抗生素合理應(yīng)用(制度化培訓(xùn)2012)課件

1、抗菌藥物的合理應(yīng)用優(yōu)化抗生素治療策略O(shè)ptimal antibiotic therapy strategies 抗生素：高稀釋度下對(duì)一些特異微生物有殺滅和抑制作用的微生物產(chǎn)物?？股匾罁?jù)它們的作用對(duì)象以及功能的不同，可分為抗細(xì)菌作用、抗病毒作用、抗真菌作用等?？咕幬铮喊ɑ瘜W(xué)合成的藥物化學(xué)藥物治療：并非單指抗腫瘤概念磺胺類(lèi)(百浪多息)20世紀(jì)30年代，磺胺類(lèi)藥物的發(fā)現(xiàn)，開(kāi)創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元，使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制?？咕幬锏妮x煌發(fā)展史1928年弗萊明發(fā)明青霉素，1941年上市，標(biāo)志著人類(lèi)進(jìn)入抗生素時(shí)代青霉素在二戰(zhàn)硝煙中神奇的療效使所有人都為之歡呼！抗生素：萬(wàn)用靈藥？ 隨著時(shí)間

2、的流逝，青霉素似乎變得不再那么強(qiáng)大產(chǎn)生耐藥性、二重感染出現(xiàn)新的感染或已控制感染“死灰復(fù)燃”抗菌藥物的濫用及耐藥問(wèn)題 中國(guó)是世界上濫用抗菌藥物最為嚴(yán)重的國(guó)家之一，由此造成的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題尤為突出，抗菌藥是國(guó)內(nèi)耗量最大的藥物：抗菌藥占門(mén)診處方量的24%以上 ，比例最大。住院患者79應(yīng)用了1種或1種以上抗菌藥，而根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)而選擇的只占14 。細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀40年代純化獲得青霉素60年代研制成第一代頭孢菌素各種-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素廣泛應(yīng)用于臨床真菌或機(jī)會(huì)菌特別是三代頭孢的廣泛應(yīng)用，針對(duì)各種抗生素的耐藥菌顯著增多幾十年來(lái)抗生素的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)VREMRSAAmpCESBLs 細(xì)菌耐藥是當(dāng)前臨床抗感染治療的熱點(diǎn)

3、和難點(diǎn) 出現(xiàn)了無(wú)藥可用的細(xì)菌感染多重耐藥菌、廣泛耐藥菌流行THE LANCET 2009 VOL373中國(guó)是世界細(xì)菌耐藥最嚴(yán)重的國(guó)家之一中國(guó)是世界細(xì)菌耐藥率增長(zhǎng)最快的國(guó)家年平均增長(zhǎng)率為22%抗生素應(yīng)用帶來(lái)的耐藥問(wèn)題未來(lái)抗微生物感染治療的關(guān)鍵在于控制致病原的進(jìn)化而不是只針對(duì)病原體的治療藥物本身！19th Century:No antibiotics21st Century:The endof antibiotics?20th Century:Antibiotics as “miracle drugs”2010年住院病人病原菌構(gòu)成比2011年頭孢西丁篩選陽(yáng)性葡萄球菌百分比（%）目前，細(xì)菌耐藥的形式

4、愈加嚴(yán)峻，管理抗菌藥物及合理使用抗菌藥物勢(shì)在必行。權(quán)威的CHINET、 Mohnarin耐藥報(bào)告或本地醫(yī)院敏數(shù)據(jù)是經(jīng)驗(yàn)選藥的重要依據(jù)。加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制，減少耐藥菌的流行，重視抗生素初始治療的策略性使用?？?結(jié)二. 抗菌藥物的耐藥機(jī)理膜蛋白的缺失或數(shù)量的減少產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶靶位改變主動(dòng)外運(yùn)細(xì)菌生物被膜的形成一、膜蛋白的缺失或數(shù)量的減少細(xì)胞外膜上的某些特殊蛋白，即膜孔蛋白（porin）是一種非特異性的、跨越細(xì)胞膜的水溶性擴(kuò)散通道?？咕幬镆部赏ㄟ^(guò)這些膜孔蛋白進(jìn)入菌體內(nèi)部，發(fā)揮效用。而某些細(xì)菌由于膜孔蛋白較少或蛋白通道較小，使某些抗菌藥物不能進(jìn)入菌體內(nèi)部，產(chǎn)生所謂“內(nèi)在性耐藥”或稱(chēng)“固有性耐藥”

5、。細(xì)菌可以通過(guò)降低外膜的滲透性而發(fā)展成為耐藥性。如原來(lái)允許某種抗菌藥物通過(guò)的孔蛋白通道由于細(xì)菌發(fā)生突變而使該孔蛋白通道關(guān)閉或消失，則細(xì)菌就會(huì)對(duì)該抗菌藥物產(chǎn)生很高的耐藥性。此種耐藥機(jī)制往往對(duì)抗菌藥物特異性較差，具有多重耐藥性。外膜孔蛋白OprD2是亞胺培南進(jìn)入銅綠假單胞菌的特異性通道。OprD2缺失，是銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南耐藥的主要機(jī)制。錢(qián)小毛。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2006，16(3):249-251 二、產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶1、 -內(nèi)酰胺酶ESBLs的基本概念英文 Extended Spectrum Beta-Lactamasee譯文的縮寫(xiě)-ESBLs，即超廣譜-內(nèi)酰胺酶該酶由質(zhì)粒介導(dǎo)，可水解

