口服降糖藥物臨床應用

1、糖尿病在全球迅速流行050100150200250300350198520002025年發(fā)病率 (百萬)30150333第一頁，共五十八頁。一些亞太地區(qū)國家20-79歲人群中糖尿病的患病率International Diabetes Federation. Diabetes Atlas 2nd ed. 2003.糖尿病的患病率（%）02468101214AustraliaHong KongPRCFijiIndonesiaJapan Korea (South)MalaysiaPhilippinesSingaporeTaiwan第二頁，共五十八頁。2000年和2025年糖尿病患者人數(shù)最多的三個國家

2、Diabetes Care 1998; 21(9): 1414-1431糖尿病人數(shù) （百萬）第三頁，共五十八頁。糖尿病的危害糖尿病帶來的巨大問題： 發(fā)達國家第三位死因 中國城市人口第四位死因 用于糖尿病及并發(fā)癥治療的費用逐年增加第四頁，共五十八頁。糖尿病的流行：亞洲危機“What AIDS was in the last 20 yearsof the 20th century, diabetes and its consequences will be in the first 20 years of this century”Paul Zimmet.Time, December 2002第五

3、頁，共五十八頁。糖尿病可導致多種并發(fā)癥1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102。2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S

4、79. 糖尿病視網(wǎng)膜病變成年人致盲的首要原因糖尿病腎病終末期腎病的首要原因2心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4卒 中危險性增加2-4倍3糖尿病神經(jīng)病變導致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的主要原因5外周血管病變導致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的主要原因5第六頁，共五十八頁。135791113156789101112視網(wǎng)膜病變腎臟病變神經(jīng)病變微血管病變相關(guān)危險性HbA1cSkyler: Endo Met Cl N Am 1996糖尿病并發(fā)癥的進展與HbA1c水平的相關(guān)性Based on DCCT Data第七頁，共五十八頁。血糖控制的益處 DCCT1 Kumamoto3 UKPDS4HbA1c 9

5、% to 7 9% to 7% 8% to 7% 視網(wǎng)膜病變 63% 69% 1721%糖尿病腎病 54% 70% 2433%神經(jīng)病變 60% 大血管并發(fā)癥 21%* 16%*Not statistically significant in intervention analysis.1DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977986.3Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103117.4UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) 33

6、: Lancet.1998;352:837853.第八頁，共五十八頁。華東五城市降糖治療市場分析磺脲類 46%雙胍類 18.21%a-糖苷酶抑制劑 21.17%胰島素 14.5% 其它口服藥 4.2%引自 2001年糖尿病會議第九頁，共五十八頁。口服治療糖尿病藥物分類磺脲類雙胍類：二甲雙胍 糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、米格列奈胰島素增敏劑：吡格列酮、羅格列酮非磺脲類胰島素促分泌劑：瑞格列奈、納格列奈第十頁，共五十八頁。Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.口服降糖藥物的作用位點葡萄糖 胰島素IIIIIIIIGGGGGGG

7、GIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑磺脲類和氯茴苯酸雙胍類噻唑烷二酮類藥物第十一頁，共五十八頁?？诜委熖悄虿∷幬锓诸惢请孱愲p胍類：二甲雙胍 糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、米格列奈胰島素增敏劑：吡格列酮、羅格列酮非磺脲類胰島素促分泌劑：瑞格列奈、納格列奈第十二頁，共五十八頁?；请孱惙诸惖谝淮请孱惣谆嵌‰錞olbutamide, D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲類格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)格列齊特(Gliclazide,達美康)格列吡嗪(Glipizide,美吡噠、優(yōu)達靈、瑞易寧)格列喹酮(Gliquidone,糖適

8、平)格列波脲(Glibornuride,克糖利)第三代磺脲類格列美脲(亞莫利)刺激胰島細胞分泌胰島素,降低空腹和餐后血糖第十三頁，共五十八頁。磺脲類作用機理 刺激胰島 細胞分泌胰島素 SU與細胞膜上的SUR結(jié)合 胰外作用第十四頁，共五十八頁。磺脲類藥物的作用機制 磺脲類藥物與細胞膜磺脲類受體結(jié)合，影響鉀離子通道 鉀離子外流受阻，細胞去極化 鈣離子內(nèi)流 鈣離子刺激胰島素顆粒移動至細胞膜，并釋放胰島素葡萄糖ATP敏感的K+通道關(guān)閉GLUT-2胰島素Ca2+通道開放胰島素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去極化細胞排顆粒作用顆粒轉(zhuǎn)位K+通道關(guān)閉糖酵解K+ATP去極化K+磺脲類藥物磺脲類藥物的受體第十五頁

