脫落纖維和微粒。 D級:應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)/胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服或鞋套

17、。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。舉例穿著的順序由上而下穿著要領(lǐng)盡可能不要直接接觸無菌服的外表面舉例潔凈區(qū)行為規(guī)范生產(chǎn)區(qū)不得存放個人物品，嚴(yán)禁吃東西。潔凈區(qū)人員應(yīng)當(dāng)盡量減少交談，避免增加面罩的濕度，進(jìn)而增加微生物穿透性。潔凈區(qū)動作要盡量緩慢，避免劇烈運動、大聲喧嘩，以減少人的發(fā)塵量。所有掉在地面上的物品均應(yīng)認(rèn)為已被污染。同一廠房內(nèi)同時生產(chǎn)不同品種時，禁止不同工序之間人員隨意走動，需到其他工序時必須按規(guī)定采取防止交叉污染措施。接觸物品前應(yīng)對手套消毒不要觸摸口罩揉鼻子后去更衣室更換手套和口罩5、文件的傳遞技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程各類記錄文件錯誤的文件或記錄導(dǎo)致污染、混淆和差錯的產(chǎn)生引起污染、

18、交叉污染、差錯、混淆的環(huán)節(jié)文件的制定：覆蓋面、可操作性、可記錄性等文件的修訂：關(guān)聯(lián)性、有效性文件的發(fā)放/收回：可控文件記錄的使用：各環(huán)節(jié)流轉(zhuǎn)采取的措施建立文件管理體系組織（組織架構(gòu)、人員組成、職責(zé)權(quán)限等）流程：制定、修訂、審核、發(fā)放、收回制度：編號原則、文件變更管理等規(guī)范：法規(guī)依據(jù)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、歷史回顧等及時更新充分的培訓(xùn)措施的檢查與評估按照規(guī)范要求，應(yīng)定期對措施的有效性進(jìn)行檢查并對有效性和適用性進(jìn)行評估主動查找風(fēng)險點采取通用方法或經(jīng)確認(rèn)的方法通過階段性的質(zhì)量回顧藥品生產(chǎn)關(guān)鍵工藝控制關(guān)鍵質(zhì)量屬性潛在關(guān)鍵參數(shù)檢查的關(guān)鍵區(qū)域藥物制劑關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)：CPP關(guān)鍵質(zhì)量屬性：CQA關(guān)鍵

19、控制區(qū)域：CCA從風(fēng)險原則出發(fā)，確定關(guān)鍵控制點產(chǎn)品研發(fā)生命周期流程圖質(zhì)量目標(biāo)和產(chǎn)品概況CQAs生產(chǎn)工藝選擇多次反復(fù)風(fēng)險評估，科學(xué)確定CPP和CQA的關(guān)系設(shè)計空間控制策略從風(fēng)險原則出發(fā)，確定關(guān)鍵控制點CQA關(guān)鍵性理由劑型外觀中產(chǎn)品外觀可以指示藥品的治療效果是否與目標(biāo)患者人群相符鑒別高對患者的安全性非常重要含量高高劑量-副反應(yīng)，低劑量-有效性差含量均勻度高血藥濃度的變化可能導(dǎo)致副反應(yīng)或無療效，溶出度高低溶解性的原料藥（BCS 級）-溶解性對生物利用度影響很大，然而，很多時候，溶解度與生物利用度的關(guān)系不明確雜質(zhì)高工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，必須限量；原料藥在制劑中的水解物應(yīng)進(jìn)一步研究微生物水平低固體制劑本

20、身水分較少采用干燥工藝原輔料均有質(zhì)量控制口服水分中水分可能會使劑型產(chǎn)生變化，例如：溶解度、API的穩(wěn)定性等。脆碎度低薄膜包衣硬度低藥片小，薄膜包衣包裝中水分可能會使劑型產(chǎn)生變化，例如：溶解度、API的穩(wěn)定性等。研發(fā)過程的CQA研究-以某片劑為例片劑成品的屬性（CQA）檢驗是否關(guān)鍵控制方式鑒別所有鑒別測試關(guān)鍵質(zhì)量體系外觀物理測試關(guān)鍵過程控制物料控制顏色厚度完整性硬度脆碎度藥片完整性、硬度、厚度測試對產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵，對安全和有效不關(guān)鍵工藝過程脆碎度含量和含量均勻度片重差異關(guān)鍵工藝過程和原料藥含量均勻度純度有機雜質(zhì)關(guān)鍵原料藥溶出度釋放度崩解時限關(guān)鍵原料藥溶出度微生物限度微生物總量關(guān)鍵工藝過程、物料和環(huán)