6、三代頭孢菌素如頭孢他啶、頭孢噻肟和頭孢曲松和氨曲南等新型廣譜頭孢菌素；其活性可被酶抑制劑抑制屬Bush分類(lèi)中 2be酶，在TEM-1、TEM-2 和 SHV-1基本結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上有14個(gè)氨基酸突變而致代表菌株為肺炎克雷白桿菌和大腸桿菌ESBL質(zhì)粒上常攜帶其它耐藥基因，可呈多重耐藥性對(duì)頭霉素多敏感，對(duì)碳青霉烯類(lèi)敏感什么是AmpC酶？革蘭陰性桿菌染色體介導(dǎo)的、由AmpC基因編碼所產(chǎn)生的頭孢菌素酶，是Bush-I型酶的代表酶產(chǎn)生機(jī)制ampD基因突變發(fā)生穩(wěn)定去阻遏作用，ampC基因可自由表達(dá)，持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶接觸三代頭孢后可使AmpC酶量增加（10100倍），去除誘導(dǎo)劑后，酶表達(dá)水平將恢復(fù)至正?；A(chǔ)水平

7、導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)除碳青酶烯類(lèi)之外的所有內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥。常見(jiàn)菌：腸桿菌屬(陰溝、產(chǎn)氣)、枸櫞酸菌屬、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌、吲哚陽(yáng)性的變形桿菌、摩根變形菌、普羅威登斯菌非金屬碳青霉烯酶耐受內(nèi)酰胺酶抑制劑且可水解幾乎所有內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素(包括亞胺培南)。該酶已在氣單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌中發(fā)現(xiàn)，其中嗜麥芽窄食單胞菌的亞胺培南耐藥性由染色體介導(dǎo)，金屬酶可以水解碳青霉烯類(lèi)和最近開(kāi)發(fā)的第四代頭孢菌素。金屬-內(nèi)酰胺酶有廣泛傳播的潛力，對(duì)幾乎所有的內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素均具有水解活性，是目前所知的最強(qiáng)的-內(nèi)酰胺酶。碳青霉烯酶2.鈍化酶氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物鈍化酶：可修飾抗菌藥物分子中某些保持抗菌活性所必

8、須的基團(tuán)，使其與作用靶位核糖體的親和力大為降低。這些鈍化酶包括氨基糖苷酰基轉(zhuǎn)移酶、腺苷轉(zhuǎn)移酶或核苷轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶等。MSL類(lèi)鈍化酶：MSL類(lèi)抗菌藥物因其結(jié)構(gòu)的差異，細(xì)菌產(chǎn)生的鈍化酶也有差異。氯霉素鈍化酶：是?；D(zhuǎn)移酶，該酶存在于葡萄球菌、D組鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌屬和奈瑟氏菌中，其編碼基因可以定位在染色體上，也可以定位在質(zhì)粒上。-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物 -內(nèi)酰胺類(lèi)是臨床最常用的抗菌藥物，其作用靶點(diǎn)是青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）。PBPs是一組位于細(xì)菌內(nèi)膜、具有催化作用的酶，參與細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、形態(tài)維持和細(xì)菌糖肽結(jié)構(gòu)調(diào)整等功能。三、靶位改變四、主動(dòng)外運(yùn) 細(xì)菌主動(dòng)外排泵的存在，可以將進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的藥

9、物泵出膜外，從而逃避抗生素的作用。主動(dòng)外排系統(tǒng)由于能特異地將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的多種抗菌藥物主動(dòng)泵出細(xì)胞外，導(dǎo)致細(xì)胞獲得耐藥性。 細(xì)菌生物被膜是指細(xì)菌粘附于固體或有機(jī)腔道表面，形成微菌落，并分泌細(xì)胞外多糖蛋白復(fù)合物將自身包裹其中而形成的膜狀物。 常見(jiàn)的形成細(xì)菌生物被膜的臨床致病菌有銅綠假單胞菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希菌等。五、細(xì)菌生物被膜的形成細(xì)菌形成生物被膜后，往往對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性，其原因有：（1）細(xì)菌生物被膜可減少抗菌藥物滲透。（2）吸附抗菌藥物鈍化酶，促進(jìn)抗菌藥物水解。（3）細(xì)菌生物被膜下細(xì)菌代謝低下，對(duì)抗菌藥物不敏感。（4）生物被膜的存在阻止了機(jī)體對(duì)細(xì)菌的免疫力，產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象，減弱機(jī)體

10、免疫力與抗菌藥物的協(xié)同殺菌作用ESBLs染色體AmpC酶質(zhì)粒AmpC酶碳青霉烯酶酶SSBL？21世紀(jì)耐藥的危險(xiǎn)信號(hào)！SSBLESBLAmpC目前對(duì)抗-內(nèi)酰胺酶的主要策略研發(fā)新的對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素碳青霉烯類(lèi)（亞胺培南/西司他丁、美羅培南等）四代頭孢菌素（如頭孢吡肟）對(duì)抗I型-內(nèi)酰胺酶-AmpC酶效果良好；無(wú)抗ESBLs功能，未解決臨床耐藥問(wèn)題研制特異的-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦、舒巴坦和克拉維酸抗生素干預(yù)策略減少或限制三代頭孢菌素的使用預(yù)防并減少ESBLs發(fā)生預(yù)防并減少VRE發(fā)生循環(huán)或輪流用藥聯(lián)合用藥限制高耐藥可能性藥物，優(yōu)先選用低耐藥可能性藥物使用窄譜或古老的抗生素降階梯治療抗菌