9、，共五十八頁?；请孱惪诜堤撬幪攸c作用迅速，強力降糖，HbA1c降低12%既可降低餐后血糖又可降低空腹血糖多用于胰島功能尚存的非肥胖T2DM大多數(shù)2型糖尿病開始治療時有效，隨著療程延長，效果漸差，出現(xiàn)繼發(fā)性失效，每年約有10%的患者失效第十六頁，共五十八頁。一般餐前30分鐘服用中重度高血糖：大膽應用及時減量輕度高血糖：盡量避免使用，如應用從最小劑量 開始非肥胖患者應用效果好，BMI90%的病例會出現(xiàn)腎功能衰竭)當天使用任何造影劑嚴重的充血性心力衰竭嚴重的肝臟疾病和酗酒肺功能衰竭、高齡患者（80歲）第二十六頁，共五十八頁。臨床應用總結(jié) 無論輕中重度高血糖，可廣泛大膽應用 足量應用，全程應用 2型

10、糖尿病一線用藥，除控制血糖外還可以減少 心血管疾病的發(fā)生（UKPDS） 對肥胖和不肥胖的2型糖尿病同樣有效，肥胖者效果尤佳 對糖耐量異常的病人有效，有預防作用 由于胃腸道副作用常見，應餐中或餐后服用第二十七頁，共五十八頁?？诜委熖悄虿∷幬锓诸惢请孱愲p胍類：二甲雙胍 糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、米格列奈胰島素增敏劑：吡格列酮、羅格列酮非磺脲類胰島素促分泌劑：瑞格列奈、納格列奈第二十八頁，共五十八頁。多糖被消化分解的模式圖-淀粉酶雙糖酶-葡萄糖苷酶葡萄糖擴散毛細血管微循環(huán)系統(tǒng)微絨毛粘膜細胞第二十九頁，共五十八頁。第三十頁，共五十八頁。第三十一頁，共五十八頁。-葡萄糖苷酶抑制劑商品名倍欣拜唐蘋、卡博平

11、分類選擇性雙糖水解酶抑制劑多糖酶抑制劑化學名伏格列波糖Voglibose阿卡波糖Acarbose片劑量0.2mg50mg作用機制選擇性抑制雙糖水解酶抑制多糖酶，雙糖酶第三十二頁，共五十八頁。a-糖苷酶抑制劑單藥療效 空腹血糖下降20-35mg/dl糖化血紅蛋白下降0.6-1.0%第三十三頁，共五十八頁。a-糖苷酶抑制劑的特點作用機制獨特單獨應用不引起低血糖、不增加體重最佳的餐后血糖控制僅12經(jīng)腸道吸收入血，對肝、腎 影響小，無嚴重不良反應禁忌癥少，藥物相互作用少第三十四頁，共五十八頁。副作用和注意事項服用初期有腹脹、排氣多等消化道癥狀，堅持服用或減量可減輕；減少、減輕發(fā)生率的關(guān)鍵為由小劑量開始

12、,緩慢加量,以逐漸誘導整個小腸-糖苷酶,從而減少達結(jié)腸的碳水化合物量大劑量(每日600mg),可引起轉(zhuǎn)氨酶升高,不恒定伴有癥狀有肝損害、肝功能不良者慎用或不用 單獨應用不引起低血糖，與胰島素或胰島素促分泌劑合用時可發(fā)生低血糖，出現(xiàn)低血糖時需要使用葡萄糖才能糾正 第一口飯時嚼碎服用 副作用較小，但價格較高第三十五頁，共五十八頁。-糖苷酶抑制劑總結(jié)應用范圍廣 可用于2型糖尿病的各階段，可用于IGT的干預聯(lián)合用藥應用廣 可與SU、二甲雙胍、胰島素、噻唑烷二酮合用，可進一步改善血糖代謝，尤其是餐后，加用阿卡波糖可使HbA1c下降0.5%繼發(fā)失效率 目前尚未見繼發(fā)性失效率報告 良好的合作者第三十六頁，共

13、五十八頁。p50%患者HbA1c進一步降低1.5-2%Hara T, et al. Diabetes Care, 1996; 19(6): 642-646第三十七頁，共五十八頁?？诜委熖悄虿∷幬锓诸惢请孱愲p胍類：二甲雙胍 糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、米格列奈胰島素增敏劑：吡格列酮、羅格列酮非磺脲類胰島素促分泌劑：瑞格列奈、納格列奈第三十八頁，共五十八頁。噻唑烷二酮類-細胞胰島素分泌？脂肪細胞噻唑烷二酮類肝臟肝糖產(chǎn)生葡萄糖攝取肌肉血漿FFA胰島素敏感性 =葡萄糖轉(zhuǎn)化、脂肪合成脂肪分解和FFA排出脂肪細胞數(shù)目脂連素和TNF-分泌(?) ?降糖機制：激活PPAR-減輕外周組織對胰島素的抵抗減少肝內(nèi)糖原

