制藥工藝學(xué)(緒論)1課件

1、制藥工藝學(xué)緒 論 1 概述制藥工藝是藥物研究、開發(fā)和生產(chǎn)中的重要組成部分，它是研究、設(shè)計和選擇最安全、最經(jīng)濟(jì)、最簡便和先進(jìn)的藥物工業(yè)生產(chǎn)途徑和方法的一門學(xué)科；也是研究、選擇適宜的原料、中間體和輔料，確定優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)的制備路線、工藝原理和工業(yè)生產(chǎn)過程，實(shí)現(xiàn)制藥工業(yè)生產(chǎn)過程最優(yōu)化的一門學(xué)科。 制藥工藝的研究內(nèi)容包括：化學(xué)制藥工藝、制劑工藝、中藥制藥工藝和生物制藥工藝。藥物實(shí)例流感疫苗1）化學(xué)制藥工藝的研究內(nèi)容主要包括工藝路線的設(shè)計、選擇；實(shí)驗(yàn)室工藝研究；中試放大研究與工業(yè)化生產(chǎn)；環(huán)境保護(hù)；安全生產(chǎn)與勞動防護(hù)以及工藝數(shù)據(jù)的積累和工藝改進(jìn)等內(nèi)容?；瘜W(xué)合成藥物生產(chǎn)的特點(diǎn)是：品種多、更新快、生產(chǎn)工藝復(fù)雜；需

2、要原輔材料繁多，而產(chǎn)量一般不太大；產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格；基本采用間歇生產(chǎn)方式；其原輔材料和中間體不少是易燃、易爆、有毒性的；“三廢”(廢渣、廢水、廢氣)多，且成分復(fù)雜，嚴(yán)重危害環(huán)境。海洋生物藥物實(shí)例1富含足量不飽和脂肪酸，以DHA-EPA、DPA、角鯊稀，經(jīng)現(xiàn)代高科技工藝加工而成的營養(yǎng)食品。DHA 二十二碳六烯酸 DPA（二十二碳五烯酸） DPA（二十二碳五烯酸）是人類初乳中才有的長鏈不飽和脂肪酸，它同樣是人腦組織的、神經(jīng)細(xì)胞的主要組成成份，嬰兒失去母乳就失去了DPA，特別是對嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)和視力的發(fā)育、大腦的形成、記憶力的增強(qiáng)是必不可少的補(bǔ)充品，它會使您的小寶貝更聰明、更伶俐、更健康。DPA -

3、 藥物作用DPA在人乳和海狗油中含量高，是魚油及各種食物中缺乏的。DPA功效高出EPA1020倍，它可以促進(jìn)和提高人體的免疫能力。DPA與DHA起協(xié)同作用，對II型糖尿病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘病，潰瘍性大小腸炎等有較大治療作用。 海洋生物藥物實(shí)例2-鯊烯鯊魚族群中以藍(lán)鯊肝臟的鯊烯含量最高，主要存在于鯊魚的肝臟，鯊烯亦是人體生成的物質(zhì)之一，分布在人體內(nèi)膜、皮膚、皮下脂肪、骨骼肌肉、心臟、肝臟、腎臟、腦部等多處，而其中以皮下脂肪組織的含量最高，約占10%，是維護(hù)皮膚光滑細(xì)致的必要元素。海馬海馬藥物作用：壯陽人胰島素胰島素由A、B兩個肽鏈組成。人胰島素(Insulin Human)A鏈有11

4、種21個氨基酸，B鏈有15種30個氨基酸，共26種51個氨基酸組成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四個半胱氨酸中的巰基形成兩個二硫鍵，使A、B兩鏈連接起來。此外A鏈中A6(Cys)與A11(Cys)之間也存在一個二硫鍵 天然生化藥物是指天然存在于生物體(動物、植物、微生物和海洋生物)，通過提取、分離、純化獲得的藥理有效成分。其化學(xué)本質(zhì)多數(shù)已比較清楚，故一般按其化學(xué)本質(zhì)和藥理作用進(jìn)行分類和命名。分為氨基酸類藥物、多肽和蛋白質(zhì)類藥物、酶類藥物、維生素與輔酶類藥物、核酸及其降解物和衍生物、多糖類藥物、脂類藥物和細(xì)胞生長因子與組織制劑等?；蛑亟M藥物干擾素和白介