11、藥物合理應(yīng)用的必然性“第二個(gè)新時(shí)代”尚未到來(lái)，可能需20-30年； 感染性疾病面臨新局面： 新出現(xiàn)的感染； 已經(jīng)控制的感染“死灰復(fù)燃”； 細(xì)菌耐藥； 宿主的變化：老年人、免疫抑制宿主增加 目前需要的是: 優(yōu)化抗生素治療合理應(yīng)用抗菌藥物的三個(gè)要素1、對(duì)臨床微生物學(xué)的了解2、對(duì)抗菌藥物的了解3、對(duì)機(jī)體生理病理免疫狀態(tài)的了解優(yōu)化抗生素治療策略目標(biāo) 清除致病菌，恢復(fù)機(jī)體應(yīng) 有的功能，是抗菌治療的首要目的防止和減少不良反應(yīng)的發(fā)生減少和預(yù)防耐藥節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用合理使用抗菌藥物的定義 是指醫(yī)務(wù)人員在預(yù)防、治療感染性疾病的過(guò)程中，針對(duì)具體患者選用適宜的抗菌藥物，采取適當(dāng)?shù)膭┝颗c療程，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，通過(guò)適當(dāng)?shù)慕o藥途

12、徑用于人體，達(dá)到有效預(yù)防和治療感染性疾病的目的，同時(shí)減少細(xì)菌耐藥、保護(hù)患者不受或少受用藥有關(guān)的損害。CRPNAPPCT?確定初步診斷區(qū)分感染與非感染，細(xì)菌與病毒感染?除病史、臨床癥狀體征外，能夠幫助我們做診斷和鑒別診斷的客觀指標(biāo)不多！發(fā)熱待查成為一個(gè)很困難的工作、臨床醫(yī)生壓力很大的工作！血常規(guī)及中性分類(lèi) 一、抗菌藥物臨床應(yīng)用基本原則(一) 診斷為細(xì)菌、衣原體、支原體、立克次體、真菌等所致的感染性疾病時(shí)方有指征應(yīng)用抗菌藥物。住院病人抗菌藥物使用率，三級(jí)醫(yī)院力爭(zhēng)控制在 65% 以下，二級(jí)醫(yī)院力爭(zhēng)控制在 50% 以下。(二) 力求做到有樣必采，住院病人有樣可采送檢率力爭(zhēng)達(dá)到60%以上，并及時(shí)送病原學(xué)

13、檢查及藥敏試驗(yàn)，以期獲得用藥的科學(xué)依據(jù)。(三) 一般先進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療，一旦獲得培養(yǎng)結(jié)果則進(jìn)行目標(biāo)治療。半定量細(xì)菌培養(yǎng)法四區(qū)劃種+特殊情況下的抗菌藥應(yīng)用 腎功能損傷者感染時(shí)抗菌藥物的選用放心用，按原治療劑量阿齊霉素、氯霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、克林霉素、頭孢哌酮、兩性霉素B、 莫西沙星、伏立康唑片、伊曲康唑口服液、卡泊芬凈可選用，輕中度腎功能減退時(shí)無(wú)須減量，重度減退時(shí)減少劑量紅霉素、氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢曲松、SMZ+TMP*、異煙肼、利福平、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑、利奈唑烷 小心用，輕中重腎功能減退時(shí)均需減量應(yīng)用青霉素、替卡西林、阿洛西林、慶大霉素、頭孢氨芐、頭

14、孢唑啉、頭孢拉定、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢唑肟、頭孢孟多、頭孢噻肟、頭孢他啶、拉氧頭孢、氨曲南、頭孢吡肟、亞胺培南、美洛培南、厄他倍南、阿昔洛韋、不宜用，確有指征應(yīng)用時(shí)在血藥濃度監(jiān)測(cè)下顯著減量應(yīng)用 氨基糖苷類(lèi)、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、氟胞嘧啶氟康唑、利巴韋林、更昔洛韋、伊曲康唑和伏立康唑靜脈注射液 不能用：四環(huán)素類(lèi)、呋喃妥因、萘啶酸肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用妊娠早期避免應(yīng)用妊娠后期避免應(yīng)用妊娠全程避免權(quán)衡利弊后慎用妊娠期均可應(yīng)用TMP磺胺藥四環(huán)素氨基糖苷類(lèi)青霉素類(lèi)甲硝唑氯霉素紅霉素酯化物異煙肼頭孢菌素類(lèi)乙胺嘧啶氨基苷類(lèi)氟胞嘧啶其他內(nèi)酰胺類(lèi)利福平喹諾酮類(lèi)氟康唑磷霉素金剛烷胺萬(wàn)古(去甲萬(wàn)古)異煙肼磺胺