21、境控制菌生產(chǎn)性能（混合流動性和壓片粘沖）壓片過程中的物料流動性關(guān)鍵原料藥和工藝片重差異藥片表面缺陷（麻片）通過CQA尋找潛在的關(guān)鍵參數(shù)和關(guān)鍵區(qū)域-以某片劑為例找出生產(chǎn)品種需要控制的關(guān)鍵工藝步驟，針對關(guān)鍵工藝步驟重點采取措施。從風(fēng)險原則出發(fā)，確定關(guān)鍵控制點關(guān)注關(guān)鍵屬性的風(fēng)險管理方法工序操作制粒干燥混合壓片配制分散度崩解度硬度含量含量均勻度降解穩(wěn)定性外觀鑒別水份微生物控制策略處方和工藝已有知識質(zhì)量屬性考慮患者風(fēng)險工序操作工序操作 / 質(zhì)量屬性 配制（原料藥性質(zhì)) 制粒 干燥 混合(硬脂酸鎂） 壓片 包裝 分散度 API 粒徑 動力消耗 已有知識 非質(zhì)量關(guān)鍵因素 非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有知識 崩解度 A

22、PI粒徑 水量及吸濕率 已有知識 非質(zhì)量關(guān)鍵因素 非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有知識 硬度 已有知識 已有知識 已有知識 非質(zhì)量關(guān)鍵因素 非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有知識 含量 已有知識 已有知識 已有知識 已有知識 紅外測定 已有知識 含均 已有知識 動力消耗 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 紅外測定 已有知識 降解 已有知識 水量及吸濕率 非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有知識 已有知識 已有知識 穩(wěn)定性 已有知識 已有知識 控制水分含量 已有知識 已有知識 已有知識 外觀 已有知識 已有知識 非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有知識 非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有知識 鑒別 原料藥紅外檢測 已有知識 已有知識 已有知識 已有知識 已有知識 水份

23、已有知識 已有知識 控制水分 已有知識 已有知識 已有知識 微生物 起始物料標(biāo)準(zhǔn) 所用純化水 已有知識 已有知識 已有知識 已有知識 低處方和工藝控制策略質(zhì)量屬性工序質(zhì)量控制點質(zhì)量控制項目頻次粉碎原輔料異物每批粉碎過篩細(xì)度、異物每批配料投料品種、數(shù)量1次/班制粒顆粒粘合劑濃度、溫度1次/班（批）篩網(wǎng)含量、水分干燥烘箱溫度、時間、清潔度隨時/班沸騰床溫度、濾袋完好、清潔度隨時/班壓片藥片平均片重定時/班片重差異3-4次/班硬度、崩解時限、脆碎度1次以上/班外觀隨時/班含量、含量均勻度、溶出度每批灌裝硬膠囊溫度、濕度隨時/班裝量差異3-4次/班崩解時限1次以上/班外觀隨時/班含量、均勻度每批包衣包

24、衣外觀隨時/班崩解時限定時/班內(nèi)包在包裝品裝量、密封性、標(biāo)簽隨時/班？生產(chǎn)過程控制系統(tǒng)的建立過程控制的目的 為了確保產(chǎn)品質(zhì)量滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，對生產(chǎn)過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個因素進(jìn)行控制。生產(chǎn)過程控制系統(tǒng)的建立過程控制的基礎(chǔ)：工藝規(guī)程工藝流程及要求；各工序所需要的設(shè)備；工藝參數(shù)；生產(chǎn)環(huán)境要求；檢驗步驟及標(biāo)準(zhǔn)。 所有工藝規(guī)程必須經(jīng)過工藝驗證，合格后方可用于正式生產(chǎn)。過程控制的職責(zé)生產(chǎn)部門：制定工藝規(guī)范，負(fù)責(zé)實施生產(chǎn)、過程檢驗及監(jiān)控。生產(chǎn)技術(shù)部門：從技術(shù)角度對工藝規(guī)范進(jìn)行審核。工程、維修部：負(fù)責(zé)按要求為生產(chǎn)提供適宜的環(huán)境,負(fù)責(zé)測量設(shè)備校驗及設(shè)備預(yù)防維修管理工作。Q A：從質(zhì)量保證角度對工藝規(guī)范進(jìn)行審

25、核并檢查其實施情況，參與偏差過程的處理，審核批生產(chǎn)記錄及相關(guān)記錄，負(fù)責(zé)各類生產(chǎn)文件的控制及批記錄存檔工作。Q C：負(fù)責(zé)中間體、半成品及成品的檢驗工作。生產(chǎn)過程控制系統(tǒng)的建立過程控制的時機與控制重點生產(chǎn)前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。生產(chǎn)現(xiàn)場已按標(biāo)準(zhǔn)清潔程序進(jìn)行了清潔，任何部位都不允許有與即將生產(chǎn)的產(chǎn)品無關(guān)的物料。生產(chǎn)環(huán)境檢查。生產(chǎn)環(huán)境（如：溫度、濕度、潔凈度等）應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求。生產(chǎn)設(shè)備檢查。生產(chǎn)設(shè)備的各項功能符合生產(chǎn)要求。生產(chǎn)物料檢查。生產(chǎn)所使用的原輔料、半成品、包裝材料等，其種類及數(shù)量應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求。生產(chǎn)參數(shù)檢查。直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)設(shè)置應(yīng)符合工藝文件規(guī)定。生產(chǎn)文件檢查生產(chǎn)過程控制系統(tǒng)的建立過