5、素生物制藥是利用生物體或生物過程在人為設(shè)定的條件下生產(chǎn)各種生物藥物的技術(shù)，研究的主要內(nèi)容包括各種生物藥物的原料來源及其生物學(xué)特性、各種活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)、結(jié)構(gòu)與療效間的相互關(guān)系、制備原理、生產(chǎn)工藝及其質(zhì)量控制等。現(xiàn)代生物技術(shù)是現(xiàn)代生物藥物生產(chǎn)的主要技術(shù)平臺，基因工程、細(xì)胞工程、酶工程和發(fā)酵工程的應(yīng)用，蛋白質(zhì)工程的發(fā)展，不但改造了生物制藥舊領(lǐng)域，還開創(chuàng)了許多新領(lǐng)域。如：人生長素的生產(chǎn)因有了基因工程，不再受原料來源的限制，可為臨床提供有效的保障；利用蛋白質(zhì)工程修飾改造的人胰島素具有了更穩(wěn)定的性質(zhì)，提高了療效；利用植物可生產(chǎn)抗體；利用酵母細(xì)胞生產(chǎn)核酸疫苗等。生物藥物的有效成分在生物材料中濃度很低，

6、雜質(zhì)的含量相對較高，對酸、堿、重金屬、熱等理化因素的變化較敏感 。生產(chǎn)中必須全面嚴(yán)格控制，包括從原料選擇和預(yù)處理、生產(chǎn)工藝、制劑成型、保藏、運(yùn)輸及使用各個環(huán)節(jié)。3）中藥制藥工藝研究的內(nèi)容 中藥制藥工藝是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，根據(jù)中藥處方，運(yùn)用現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)將中藥材飲片制成一定規(guī)格制劑的技術(shù)過程。中藥制劑和西藥制劑不同，有它的特殊性。藥材經(jīng)炮制加工成飲片，再依處方制成制劑。中藥制劑原料絕大多數(shù)來自植物、動物及礦物，經(jīng)采集加工成藥材。植物藥材有根、莖、葉、花、果實(shí)、種子不同藥用部位；動物藥料有皮、骨、角、甲、心、腦、肺、肝甚至“全體”；礦物藥料有礦種、晶格等區(qū)別。再加工炮制包括挑撿、浸泡、切制、蒸

7、、炒、炙、煅等工藝步驟，將藥材制成適于入藥(主要為湯劑)的“飲片”。加工炮制的目的是保留或增強(qiáng)“藥性”、除掉或減弱非“藥性”成分。中藥現(xiàn)代飲片的含義是指凡在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，符合中醫(yī)處方入藥要求，將藥材經(jīng)過炮制(主要是切制)提取出的含有效成分的浸膏、有效部位或單體。中藥飲片的現(xiàn)代化是中藥制劑發(fā)展的方向。藥材與飲片的種類和規(guī)格繁多，質(zhì)地及性質(zhì)差別很大，故中藥制劑的制備工藝復(fù)雜，標(biāo)準(zhǔn)化存在相當(dāng)?shù)碾y度。中藥材板藍(lán)根和顛茄冬蟲夏草紫河車紫河車 臨床應(yīng)用1.治療支氣管哮喘2.治療慢性氣管3.治療皮膚潰瘍4.治療母乳缺乏癥2 制藥工業(yè)的發(fā)展?fàn)顩r1） 現(xiàn)代制藥工業(yè)的發(fā)展過程 時間藥物特點(diǎn)實(shí)例19世紀(jì)初 從植物