15、藥+TMP呋喃妥因阿糖腺苷妊娠期患者抗菌藥物的選用(五)聯(lián)合： 一般細(xì)菌的單一感染不主張聯(lián)合用藥，下述情況才考慮聯(lián)合用藥： 非發(fā)酵菌感染； 經(jīng)驗(yàn)性治療； 混合感染、復(fù)數(shù)菌感染； 單一用藥不能有效控制的重癥感染（敗血癥、心內(nèi)膜炎） 需長(zhǎng)期治療易產(chǎn)生耐藥的感染（結(jié)核病）(六)更換：一般感染患者用藥 72 小時(shí)(重癥感染48小時(shí))后，可根據(jù)臨床反應(yīng)或臨床微生物檢查結(jié)果，決定是否需要更換所用抗菌藥物。(七) 療程：一般感染待體溫、癥狀體征及實(shí)驗(yàn)室檢查明顯好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常后再繼續(xù)用藥 3 4 h，共為 78 天；扁桃體炎 10 天；非發(fā)酵菌、嚴(yán)重感染和特殊感染 1421 天；肺膿腫 2842 天；感染性心

16、內(nèi)膜炎 46 周或更長(zhǎng)；傷寒在熱退后至少繼續(xù)用藥 710 天。 三、內(nèi)酰胺類(lèi)青霉素類(lèi)特點(diǎn)繁殖期殺菌劑，殺菌作用強(qiáng)， 對(duì)敏感菌感染療效肯定。水溶性好，組織分布廣， 大劑量CSF濃度高。毒性低。價(jià)廉。過(guò)敏反應(yīng)率高。1.青霉素類(lèi) 溶血性鏈球菌 肺炎鏈球菌 草綠色鏈球菌 腸球菌 消化球菌 消化鏈球菌等白喉、炭疽、破傷風(fēng)、氣性壞疽、鼠咬熱、鉤端螺旋體病、流腦、梅毒等 2. 耐酶青霉素 苯唑西林、氯唑西林等 用于產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌感染 3. 廣譜青霉素 藥理特點(diǎn) （1）氨芐西林、阿莫西林 對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌：上述各類(lèi)鏈球菌 部分革蘭陰性桿菌： 流感桿菌 沙門(mén)菌屬 大腸埃希菌（耐藥株85%） （2）哌拉西林、

17、美洛西林、阿洛西林、替卡西林 銅綠假單胞菌 腸桿菌科細(xì)菌 革蘭陽(yáng)性球菌2.頭孢菌素類(lèi) 第一代頭孢菌素 特點(diǎn)： 主要適用于MSSA、溶血性鏈球菌和肺鏈所致的感染； 亦可用于流感、奇異、大腸敏感株所致的尿路感染以及 肺炎等。 頭孢唑林常用于預(yù)防手術(shù)后切口感染。 對(duì)-內(nèi)酰胺酶（b）穩(wěn)定性差；不易進(jìn)入CSF，有一 定的腎毒性。 頭孢氨芐（） 頭孢唑林（） 頭孢拉定（） 第二代頭孢菌素 特點(diǎn)： 主要用于MSSA、鏈球菌屬、肺鏈等G+球菌，以及流 感、大腸、奇異桿菌等敏感株所致敏呼吸、尿路、腹 腔和中樞感染感染。 用于腹腔感染和盆腔感染時(shí)需與抗厭氧菌藥合用。 對(duì)內(nèi)酰胺酶（b）比第一代穩(wěn)定。 腎毒性第一代低

18、。 部分品種可穿透進(jìn)入炎癥CSF中。 頭孢克羅（?？藙冢╊^孢呋新（西力欣）尚可用于對(duì)磺胺藥、青霉素或氨芐西林耐藥的腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌所致腦膜炎的治療，也用于手術(shù)前預(yù)防用藥。頭孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟球菌（包括產(chǎn)青霉素酶及非產(chǎn)青霉素酶菌株）所致單純性淋菌性尿道炎、宮頸炎、直腸肛門(mén)感染。頭孢丙烯（施復(fù)捷）頭孢美唑（先鋒美他醇） 抗菌活性較強(qiáng)，骨和軟組織濃度高，對(duì)部分ESBLs穩(wěn)定，很強(qiáng)抗厭氧菌作用。頭孢西?。栏Ｏ桑?同頭孢美唑頭霉素類(lèi)品種：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦等藥理特點(diǎn)： 1. 抗菌譜與抗菌作用與第二代頭孢同； 2. 對(duì)腸桿菌科ESBLs株有效； 3. 對(duì)厭氧菌（包括脆弱類(lèi)桿菌

19、）有效； 4. 對(duì)銅綠假單胞菌耐藥； 5. 適宜于外科，婦產(chǎn)科手術(shù)預(yù)防用藥。第三代頭孢菌素 特點(diǎn)： 適用于敏感腸桿菌科等G桿菌所致嚴(yán)重感染等。 治療腹腔、盆腔感染時(shí)需與抗厭氧菌藥如甲硝唑合用。 本類(lèi)藥物對(duì)化鏈、肺鏈、MSSA所致的各種感染亦 有效，但并非首選用藥。 頭孢他啶、頭孢哌酮可用于銅綠假單胞菌所致的各種感染。 對(duì)-內(nèi)酰胺酶（b）高度穩(wěn)定，對(duì) ESBLs 不穩(wěn)定。 基本無(wú)腎毒性。 部分品種可通過(guò) BBB。 第四代頭孢菌素 特點(diǎn)： 對(duì)G+ 球菌作用強(qiáng)于第三代（MRSA、腸球菌）。 對(duì)型酶（Amp C）穩(wěn)定、對(duì) ESBLs 部分穩(wěn)定。 對(duì)銅綠假單胞菌有活性。 適用于多重耐藥菌所致的醫(yī)院內(nèi)感染