26、程控制的時機與控制重點生產(chǎn)中應(yīng)定期對生產(chǎn)現(xiàn)場、環(huán)境、物料、生產(chǎn)設(shè)備及工藝參數(shù)設(shè)置進(jìn)行再確認(rèn)，已確保以上生產(chǎn)條件始終符合生產(chǎn)工藝要求。產(chǎn)品質(zhì)量檢查：生產(chǎn)過程中應(yīng)定期對所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量特性進(jìn)行檢查和監(jiān)控，檢查結(jié)果應(yīng)符合過程控制標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對于一些特殊的質(zhì)量特性（ 如：片重、灌裝量等）應(yīng)采用XR控制圖（均值范圍質(zhì)控圖）的形式對其波動情況進(jìn)行監(jiān)控，以確保工序始終處于穩(wěn)定狀態(tài)。定期檢查相關(guān)的記錄，要清晰、完整、正確。生產(chǎn)過程控制系統(tǒng)的建立過程控制的時機與控制重點生產(chǎn)結(jié)束應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)清潔程序?qū)ιa(chǎn)現(xiàn)場及設(shè)備及時進(jìn)行清潔，剩余物料及廢棄物料按規(guī)定移出生產(chǎn)現(xiàn)場。保證生產(chǎn)所使用的物料流向正確，生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)對

27、所使用的原輔料、中間體、半成品、成品及有印刷文字的包裝材料數(shù)量進(jìn)行平衡，平衡結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定要求。生產(chǎn)過程控制系統(tǒng)的建立特殊過程的過程控制對于非固體制造、固體造粒工藝，滅菌等工藝由于封閉型生產(chǎn)，其中每一工序的制造結(jié)果無法及時通過隨后的檢驗來確認(rèn)，只能等到整個制備過程結(jié)束后才能進(jìn)行檢驗，故這些制造工藝過程屬于特殊過程。這些過程必須由具備相應(yīng)資格的操作者來完成；控制整個制備工藝的設(shè)備及計算機系統(tǒng)必須經(jīng)過驗證；生產(chǎn)過程中操作者必須對工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)視和控制，以確保滿足規(guī)定要求。過程打印數(shù)據(jù)應(yīng)附在批記錄上。生產(chǎn)過程控制系統(tǒng)的建立過程控制異常情況的處理偏差處理現(xiàn)狀調(diào)查物料隔離、標(biāo)識報告糾正措施執(zhí)行記錄釋放控

28、制緊急程序處理預(yù)案培訓(xùn)執(zhí)行記錄釋放控制生產(chǎn)過程控制系統(tǒng)的建立產(chǎn)品回收回收：在某一特定的生產(chǎn)階段，將以前生產(chǎn)的一批或數(shù)批符合相應(yīng)質(zhì)量要求的產(chǎn)品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。 -需經(jīng)預(yù)先批準(zhǔn)，并對相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行充分評估，根據(jù)評估結(jié)論決定是否回收。 -除非: 潛在的風(fēng)險已被評估，不會影響最終產(chǎn)品質(zhì)量 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 批準(zhǔn)的操作規(guī)程 保存記錄 新批號（以最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期） -由QC進(jìn)行額外檢驗和穩(wěn)定性考察產(chǎn)品回收尾料：藥品制劑生產(chǎn)過程中，由于生產(chǎn)設(shè)備的限制，一批正常生產(chǎn)、符合各項中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品在某一特定生產(chǎn)工段無法全部加工完的剩余產(chǎn)品，如壓片結(jié)束時殘留在壓片機內(nèi)的剩

29、余顆粒，中藥丸劑擠丸時的剩余坨料等。如需繼續(xù)對剩余顆?；蜊缌线M(jìn)行壓片或擠丸，則片重和丸重?zé)o法控制在規(guī)定限度內(nèi)。-經(jīng)確認(rèn)或驗證以證實尾料為合格物料，可以回收。物料和溶劑的回收回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或濾液中回收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測，確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應(yīng)當(dāng)證明不會對產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。未使用過和回收的溶劑混合時，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性?；厥盏哪敢汉腿軇┮约捌渌厥瘴锪系幕?/p>

30、收與使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測雜質(zhì)。返工將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進(jìn)行返工。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且根據(jù)預(yù)定、經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程以及對相關(guān)風(fēng)險充分評估后，才允許返工處理。返工應(yīng)有相應(yīng)記錄。 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)考慮需要進(jìn)行額外相關(guān)項目的檢驗和穩(wěn)定性考察。除非已經(jīng)過驗證和穩(wěn)定性考察。原料藥返工不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進(jìn)行重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過濾、層析

31、、粉碎方法。多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的返工進(jìn)行評估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響。經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作，不屬于返工。重新加工將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部，采用不同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制劑產(chǎn)品不得進(jìn)行重新加工。 應(yīng)當(dāng)對重新加工的批次進(jìn)行評估、檢驗及必要的穩(wěn)定性考察，并有完整的文件和記錄，證明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品