8、中分離有效成分 嗎啡 、奎寧、阿托品 20世紀(jì)初 藥物合成 阿司匹林(乙酰水楊酸)和水楊酸苯酯 20世紀(jì)初人工合成藥物 撲熱息痛、磺胺 1940年 抗生素 青霉素 20世紀(jì)50年代 甾體類藥物、維生素類 氯丙嗪 20世紀(jì)60年代 半合成抗生素 用化學(xué)或酶法通過對先天的有抗菌作用的化合物進(jìn)行再加工而制成的有著廣泛抗菌作用，對多數(shù)細(xì)菌有效的抗生素 20世紀(jì)70年代 治療心血管疾病 鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA) 時間藥物特點(diǎn)實(shí)例20世紀(jì)80年代 抗菌藥物 喹諾酮 20世紀(jì)7090年代 生物技術(shù)的應(yīng)用 20世紀(jì)80年代 PCR 現(xiàn)代生物技術(shù) 90年代

9、基因組計劃 重組人胰島素 、干擾素及集落刺激因子 、人生長素 2） 國外制藥工業(yè)發(fā)展的特征和趨勢發(fā)展特征可以概括為：高技術(shù)、高要求、高速度、高集中，其中主要特征是高技術(shù)。發(fā)展趨勢主要有以下幾個方面：1新藥研究開發(fā)競爭加劇 新藥層出不窮，品種更新加快 如喹諾酮酸類抗菌藥，近30年來已化學(xué)合成了20 000多個化合物并進(jìn)行抗菌篩選。 (2) 新藥創(chuàng)制的難度愈來愈大，管理部門對藥品療效和安全性的要求愈來愈高，使研究開發(fā)的投資劇增。 (3) 制藥工業(yè)作為一個高技術(shù)行業(yè) 2大型企業(yè)增多 法國為例，1950年有制藥企業(yè)1 960個，1970年有880個，1980年有392個，1989年減少到358個。又如

10、1990年的10個月內(nèi)日本制藥公司的兼并事件就發(fā)生36起。而19791989年的10年間總共只有10起。目前，全世界大約有20個國家，約100家制藥企業(yè)具有較大規(guī)模的藥品生產(chǎn)。占領(lǐng)先地位的制藥大國是美國、日本和德國；它們的產(chǎn)值約占世界藥品總產(chǎn)值的59，其次是法國、意大利、英國、西班牙、比利時、荷蘭等國。1991年世界主要藥品市場的規(guī)模依次是美國(占總銷售額30.27)、日本(15.90)、德國(721)、法國(6.62)、意大利(6.29)、英國(3.21)、西班牙(2.70)、比利時(0.93)、荷蘭(0.79)等。 3重視科技信息，開展預(yù)測及新藥評價工作 國外制藥工業(yè)企業(yè)的發(fā)展更多地依靠發(fā)

11、明創(chuàng)造和專利保護(hù)。這是制藥工業(yè)突出的課題。要研發(fā)出好品種或先進(jìn)的生產(chǎn)工藝，才能興旺企業(yè)。因此，信息成為制藥工業(yè)企業(yè)的中心環(huán)節(jié)，在創(chuàng)制新藥和藥品生產(chǎn)過程中，都要重視醫(yī)藥信息、科技預(yù)測和遠(yuǎn)景規(guī)劃。同時，還要不斷地加強(qiáng)制藥生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)管理和新藥評價，使醫(yī)藥品生產(chǎn)循著安全、有效和規(guī)范化發(fā)展。3） 我國制藥工業(yè)的發(fā)展和前景 20世紀(jì)50年代的化學(xué)制藥工業(yè)主要是通過仿制，解決一些常用的大宗藥品的國產(chǎn)化問題。60年代以后，化學(xué)制藥工業(yè)的科研工作主要轉(zhuǎn)向仿制國外近期出現(xiàn)的新藥，同時也開展新藥創(chuàng)制工作。先后已試制和投產(chǎn)了1 300種新化學(xué)原料藥，基本上能夠滿足我國醫(yī)療保健事業(yè)發(fā)展的需要，生產(chǎn)技術(shù)和工藝水平也不