20、、 中性粒細(xì)胞減少致難治性感染和耐藥肺鏈炎球菌等感染。 頭孢匹羅 頭孢吡肟（馬斯平） 頭孢唑蘭 頭孢瑟利Bush 頭孢菌素酶 染色體 AmpC 腸桿菌屬 拘櫞酸桿菌屬 沙雷氏菌 質(zhì)粒 肺克 大腸 銅綠 志賀菌 Busha 青霉素酶 質(zhì)粒 PC1 G+球菌（金葡菌） 極少見(jiàn)于大腸 b 廣譜酶 質(zhì)粒 TEM-1、2 大腸 克雷白 嗜血桿菌（ROB-1） SHV-1 奈瑟菌 沙門(mén)菌 志賀菌 假單胞菌 be 超廣譜酶 質(zhì)粒 TEM-329 大腸桿菌 克雷白菌 （ESBLS） SHV-26 銅綠假單胞菌（PER-1） CTX- M 染色體 KI、PER-1 產(chǎn)酸克雷白菌 銅綠假單胞菌 br 耐酶抑制劑

21、染色體 TEM-3041 大腸桿菌 廣譜酶 TEM- 44、45 f 碳青霉烯酶 染色體 IMI-1、NMC-A 腸桿菌屬 假單胞菌 Sme-1 粘質(zhì)沙雷菌 Bush 金屬酶 染色體 L1 嗜麥芽窄食單胞菌 銅綠假單胞菌 IMP-1 嗜水氣單胞菌 芳香黃桿菌 CcrA 脆弱擬桿菌 Bush 青霉素酶 染色體 Zinc-Lam 洋蔥假單胞菌 頭孢菌素類(lèi) 抗G+球菌 抗G-桿菌 酶穩(wěn)定性第一代頭孢菌素（） 頭孢唑啉（）第二代頭孢菌素 頭孢呋辛（西力欣）第三代頭孢菌素 頭孢噻肟（凱福?。?頭孢哌酮（先鋒必） 頭孢三嗪（羅氏芬） 頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣）第四代頭孢菌素 頭孢吡肟（馬斯平）各代頭孢特點(diǎn) 廣譜和

22、強(qiáng)大的抗菌活性（、和厭氧菌）； 迅速殺菌和減少內(nèi)毒素的釋放； 對(duì)臨床常見(jiàn)內(nèi)酰胺酶（ESBL、AmpC、SSPL、2br）高度穩(wěn)定； 對(duì)腸桿菌科細(xì)菌（大腸、肺克、腸桿菌）高度敏感； 對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥的腸桿菌極罕見(jiàn)； 接種物反應(yīng)極??； 臨床療效肯定； 安全性和耐受性良好。 3.碳青霉烯類(lèi) 特點(diǎn)碳青霉烯類(lèi)藥物的分類(lèi)1類(lèi)廣譜碳青霉烯類(lèi)，對(duì)非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌（如假單胞菌、不動(dòng)桿菌）活性較弱，一般適用于社區(qū)獲得性感染（如厄他培南）2類(lèi)廣譜碳青霉烯類(lèi)，對(duì)非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌有效， 尤適用于院內(nèi)感染（如亞胺培南、美羅培南、帕尼培南和比阿培南）3類(lèi)對(duì)甲氧西林耐藥葡萄球菌有活性的碳青霉烯類(lèi)（Doripenem，

23、目前尚未上市） 對(duì)大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌（包括ESBL、SSBL菌株） 幾乎100%敏感； 對(duì)腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬（包括產(chǎn)AmpC菌株） 幾乎100%敏感； 對(duì)銅綠假單胞菌 比阿培南、美洛培南、亞胺培南、帕尼培南； 對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌 亞胺培南、美洛培南、比阿培南、帕尼培南； 抗葡萄球菌、腸球菌等活性 厄他培南、帕尼培南、亞胺培南、美羅培南重癥感染抗生素治療策略的實(shí)踐起始經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用廣譜抗生素，以覆蓋所有致病菌及時(shí)“重錘猛擊”迅速起到臨床和細(xì)菌學(xué)療效根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和臨床療效，采用 “降階梯治療” 方案+縮短療程起始適當(dāng)?shù)闹委煵呗浴敖惦A梯”治療短療程 猛打早停 Hit hard and stop e

24、arly1 重癥感染 包括院內(nèi)獲得性肺炎、VAP、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱病人，在病原體明確前，為了盡量覆蓋可能的病原菌，常作為經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物，病原明確后可繼續(xù)使用，也可 “降階梯治療”。2 多重耐藥菌感染的治療，如產(chǎn) ESBLs 菌株、產(chǎn) AmpC 酶菌株或同時(shí)產(chǎn) ESBLs 及 AmpC 酶菌株的感染。3 第三、四代頭孢菌素及復(fù)合制劑療效不理想的細(xì)菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等。碳青霉烯類(lèi)主要使用于以下三類(lèi)病人4. 內(nèi)酰胺類(lèi)/內(nèi)酰胺酶抑制劑 適應(yīng)證 本類(lèi)藥物適用于因產(chǎn)內(nèi)酰胺酶而對(duì)內(nèi)酰胺類(lèi)藥物耐藥的細(xì)菌感染，但不推 薦用于對(duì)復(fù)方制劑中抗生素 敏感的細(xì)菌感染和非產(chǎn)內(nèi) 酰胺酶