32、質(zhì)量相同?？刹捎猛津炞C的方式確定重新加工的操作規(guī)程和表明可以同樣符合預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。 應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗證的操作規(guī)程進(jìn)行重新加工，將重新加工的每個批次的雜質(zhì)分布與正常工藝生產(chǎn)的批次進(jìn)行比較。常規(guī)檢驗方法不足以說明重新加工批次特性的，還應(yīng)當(dāng)采用其他的方法。處理類型狀態(tài)物料產(chǎn)品類型工藝風(fēng)險等級回收合格原料藥、制劑相同風(fēng)險低返工不合格原料藥、制劑相同風(fēng)險中重新加工不合格原料藥、中間產(chǎn)品不同風(fēng)險高固體制劑生產(chǎn)工藝控制案例固體制劑介紹最受歡迎的制劑易于攜帶，儲存占用空間小質(zhì)量穩(wěn)定不易污染易于識別多樣性固體制劑介紹 片劑-速釋片，緩釋片，腸溶片. -口服片，溶液片，泡騰片. -緩釋衣片，薄膜衣片，糖衣片膠囊劑

33、-硬膠囊，軟膠囊其他-粉末，顆粒，微丸常見工藝流程活性成分輔料稱量/確認(rèn)溶劑過篩干混制粒干燥整粒潤滑/混合灌膠囊壓片粉末裝袋包衣配液取樣檢驗包裝包衣前處理及提取配料過篩混合Air整粒過篩終混壓片沸騰床干燥器常見工藝流程片劑工藝制粒濕法制粒干法制粒一步制粒壓片直接壓片制粒+壓片多層壓片緩釋片蠟質(zhì)親水凝膠干燥烘房干燥流化床干燥微波干燥包衣糖衣腸溶衣薄膜衣固體制劑主要特點主要特點通常對于粉末作為加工對象通常多品種同車間生產(chǎn)通常工藝涉及多個步驟，較為繁瑣固體制劑工藝現(xiàn)狀主要工藝特點多數(shù)采用傳統(tǒng)經(jīng)典工藝通常涉及多個物料通常處方，工藝依賴于經(jīng)驗進(jìn)行設(shè)計有時需要超級操作工生產(chǎn)過程望聞問切 很重要清潔程序相對

34、較為復(fù)雜固體制劑主要風(fēng)險交叉污染-粉塵無法有效控制 -清潔程序無法有效清潔工藝失敗-工藝處方缺乏研究 -物料變化缺乏評估 -員工操作標(biāo)準(zhǔn)不同設(shè)施設(shè)備-固體制劑廠房設(shè)計將產(chǎn)塵量大、有噪聲的設(shè)備集中在一起，既可集中除塵，又方便了車間的管理。發(fā)塵量大的粉碎、過篩、壓片、充填等崗位，若不能做到全封閉操作，則除了設(shè)計必要的捕塵、除塵裝置外，還應(yīng)設(shè)計前室，以避免對鄰室或共用走道產(chǎn)生污染。除塵室內(nèi)同時設(shè)置回風(fēng)及排風(fēng)，風(fēng)量相同，車間內(nèi)所有排風(fēng)系統(tǒng)均與相應(yīng)的送風(fēng)系統(tǒng)聯(lián)鎖，即排風(fēng)系統(tǒng)只有在送風(fēng)系統(tǒng)運行后才能開啟，避免不正確的操作，以保證潔凈區(qū)相對室外正壓。工序產(chǎn)塵時開除塵器，關(guān)閉回風(fēng);不產(chǎn)塵時開回風(fēng)，關(guān)閉排風(fēng)。所

35、有控制開關(guān)設(shè)在操作室內(nèi)。設(shè)施設(shè)備-固體制劑廠房設(shè)計影響相鄰潔凈室的操作和環(huán)境空調(diào)參數(shù)。前室相對潔凈走廊為正壓，相對工作室為正壓。這樣確保潔凈走廊空氣不流經(jīng)工作室，而產(chǎn)塵空氣不流向潔凈走廊，從氣流組織上避免交叉污染。同時可降低室內(nèi)噪音向外界的傳播。房內(nèi)間排風(fēng)應(yīng)采用側(cè)下排風(fēng)方式，排風(fēng)口要設(shè)置在發(fā)塵設(shè)備下風(fēng)向。否則，不僅會使室內(nèi)存在空氣死區(qū)，而且還會使上風(fēng)側(cè)工藝設(shè)備或操作對下風(fēng)側(cè)工藝設(shè)備或操作產(chǎn)生污染。除塵器或除塵間應(yīng)就近布置在發(fā)塵工藝設(shè)備周圍。設(shè)施設(shè)備-固體制劑廠房設(shè)計表面易于清潔減少粉塵聚集HVAC 壓差控制良好的人流物流設(shè)計充足儲存空間環(huán)境溫濕度控制設(shè)施設(shè)備-固體制劑廠房設(shè)計車間布局應(yīng)符合工藝