12、斷提高?；瘜W(xué)合成原料藥，如氯霉素、磺胺嘧啶，咖啡因、維生素B1、維生素B6等不斷改進(jìn)生產(chǎn)工藝，技術(shù)指標(biāo)顯著提高；萘普生、撲熱息痛、諾氟沙星等新工藝均已接近國際先進(jìn)水平，還研究開發(fā)了維生素C二步發(fā)酵法、高純度尿激酶、黃連素合成等有代表性的新工藝。創(chuàng)制新化學(xué)合成藥和抗生素共60余種，中藥有效成分40余種。我國已擁有一批以蒿甲醚、青蒿琥酯、異靛甲、利福噴丁、卡前列甲酯、欖香烯等為代表的自主創(chuàng)新品種。國內(nèi)生產(chǎn)的生化藥物類別 (1) 氨基酸類 主要生產(chǎn)品種有谷氨酸、蛋氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸和色氨酸。谷氨酸產(chǎn)量最大，占氨基酸總產(chǎn)量的80。 (2) 有機(jī)酸、醇酮類 用發(fā)酵法生產(chǎn)的有機(jī)酸有乙

13、酸、葡萄糖酸、D-抗壞血酸，水楊酸、丙酮酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、丁二酸及蘋果酸等。 (3) 維生素 維生素B2、維生素B1、胡蘿卜素和維生素D。 (4) 酶及輔酶類 有胃蛋白酶、胰酶、膠原蛋白酶、激肽釋放酶等。 (5) 脂類 磷脂類、腦磷脂、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸等。 (6) 多肽和蛋白質(zhì)類 激素、免疫蛋白和細(xì)胞生長因子。應(yīng)用于臨床的蛋白質(zhì)和多肽藥物已有19種?？股貒鴥?nèi)基本都有生產(chǎn)，如青霉素、頭孢菌素類、鏈霉素、四環(huán)素類、氯霉素，紅霉素、卡那霉素、慶大霉素、制霉菌素、灰黃霉素等，并研制出國外沒有的抗生素創(chuàng)新霉素等，共計有60多種?？股氐馁|(zhì)量不斷提高，生產(chǎn)成本不斷降低，產(chǎn)品價格多次大幅度

14、地降低。 目前，我國生產(chǎn)的化學(xué)原料藥品種達(dá)1 783個，產(chǎn)值736.99億元，產(chǎn)量32.54萬噸。青霉素、維生素C、維生素B各占世界總產(chǎn)量的2030。在世界衛(wèi)生組織(WHO)頒布的230個基本藥物中，約有90的品種已在中國生產(chǎn)。中藥產(chǎn)業(yè) 我國中藥企業(yè)產(chǎn)值占制藥工業(yè)總產(chǎn)值的21左右。據(jù)全國醫(yī)藥產(chǎn)品大全統(tǒng)計，有中成藥劑型43種，產(chǎn)品5223個，其中丸、散、膏等傳統(tǒng)口服劑型9種，產(chǎn)品2101個，占全部產(chǎn)品的40.22，常用的片劑、沖劑、膠囊劑、口服液等現(xiàn)代口服劑型9種，產(chǎn)品2020個，占48.25，其他給藥途徑的制劑占10左右。制劑工藝與生產(chǎn)技術(shù)的現(xiàn)代化 制劑工藝與生產(chǎn)技術(shù)的現(xiàn)代化是相當(dāng)關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。

15、近年來，采用了超臨界流體萃取技術(shù)、微波協(xié)助萃取、中藥澄清技術(shù)（包括澄清劑的使用、機(jī)械分離技術(shù)）、中藥分離純化工藝（包括大規(guī)模制備色譜的應(yīng)用和大孔吸附樹脂的應(yīng)用）以及一些中藥制劑新技術(shù)（如制粒技術(shù)、薄膜包衣技術(shù)）等，這些都大大加快了中藥現(xiàn)代化的進(jìn)程。另外，超臨界流體的快速膨脹過程、超臨界反萃取過程等也可應(yīng)用于中藥生產(chǎn)領(lǐng)域?；蛑亟M藥物及疫苗基因重組藥物-1b干擾素(1989年)在深圳科技園實(shí)施產(chǎn)業(yè)化，拉開了國內(nèi)基因藥物產(chǎn)業(yè)化大發(fā)展的序幕。我國基因藥物的發(fā)展大致經(jīng)歷了兩個階段：第一階段(19931996年)為初創(chuàng)階段，主要是以國家生物技術(shù)開發(fā)中心、國家科委以及六大國家級的生物制品研究所領(lǐng)頭的事業(yè)單