25、的耐藥菌感染。阿莫西林/克拉維酸 適用于產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的流感、卡他、大腸和MSSA所致感染。重癥感染者或不能口服者應(yīng)用本藥的注射劑，輕癥感染或經(jīng)靜脈給藥后病情好轉(zhuǎn)的患者可予口服給藥。氨芐西林/舒巴坦 靜脈給藥及其口服制劑舒他西林的適應(yīng)證與阿莫西林/克拉維酸同。頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/三唑巴坦僅供靜脈使用，適用于產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的大腸、肺克等腸桿菌科細(xì)菌、銅綠和擬桿菌屬等厭氧菌所致的各種嚴(yán)重感染。 腸桿菌科 + + + + +綠膿、沙雷 + + + +不動(dòng)桿菌 腸球菌 + + + + + 嗜麥芽窄食單胞菌 +中樞感染 + + 氨芐西林 阿莫西林 替卡西林 頭孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦

26、 克拉維酸 克拉維酸 舒巴坦 三唑巴坦優(yōu)力新 16員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（70 80年代） ： 無(wú)味紅霉素（Erythromycin estolatr） 乙琥紅霉素（Erythromycin ethylsuccinate） 白霉素（Leucomycin） A1（3%-12%）、A2（5%-25%）、A3（40%-70%） 交沙霉素（Josamycin） 麥迪霉素（Midecamycin） A1、A2A3、A4 醋酸麥迪霉素（米歐卡霉素，Miocamycin） 螺旋霉素（Spiramycin） 乙酰螺旋霉素（Acetyl Spiramycin） 麥白霉素（Meleumycin） 白霉素麥迪霉素 四、大環(huán)

27、內(nèi)酯類(lèi) 14員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（80年代以后） ： 羅紅霉素（Roxithromycin）- 83年 甲紅霉素（克拉霉素，Clarithromycin）- 90年 地紅霉素（Dirithromycin）- 93年 氟紅霉素（Flurithromycin）- 剛完成臨床 15員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)： 阿奇霉素（Azithromycin）- 88年 以上品種稱(chēng)之為新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（抑菌劑）發(fā)揮殺菌作用 與細(xì)菌70S核糖體的50S亞單位結(jié)合,抑制細(xì)菌蛋白合成； 細(xì)胞穿透作用和菌體細(xì)胞內(nèi)高濃度作用； 增強(qiáng)粒細(xì)胞的吞噬作用； 溶菌作用（破壞胞壁層）； 靶向釋放作用； 抗菌素后效應(yīng)(PAE)。 抑菌細(xì)胞外細(xì)

28、菌 殺菌細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌（不典型病原體） 新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌譜需氧G和G球菌厭氧球菌軍團(tuán)菌幽門(mén)螺桿菌鳥(niǎo)分支桿菌支原體和衣原體我國(guó)不同人群CAP患者初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療的建議不同人群 常見(jiàn)病原體 抗菌藥物選擇青壯年、無(wú)基礎(chǔ)疾病患者老年人或有基礎(chǔ)疾病患者需入院治療、但不必收住ICU的患者肺鏈、肺炎支原體、流感嗜血、肺炎衣原體肺鏈、流感嗜血、需氧G-桿菌、金葡菌、卡他莫拉肺鏈、流感嗜血、混合感染（包括厭氧菌）、需氧G-桿菌、金葡菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、呼吸道病毒等青霉素類(lèi)、多西環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、第一或二代頭孢菌素、呼吸喹諾酮類(lèi)、二代頭孢單用或+大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、-內(nèi)酰胺類(lèi)/-內(nèi)酰胺酶抑制劑單用或+大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)；

29、呼吸喹諾酮類(lèi)。靜脈二代頭孢單用或+靜脈大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、靜脈呼吸喹諾酮類(lèi)、靜脈-內(nèi)酰胺類(lèi)/-內(nèi)酰胺酶抑制劑單用或+靜脈大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、頭孢塞肟、頭孢曲松單用或+靜脈大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì). 中華結(jié)核和呼吸雜志.2006, 29:651-655 喹諾酮類(lèi)藥物的發(fā)展歷史 五、氟喹諾酮類(lèi)新氟喹諾酮類(lèi)呼吸喹諾酮類(lèi)： 莫西沙星400mg 左氧氟沙星750mg、 吉米沙星320mg抗銅綠假單胞菌喹諾酮類(lèi)： 環(huán)丙沙星0.4 0.8 左氧氟沙星500mg功能分類(lèi)喹諾酮類(lèi)藥物抗菌活性的變化主要藥物G-菌G+菌厭氧菌銅綠假單胞菌非典型病原體環(huán)丙沙星+-+氧氟沙星+-+左氧氟沙星+加替沙星+莫西沙星+Maryam

30、Behta et al . The New Fluoroquinolones: A Review of Their Properties我國(guó)不同人群CAP患者初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療的建議不同人群 常見(jiàn)病原體 抗菌藥物選擇青壯年、無(wú)基礎(chǔ)疾病患者老年人或有基礎(chǔ)疾病患者需入院治療、但不必收住ICU的患者肺鏈、肺炎支原體、流感嗜血、肺炎衣原體肺鏈、流感嗜血、需氧G-桿菌、金葡菌、卡他莫拉肺鏈、流感嗜血、混合感染（包括厭氧菌）、需氧G-桿菌、金葡菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、呼吸道病毒等青霉素類(lèi)、多西環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、第一或二代頭孢菌素、呼吸喹諾酮類(lèi)、二代頭孢單用或+大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、-內(nèi)酰胺類(lèi)/-內(nèi)酰胺酶抑制劑