36、流程邏輯工藝流程工藝能力特別注意！物流產(chǎn)品流人流廢品流“質(zhì)量來源于設(shè)計”設(shè)施設(shè)備-空調(diào)系統(tǒng)HVAC 系統(tǒng) 直流風(fēng)系統(tǒng)（100使用新風(fēng)）運行成本高 循環(huán)系統(tǒng)（一定百分比的室外新風(fēng)與室內(nèi)回風(fēng)相混合） 固體制劑生產(chǎn)中最常見的污染是粉塵污染，必須對制粒、混合、干燥、壓片等操作區(qū)進(jìn)行風(fēng)險分析，以判斷采用直流風(fēng)或循環(huán)風(fēng)是否合適。氣流型態(tài)撲塵方式換氣次數(shù)氣流型態(tài)檢測 發(fā)煙裝置 空氣流動方向拍攝設(shè)施設(shè)備-空調(diào)系統(tǒng)設(shè)施設(shè)備-其他設(shè)施電力系統(tǒng)水系統(tǒng)壓縮空氣真空系統(tǒng)其他氣體蒸汽排水系統(tǒng)支持系統(tǒng)重要性有時會被忽略設(shè)施設(shè)備-制劑設(shè)備設(shè)備可靠易于清潔重復(fù)生產(chǎn)設(shè)備能力供應(yīng)商能力設(shè)施設(shè)備-制劑設(shè)備充分的記錄！預(yù)防性維護計劃，

37、執(zhí)行記錄，結(jié)果非正常維修緊急維修偏差記錄設(shè)備改造變更控制設(shè)施設(shè)備-制劑設(shè)備勿忘重要的輔助設(shè)備！直接與產(chǎn)品接觸產(chǎn)品質(zhì)量直接相關(guān)沖頭沖模篩網(wǎng)加料器產(chǎn)品特性治療領(lǐng)域？高活性產(chǎn)品？特殊加工要求？微粉化？多個產(chǎn)品是否類似，外觀，大??？重色重味產(chǎn)品？特殊安全需求？高產(chǎn)量vs 低產(chǎn)量？稱配及物料轉(zhuǎn)移工藝控制處方符合注冊標(biāo)準(zhǔn)投料100%投料折算折干折純防止粉塵擴散稱配及物料轉(zhuǎn)移工藝控制防止粉塵擴散第52條 制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進(jìn)行第53條 產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。稱配及物料轉(zhuǎn)移

38、工藝控制傳統(tǒng)的稱量工序存在的主要問題開放式人工識別、人工稱量、人工復(fù)核稱量器具存在交叉污染的可能傳統(tǒng)稱量間的除塵方式: 捕塵罩捕塵稱量單元的設(shè)計要求：防止粉塵飛揚，控制粉塵流向氣流的速度不應(yīng)對稱重的衡器造成影響物料、衡器、人員的位置應(yīng)確定并經(jīng)驗證不遮擋氣流、不造成風(fēng)險稱配及物料轉(zhuǎn)移工藝控制稱配及物料轉(zhuǎn)移工藝控制Annex 5, 7.稱配及物料轉(zhuǎn)移工藝控制捕塵罩1.傳統(tǒng)捕塵罩在稱量過程中使粉向上運動，容易起塵；2.捕塵罩不易清潔。稱配及物料轉(zhuǎn)移工藝控制稱配及物料轉(zhuǎn)移工藝控制稱量復(fù)核稱量環(huán)境依據(jù)指令(按照指令的品名與數(shù)量)核對物料(品名、規(guī)格、批號、效期、狀態(tài))選擇計量器具 (選擇與物料重量與精度

39、要求相一致的計量器具，經(jīng)校準(zhǔn)和調(diào)零)準(zhǔn)確稱量 獨立復(fù)核 及時記錄與標(biāo)志 復(fù)核制度的建立 復(fù)核的目的降低差錯發(fā)生的概率稱配及物料轉(zhuǎn)移工藝控制主要存在問題 流于形式 記錄與實際情況不一致解決之道一嚴(yán)格操作何謂復(fù)核？不是簽字，在于內(nèi)容嚴(yán)格的復(fù)核操作：一人操作，另一人重復(fù)進(jìn)行一次解決之道二稱量設(shè)備添加打印機兩人同時操作，打印或記錄一個稱量數(shù)據(jù)，簽兩個名打印兩人稱量數(shù)據(jù)或記錄兩次稱量數(shù)據(jù)，簽兩個名采用同一個秤進(jìn)行第二次稱量并記錄采用另一個秤第二次進(jìn)行稱量操作并記錄企業(yè)現(xiàn)主要操作形式我們的意見我們的目標(biāo)稱配及物料轉(zhuǎn)移工藝控制物料轉(zhuǎn)移物料轉(zhuǎn)移是指在從一個崗位轉(zhuǎn)移到下一個崗位。轉(zhuǎn)移路線轉(zhuǎn)移過程中污染防護泄漏不