16、位，項(xiàng)目集中在疫苗類產(chǎn)品；第二階段(19971999年)為企事業(yè)齊頭并進(jìn)大發(fā)展階段，這一時期涉入的單位較多，項(xiàng)目上馬重復(fù)狀況嚴(yán)重。目前國外擁有的主要基因藥物及世界上最暢銷的十幾種基因藥物我國均能生產(chǎn)。2000年6月人類基因組草圖的公布迎來了基因藥物飛躍發(fā)展的第三階段。為此我國成立的52個國家級高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)，都將醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)定為需要加速發(fā)展的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)之一。 成人可注射的疫苗:乙肝疫苗、甲肝疫苗、肺炎疫苗、水痘疫苗、麻風(fēng)腮疫苗、流感疫苗、狂犬病疫苗、支氣管炎疫苗、流腦疫苗、乙腦疫苗、傷寒疫苗、痢疾疫苗、宮頸癌疫苗、霍亂疫苗等很多 還有艾滋病疫苗、甲型H1N1疫苗已研制出。 以下是規(guī)定

17、強(qiáng)免的疫苗（2006年3月1日執(zhí)行）： 出生時：乙肝疫苗（第一次）、卡介苗 1月齡：乙肝疫苗（第二次） 2月齡：脊髓灰質(zhì)炎疫苗（第一次） 3月齡：脊髓灰質(zhì)炎疫苗（第二次）、百白破（第一次） 4月齡：脊髓灰質(zhì)炎疫苗（第三次）、百白破（第二次） 5月齡：百白破（第三次） 6月齡：乙肝疫苗（第三次）、A群流腦疫苗（第一次） 8月齡：麻疹疫苗（第一次）、乙腦疫苗（非活第一、二次）、（減活第一次） 9月齡：A群流腦疫苗（第二次） 18月齡：百白破（第四次）、麻疹疫苗（第二次） 2歲：乙腦疫苗（非活第三次）、（減活第二次） 3歲：A群流腦疫苗（第三次） 4歲：脊髓灰質(zhì)炎疫苗（第四次） 6歲：乙腦疫苗（非活

18、第四次）、（減活第三次）、A群流腦疫苗（第四次）、精白破（第一次） 16歲：精白破（第二次） 還有一些疫苗不屬于強(qiáng)免范圍，如麻腮風(fēng)、風(fēng)疹、腮腺炎、肺炎、水痘等，都要收費(fèi)的，可自愿選擇打或不打。記住一點(diǎn),凡是收費(fèi)的疫苗都需要家長簽名認(rèn)可,方可接種。 脊髓灰質(zhì)炎疫苗脊髓灰質(zhì)炎疫苗(糖丸)是預(yù)防和消滅脊髓灰質(zhì)炎的有效控制手段。脊髓灰質(zhì)炎(Poliomyelitis)是由脊髓灰質(zhì)炎病毒所致的急性傳染病，病毒主要侵犯人體脊髓灰質(zhì)前角的灰、白質(zhì)部分，對灰質(zhì)造成永久損害，使這些神經(jīng)支配的肌肉無力，出現(xiàn)肢體弛緩性麻痹。好發(fā)于嬰幼兒，故又稱小兒麻痹癥。本病可防難治，一旦引起肢體麻痹易成為終生殘疾，甚至危及生命。百白破三聯(lián)疫苗 它是由百日咳疫苗、精制白喉和破傷風(fēng)類毒素按適量比例配制而成，用于預(yù)防百日咳、白喉、破傷風(fēng)三種疾病。白喉（diphtheria）是由白喉?xiàng)U菌引起的急性呼吸道傳染病，以咽、喉等處粘膜充血、腫脹并有灰白色偽膜形成為突出臨床特征，嚴(yán)重者可引起心肌炎與末梢神經(jīng)麻痹。白喉屬中醫(yī)學(xué)溫病范疇。麻疹麻疹是兒童最常見的急性呼吸道傳