31、單用或+大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)；呼吸喹諾酮類(lèi)。靜脈二代頭孢單用或+靜脈大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、靜脈呼吸喹諾酮類(lèi)、靜脈-內(nèi)酰胺類(lèi)/-內(nèi)酰胺酶抑制劑單用或+靜脈大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、頭孢塞肟、頭孢曲松單用或+靜脈大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì). 中華結(jié)核和呼吸雜志.2006, 29:651-655 六、氨基糖苷類(lèi)氨基糖苷類(lèi)抗生素特點(diǎn)靜止期殺菌劑，主要作用于G-桿菌（包括銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌），對(duì)葡萄球菌和腸球菌有一定作用，對(duì)鏈球菌作用不強(qiáng)，對(duì)厭氧菌無(wú)作用。臨床分離菌株敏感率高，耐藥性發(fā)展相對(duì)較緩。不需作過(guò)敏試驗(yàn)。價(jià)格便宜。酸性環(huán)境中不穩(wěn)定。不同程度的耳、腎毒性。1.抗菌譜 葡萄球菌、腸球菌、絕大多數(shù)G-桿菌（綠膿桿菌、腸桿菌）

32、有效；所有氨基糖苷類(lèi)藥物對(duì)肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌的抗菌作用均差。2.品種 鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素 阿米卡星、耐替米星、依替米星 阿貝卡星(Arbikacin) 異帕米星（ Isepamicin）3.主要不良反應(yīng) 腎毒性（可逆）、耳毒性（不可逆）氨基糖苷類(lèi)抗生素主要適應(yīng)證革蘭陰性桿菌感染耐藥菌（腸桿菌科、非發(fā)酵菌）的聯(lián)合用藥嚴(yán)重病例聯(lián)合用藥革蘭陽(yáng)性菌嚴(yán)重感染金葡、表葡、腸球菌感染結(jié)核、非典型分支桿菌感染大觀霉素淋病巴龍霉素腸阿米巴、隱孢子蟲(chóng)感染 七、糖肽類(lèi) 1. 主要用于： 耐甲氧西林金葡菌（MRSA） 耐青霉素肺炎鏈球菌 （PRSP） 腸球菌及部分VRE 對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素過(guò)敏

33、的抗球菌治療 嚴(yán)重的G+菌感染 2.品種 萬(wàn)古霉素（vancomycin，穩(wěn)可信）對(duì)鏈球菌更強(qiáng) 去甲萬(wàn)古霉素（norvancomycin） 壁霉素（teichomycin，/替考拉寧，teicoplanin，他格適）對(duì)腸球菌更強(qiáng)，組織濃度高，紅人綜合征和腎毒性好于萬(wàn)古霉素噁唑烷酮類(lèi)合成抗菌藥物：斯沃全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的噁唑烷酮類(lèi)抗菌藥1與其他類(lèi)抗菌藥物之間幾乎沒(méi)有交叉耐藥性對(duì)大多數(shù)臨床重要的革蘭陽(yáng)性菌有效適用于治療下列確診或疑診敏感革蘭陽(yáng)性菌所致感染耐萬(wàn)古霉素的屎腸球菌引起的感染院內(nèi)獲得性肺炎復(fù)雜性的皮膚和皮膚軟組織感染(包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染)非復(fù)雜性的皮膚和皮膚軟組織感染社

34、區(qū)獲得性肺炎及伴發(fā)的菌血癥推薦療程為10-14天；最長(zhǎng)療程為28天； 具有抗MRSA活性的藥物包括:部分藥物的局限包括：出現(xiàn)耐藥，敏感性改變抑菌作用，而不是殺菌作用部分組織中的穿透性或活性較低(例如, 肺部)副作用/毒性萬(wàn)古霉素利奈唑胺達(dá)托霉素替加環(huán)素TMP-SMXDrew RH. Pharmacotherapy. 2007;27:227-249.TMP-SMX = 甲氧芐啶-磺胺甲惡唑鏈陽(yáng)霉素治療MRSA感染其它抗菌藥物磷霉素： 是化學(xué)合成的廣譜抗生素、作用于細(xì)胞壁合成的早期，無(wú)抗原性，很少引起過(guò)敏。 但該藥單用抗菌作用弱，需與其他抗菌藥物（如萬(wàn)古霉素）聯(lián)合應(yīng)用，可起到良好的協(xié)同作用。林可霉

35、素和克林霉素：克林霉素是林可霉素的半合成衍生物，其抗菌作用與臨床療效都優(yōu)于林可霉素； 抗菌譜類(lèi)似于紅霉素，臨床上主要用于金葡菌等G+球菌及各種厭氧菌引起的感染磺 胺 類(lèi)磺胺是很古老的抗生素，對(duì)常見(jiàn)的細(xì)菌耐藥率很高，但目前其還有很獨(dú)特的應(yīng)用價(jià)值； 對(duì)于奴卡菌、卡氏肺囊蟲(chóng)等特殊病原體的感染，磺胺是特效藥，對(duì)當(dāng)前院內(nèi)感染中分離率越來(lái)越高的嗜麥芽窄食單胞菌感染，磺胺也是幾種有效的抗菌藥物之一；在弗萊明細(xì)菌培訓(xùn)學(xué)校，正在講授“細(xì)菌培養(yǎng)”課 抗生素第一定律：那些不能將我們殺死的抗生素，反而會(huì)使我們變得更加強(qiáng)壯?？股貙?shí)際上是一把雙刃劍往往強(qiáng)調(diào)：對(duì)敏感菌的殺滅或抑制（治療作用）這是相對(duì)的、暫時(shí)的往往忽視：對(duì)