40、密閉物料轉(zhuǎn)移分為直接轉(zhuǎn)移和間接轉(zhuǎn)移稱配及物料轉(zhuǎn)移工藝控制間接物料轉(zhuǎn)移使用敞開或者有蓋子的容器進(jìn)行配料及物料傳送。優(yōu)點：靈活、清潔程序簡單缺點：泄漏風(fēng)險不密閉污染風(fēng)險不均一風(fēng)險稱配及物料轉(zhuǎn)移工藝控制直接物料轉(zhuǎn)移通過固定的連接，如管道、軟管、旋管等將設(shè)備連接起來，產(chǎn)品通過這些連接從一個設(shè)備傳送到另一個設(shè)備，而不需要中間容器的運輸優(yōu)點：密閉系統(tǒng)，防止污染能夠?qū)崿F(xiàn)自動化生產(chǎn)順序清晰，不易混淆缺點衛(wèi)生區(qū)域較大技術(shù)復(fù)雜清潔程序復(fù)雜不能進(jìn)行目視檢查需驗證工作較多需要特殊的結(jié)構(gòu)設(shè)計稱配及物料轉(zhuǎn)移工藝控制混合工藝目的是保證配方均一性，確保一批中每份樣品具有相同的成分?；旌瞎に嚳刂苹旌瞎に嚳刂祁w粒大小可能具有不同

41、的溶解速度進(jìn)而需要體內(nèi)的吸收，所以有此現(xiàn)象的原料的粒徑應(yīng)進(jìn)行處理保證每次粒徑都在標(biāo)準(zhǔn)要求的范圍內(nèi)。當(dāng)API在處方中比例較低時，粒徑過大就可能造成API分布不均勻，但是也可以通過輔料的選擇進(jìn)行改善例如直接壓片中選擇與API粒徑分布類似的輔料混合減少API混合后再分離現(xiàn)象的發(fā)生。還可以通過逐級混合減少此現(xiàn)象的發(fā)生（等量遞增）混合工藝關(guān)鍵點如何使其均一？混合均一度不低于：85-115%相對偏差不高于：7.8混合工藝控制過篩工藝控制防止篩網(wǎng)斷裂風(fēng)險使用前后檢查在線金屬檢測功能篩網(wǎng)后續(xù)檢查壓片膠囊充填干燥工藝控制干燥工藝目的將顆粒干燥到一定水分關(guān)鍵參數(shù)：溫度干燥時間干燥氣體流向/質(zhì)量小心操作-減少粉塵干

42、燥工藝控制箱式干燥器 入風(fēng)量、入風(fēng)溫度、濕度、干燥時間、干燥盤的擺放、物料的厚度、干燥物料的量、干燥過程中是否需要翻盤和翻盤次數(shù)都必須驗證。流化床干燥器 干燥過程應(yīng)能保證批次間的重復(fù)性，整批產(chǎn)品含水量的均勻性，控制的準(zhǔn)確性。 入風(fēng)速度/流量、入風(fēng)空氣質(zhì)量、入風(fēng)溫度和濕度控制、集塵濾袋的材質(zhì)和致密度。目的：獲得符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)的片劑工藝參數(shù)沖頭沖模預(yù)壓力，終壓力顆粒流動性壓片機速度加料形式壓片工藝控制壓片工藝控制壓片存在的質(zhì)量問題含量均勻度差；片重差異大；頂裂和斷片；粘沖；硬度低；碎片風(fēng)險管理工具-魚骨圖片重不穩(wěn)人機料法環(huán)模具壓力顆粒不均勻顆粒流動性不好粘沖操作不熟方法未經(jīng)驗證溫濕度超限未按sop操

43、作定性風(fēng)險優(yōu)先等級（RPN）風(fēng)險類別等級/定義低中高嚴(yán)重性對于危害的影響低對于危害的影響中等對于危害的影響嚴(yán)重發(fā)生的可能性很少發(fā)生零星發(fā)生經(jīng)常發(fā)生可發(fā)現(xiàn)性明顯的，容易的發(fā)現(xiàn)失敗原因在控制下有可能發(fā)現(xiàn)失敗的原因幾乎不容易發(fā)現(xiàn)失敗的原因風(fēng)險評估模型基于. Ref工藝步驟/操作單元危害SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPN風(fēng)險認(rèn)可建議采取的行動采取措施后的等級SEVOCCDETRPR危害性發(fā)生的可能性可發(fā)現(xiàn)性風(fēng)險優(yōu)先等級生產(chǎn)現(xiàn)場風(fēng)險管理的實例風(fēng)險嚴(yán)重性（S）評級標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)級別描述5很高導(dǎo)致無法糾正的產(chǎn)品/中間體不合格。 4高導(dǎo)致產(chǎn)品/中間體不合格，可以通過再加工或返工補救，但成本過高。 3中