14、異生促進外周組織的葡萄糖攝取副作用：頭痛、乏力、腹瀉部分患者體重增加，加重水腫可引起貧血和紅細胞減少第三十九頁，共五十八頁。噻唑烷二酮類-胰島素增敏劑 針對胰島素抵抗Rosiglitazone（羅格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）Ciglitazone（環(huán)格列酮）Troglitazone（曲格列酮）Englitazone （恩格列酮）第四十頁，共五十八頁。噻唑烷二酮類藥物的作用特點95%經(jīng)過肝臟代謝藥物半衰期在1634小時左右，每日服藥一次即可可以降低空腹以及餐后血糖使HbA1C降低約1%極少引起低血糖第四十一頁，共五十八頁。噻唑烷二酮類藥物的副作用體重增加。可加重水腫頭痛、乏力、腹

15、瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。可引起貧血和紅細胞減少第四十二頁，共五十八頁?？诜委熖悄虿∷幬锓诸惢请孱愲p胍類：二甲雙胍 糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、米格列奈胰島素增敏劑：吡格列酮、羅格列酮非磺脲類胰島素促分泌劑：瑞格列奈、納格列奈第四十三頁，共五十八頁。非磺脲類促胰島素分泌劑與磺脲類藥物結(jié)構(gòu)完全不同作用機制：關(guān)閉KATP通道與磺脲類差別作用更快，持續(xù)時間更短恢復餐后早期胰島素分泌的作用更顯著更符合生理性瑞格列奈那格列奈第四十四頁，共五十八頁。瑞格列奈藥代動力學 服藥后時間(分鐘)0100200諾和龍濃度 (mg/l)2520151050300400起效時間：030分鐘達峰時間：1小時半衰

16、期： 1小時92% 經(jīng)糞膽途徑排出，小于8經(jīng)腎臟排出第四十五頁，共五十八頁。苯甲酸衍生物作用特點控制餐后高血糖的效果更好細胞選擇性較強主要由肝臟代謝并排出，因此輕中度腎功能不全的患者仍可安全使用作用依賴于血糖濃度和藥物劑量，過低的血糖均不利于藥物作用的發(fā)揮，低血糖發(fā)生率少與磺脲類藥物不同，該藥不進入細胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌，因此，不導致細胞衰竭模擬胰島素的生理性分泌口服后迅速吸收，15min起效，1小時內(nèi)達峰值, 半衰期1小時左右，4小時后作用基本消失進餐時服藥，服用方便第四十六頁，共五十八頁。苯甲酸衍生物代謝特點通過肝內(nèi)P450肝藥酶系統(tǒng)代謝成3種無降糖活性的代謝產(chǎn)物92

17、%經(jīng)過膽汁，由腸道經(jīng)糞便排除，其余8%經(jīng)過尿排泄缺點：可引起低血糖反應與多種藥物有相互作用病人依從性因每日多次服藥而受到影響第四十七頁，共五十八頁。降糖藥的選用：安全性與耐受性1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837853.3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948.= 單一治療中不常見= 治療相關(guān)的不良事件安全性和耐受性低血糖的危險性1,2體重增加1,2胃腸道副作用1乳酸性酸中毒1水腫3降糖藥-糖苷酶抑制劑胰島素胰島素促泌劑雙胍類

18、噻 唑烷二酮第四十八頁，共五十八頁。糖尿病可導致多種并發(fā)癥1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102。2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Supp

19、l. 1):S78S79. 糖尿病視網(wǎng)膜病變成年人致盲的首要原因糖尿病腎病終末期腎病的首要原因2心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4卒 中危險性增加2-4倍3糖尿病神經(jīng)病變導致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的主要原因5外周血管病變導致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的主要原因5第四十九頁，共五十八頁。糖尿病大血管病變和微血管病變發(fā)病及進展的危險因素 危險因素 大血管病變 微血管病變 高血糖 + + 糖化血紅蛋白 + + 多元醇代謝亢進 + + 血小板凝集增高 + + 血清胰島素高值 + + 血清胰島素低值 + + 血清膽固醇增高 + + 血清HDL-C低值 + + 高血壓 + + 肥胖 + + 糖尿病病程 + + 年齡增長 + + 吸煙 + + 脂質(zhì)攝入過多 + +第五十頁，共五十八頁。胰島素抵抗中心肥胖 VLDL 甘油三酯高凝固性高血壓微蛋白尿2型糖尿病 隱藏的危險因素血糖增高心腦血管疾病、死亡第五十一頁，共五十八頁。第五十二頁，共五十八頁。不同聯(lián)合降糖療法的評價標準、效果及安全性非預后性指標 (臨床及實驗室)血糖控制的程度空腹及餐后血糖控制HbA1C持久穩(wěn)定對血胰島素水平的影響對血