44、等可導(dǎo)致產(chǎn)品/中間體不合格，可以通過返工補救，成本可接受。2低對質(zhì)量影響不大，但可導(dǎo)致生產(chǎn)成本略微增加。1很低對質(zhì)量沒有任何可察覺的危害。 生產(chǎn)現(xiàn)場風(fēng)險管理的實例風(fēng)險的可能性（P）評級標(biāo)準(zhǔn)：分?jǐn)?shù)級別描述5極高幾乎不可避免出現(xiàn)，每批均會出現(xiàn)。4高重復(fù)出現(xiàn)，每10批發(fā)生一次以上。3中等偶然出現(xiàn)，每100批發(fā)生一次以上。2低很少出現(xiàn)，每1000批發(fā)生一次以上。1極低不可能出現(xiàn)。生產(chǎn)現(xiàn)場風(fēng)險管理的實例風(fēng)險可監(jiān)測性（D）評級標(biāo)準(zhǔn)：分?jǐn)?shù)級別描述5極低監(jiān)控點被忽視，或可能無法被檢測（無技術(shù)解決方案）4低識別能力較弱，或未按要求進(jìn)行監(jiān)控和檢測3中等有人工監(jiān)控或抽樣檢測，但不完全符合要求2高有人工監(jiān)測或抽樣檢測

45、，嚴(yán)格執(zhí)行，且產(chǎn)品/中間體經(jīng)過檢測1極高采用實時監(jiān)控技術(shù)，對于失控條件可立即報警或糾正生產(chǎn)現(xiàn)場風(fēng)險管理的實例步驟系統(tǒng)失效描述失效模式當(dāng)前控制SPDRPN風(fēng)險降低措施措施類型物料稱重，雙人復(fù)核重量讀數(shù)錯誤的物料沒有根據(jù)SOP操作操作人員上崗資格認(rèn)證53345對在崗操作人員進(jìn)行物料物理和化學(xué)性質(zhì)的培訓(xùn)，以提升其對物料的準(zhǔn)確識別能力持續(xù)操作人員培訓(xùn) 由于錯誤的物料，導(dǎo)致最終產(chǎn)品質(zhì)量不合格，因此嚴(yán)重性定為5，出現(xiàn)頻率定為3，可監(jiān)測性按照當(dāng)前憑經(jīng)驗進(jìn)行控制的水平只能定為3，風(fēng)險評分值為45，高于可接受限度18。 降低措施是對在崗操作人員進(jìn)行物料物理和化學(xué)性質(zhì)的培訓(xùn)，以提升其對物料的準(zhǔn)確識別能力。 提示：

46、工藝技術(shù)和質(zhì)量保證體系的問題不能依賴GMP檢查員、審計員或外來的專家顧問來指出，只能靠企業(yè)自身的主觀能動性。實例：某制劑生產(chǎn)企業(yè)專門就人員操作對生產(chǎn)工藝過程和產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險進(jìn)行了系統(tǒng)的評估，篩選出影響質(zhì)量的關(guān)鍵操作，并制定了控制措施。風(fēng)險分類系統(tǒng)風(fēng)險（設(shè)施與人）例如操作風(fēng)險、環(huán)境、設(shè)備、IT、設(shè)計要素體系風(fēng)險（組織）質(zhì)量體系、控制、測量、法規(guī)符合性過程風(fēng)險工藝操作與質(zhì)量參數(shù)產(chǎn)品風(fēng)險（安全性與有效性）例如：質(zhì)量屬性風(fēng)險評估的意義找到最薄弱的環(huán)節(jié)，并解決，使之不再是問題。在所有的工藝過程中考慮密閉還是開放工序？人為操作還是自動操作？物料轉(zhuǎn)運表面粉塵傳遞安全性吸塵設(shè)備使用？案例分析（工藝規(guī)程）4.1

47、.2 制濕顆粒：取上述每份藥粉，分次投入到高效濕法混合制粒機中，按濕法制粒機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程要求進(jìn)行操作，加50-60%乙醇8kg，開啟攪拌器，制軟材。然后開啟切刀1分鐘，制成大小均勻的顆粒。4.1.3干燥：將濕顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥床中，干燥溫度控制在60，干燥完畢，將干顆粒放入干燥潔凈的周轉(zhuǎn)桶中，稱重。 案例分析（工藝規(guī)程）不確定的工藝 -加50%-60%乙醇8kg 50%60%都可以？案例分析（工藝規(guī)程）不確定的工藝 -開啟攪拌器，制軟材。然后開啟切刀1分鐘，制成大小均勻的顆粒 何謂均勻？切刀？慢速？快速？案例分析（工藝規(guī)程）干燥溫度控制在60 能始終控制在60？59可以嗎？58可以嗎？61可以嗎

48、？案例分析（工藝規(guī)程）沒有工序終點 -干燥完畢，將干顆粒放入干燥潔凈的周轉(zhuǎn)桶中 如何判斷干燥完畢？案例分析（工藝規(guī)程）還缺什么參數(shù) 蒸汽壓力進(jìn)風(fēng)量出風(fēng)溫度.操作方法-文件化在設(shè)計操作方法時必須有操作者參與操作方法應(yīng)該清晰準(zhǔn)確易于使用驗證狀態(tài)的維護 人，在經(jīng)過確認(rèn)的廠房、設(shè)施條件下，利用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程，在經(jīng)過確認(rèn)的設(shè)備上，將合格的原輔料轉(zhuǎn)化成合格的中間產(chǎn)品，持續(xù)地、始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。 在保證藥品的質(zhì)量穩(wěn)定、安全、有效的同時，要保證“廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法”等能夠保持“持續(xù)穩(wěn)定”。一、什么是驗證狀態(tài)1、定期質(zhì)量回顧2、定期

49、自檢3、定期的風(fēng)險識別與風(fēng)險管理4、驗證回顧與再驗證5、偏差處理6、CAPA7、變更控制二、如何保持驗證的狀態(tài) 通過對產(chǎn)品質(zhì)量的諸多影響因素，如原輔料、生產(chǎn)工藝、廠房、設(shè)施、設(shè)備、環(huán)境、中間控制參數(shù)、成品檢驗結(jié)果、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等的定期回顧，形成書面報告，以確定生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性、控制手段的有效性、驗證狀態(tài)的持續(xù)性，及時發(fā)現(xiàn)可能存在的問題，制定整改措施，持續(xù)提高產(chǎn)品質(zhì)量、改進(jìn)管理、并發(fā)現(xiàn)成本降低的機會。1、定期質(zhì)量回顧回顧內(nèi)容1、所有生產(chǎn)批次的產(chǎn)品（關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)）。2、原輔料、包裝材料（關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)、供應(yīng)商審計、質(zhì)量趨勢）。3、關(guān)鍵的中間控制、原輔料、產(chǎn)成品的檢驗結(jié)果（OOS、不良趨勢原因分析、糾偏

50、措施有效性）。4、所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次（原輔料、包材、產(chǎn)成品)調(diào)查回顧。5、偏差、OOS、不良趨勢的原因調(diào)查與糾正預(yù)防措施的有效性回顧。6、主要變更，尤其是工藝或分析方法變更對產(chǎn)品質(zhì)量或驗證狀態(tài)的影響。1、定期質(zhì)量回顧7、穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)的OOT及異常情況處理措施，任何原輔料、工藝的改變對穩(wěn)定性的影響。8、返工批次/不合格批次/產(chǎn)品投訴/召回/退貨：分析原因、趨勢。9、與產(chǎn)品工藝和設(shè)備相關(guān)的所有CAPA措施有效性的回顧。10、關(guān)鍵和主要的廠房、設(shè)施、設(shè)備的確認(rèn)與驗證狀態(tài)，關(guān)鍵控制參數(shù)、運行參數(shù)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計、趨勢分析。11、委托生產(chǎn)、委托檢驗的回顧。1、定期質(zhì)量回顧通過產(chǎn)品質(zhì)量回顧的數(shù)據(jù)統(tǒng)計、趨

51、勢分析證明產(chǎn)品質(zhì)量始終處于： 持續(xù)的受控狀態(tài) 持續(xù)的穩(wěn)定狀態(tài) 持續(xù)的改進(jìn)狀態(tài)1、定期質(zhì)量回顧藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)定期組織自檢。自檢應(yīng)按預(yù)定的程序，對人員、廠房、設(shè)備、文件、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、藥品銷售、用戶投訴、產(chǎn)品召回的處理等項目定期進(jìn)行檢查，以證實與規(guī)范的一致性、與質(zhì)量保證原則的一致性。自檢應(yīng)有記錄，自檢完成后應(yīng)形成自檢報告，內(nèi)容包括自檢的結(jié)果、評價的結(jié)論、改進(jìn)措施、實施效果。企業(yè)的GMP符合程度需要通過自檢進(jìn)行不斷評價，是一個持續(xù)改進(jìn)的過程。2、定期自檢自檢的基本要求：1、有組織、有計劃、有準(zhǔn)備，企業(yè)指定人員+外聘專家。2、獨立、系統(tǒng)、全面，按照GMP條文逐條自檢。3、形成自檢記錄和不符合項清單。

52、4、對不符合項運用風(fēng)險評估工具進(jìn)行評價。5、執(zhí)行CAPA、再評價。6、自檢報告+自檢結(jié)論7、報告高層管理人員2、定期自檢1、質(zhì)量風(fēng)險管理，伴隨著整個產(chǎn)品的生命周期。2、藥品生產(chǎn)的每一個環(huán)節(jié)，都有影響質(zhì)量的風(fēng)險存在。3、所有的偏差、缺陷、OOS、OOT、不符合項、不良趨勢、不期望事件都存在潛在的風(fēng)險。4、風(fēng)險具有客觀性、普遍性、損失性、不確定性、可變性。3、定期的風(fēng)險識別與風(fēng)險管理持續(xù)的、定期或不定期的風(fēng)險識別、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、溝通審核，有助于我們主動的發(fā)現(xiàn)和控制藥品生產(chǎn)過程中潛在的質(zhì)量風(fēng)險，進(jìn)一步保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性、產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性，保證持續(xù)的驗證狀態(tài)和GMP實施的有效性。3、定期的風(fēng)險識別與風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理的意義：1、抓住質(zhì)量控制的重點。2、規(guī)定必要的驗證項目并持續(xù)保持重點項目的驗證狀態(tài)。3、采取必要的風(fēng)險控制措施，保證質(zhì)量，優(yōu)化管理，提高效率，降低成本。4、提供解決問題的思路和