36、耐藥突變株的選擇（致病作用）這是必然的、永恒的 努力提高感染病診治水平和抗菌藥管理水平，需要衛(wèi)生行政管理人員、臨床醫(yī)師、臨床微生物工作者、臨床藥師和醫(yī)院感染控制專(zhuān)業(yè)人員共同努力！抗菌治療原則盡早開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)治療（留取血標(biāo)本后）根據(jù)細(xì)菌藥敏調(diào)整用藥盡量采用殺菌劑，必要時(shí)采用有效的藥物聯(lián)合治程初必須靜脈給藥，保證藥物吸收劑量大于一般治療量，療程宜較長(zhǎng)，一般體溫平后7-10日，有遷徙病灶者酌情延長(zhǎng)四. 常見(jiàn)細(xì)菌的耐藥及抗菌藥物選擇按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)選擇用藥藥效學(xué)：抗菌作用獨(dú)特，對(duì)患者安全，最好還能增強(qiáng)機(jī)體免疫能力藥動(dòng)學(xué)：在感染部位藥物濃度足夠高“理想”品種 抗生素治療的臨床動(dòng)力學(xué)和藥

37、效動(dòng)力學(xué) 【 抗 生 素 應(yīng) 用 】 藥代動(dòng)力學(xué) 藥效動(dòng)力學(xué) （ 抗生素血藥濃度隨 （在相應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)條件下，抗生素 時(shí)間變化的規(guī)律） 抑或殺菌的生物學(xué)效應(yīng)及臨床療效） 感染部位的藥物濃度 藥物治療療效 * 血清濃度 * 抑制細(xì)菌生長(zhǎng) * 組織濃度 * 殺滅細(xì)菌 * 臨床治愈 * 臨床失敗 抗菌藥物藥代/藥效動(dòng)力學(xué)的臨床意義 Pharmacokinetics(PK)：在一定的給藥條件下，反映抗菌藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除過(guò)程的參數(shù)，可表示為隨時(shí)間而變化的組織和體液中的藥物濃度。 Pharmacodynamics(PD)：反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間的關(guān)系，包括血藥濃度與抗菌作用的關(guān)系。 P

38、K/Pd的結(jié)合：可以反映隨時(shí)間而變化的抗菌藥物的抗菌作用。 藥物在人體中的吸收、分布、代謝和清除的過(guò)程，是藥物作用與抗菌效果以及體外藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與殺菌效果的關(guān)系藥物在體內(nèi)發(fā)揮的作用，涉及藥物的濃度與藥理作用、毒副反應(yīng)之間的關(guān)系血漿濃度-時(shí)間曲線中的曲線下面積血漿中藥物的峰濃度藥物的半衰期MIC藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)(AUC)Cmax藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)(PK&PD)及其參數(shù)TMIC藥物血漿濃度高于MIC的時(shí)間比例殺菌效應(yīng)作用的時(shí)間病原菌的清除率耐藥菌的發(fā)生率根據(jù)PK/PD原理制訂的給藥方案可以達(dá)到更高的療效和清除病原菌的作用，并可能防止療程中細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性與時(shí)間依賴(lài)型藥物殺菌活力有關(guān)的PK/

39、PD參數(shù)是 TMIC與濃度依賴(lài)型藥物殺菌活力有關(guān)的主要參數(shù)是AUC24/MIC或Cmax/MIC PK/PD原則PK/PD參數(shù)的意義根據(jù)PK/PD的抗生素分類(lèi)時(shí)間依賴(lài)性與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)濃度依賴(lài)性對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴(lài)且PAE或T1/2較長(zhǎng) 氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、酮內(nèi)酯類(lèi)、兩性霉素B、daptomycin、甲硝唑多數(shù)-內(nèi)酰胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)惡唑烷酮類(lèi)、氟胞嘧啶鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、阿齊霉素、碳青霉烯類(lèi)、糖肽類(lèi)、唑類(lèi)抗真菌藥 主要參數(shù)TMIC和AUCMIC主要參數(shù)AUC/MIC 主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cm

40、ax/MIC PK / PD parameters（g/mL）CmaxMICTime above MICCmax / MICAUC / MICAUCBC 常用藥代/藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其單位參數(shù) 中文名 TMIC 血藥濃度超過(guò)最低抑菌濃度的時(shí)間 Cmax:MIC 血藥濃度峰值與最低抑菌濃度之比 AUC:MIC 藥時(shí)曲線下面積與最低抑菌濃度之比 （AUIC） 四、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類(lèi)及抗菌藥物特點(diǎn)制訂 根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴(yán)重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用劑量給藥次數(shù)給藥途徑療程聯(lián)合用藥給藥劑量按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥較大劑量（

41、治療劑量范圍高限）：重癥感染（如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等）和抗菌藥物不易達(dá)到部位的感染（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等）較小劑量（治療劑量范圍低限）：?jiǎn)渭冃韵履蚵犯腥?，由于多?shù)藥物尿藥濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度。給藥途徑輕癥感染應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物。重癥感染、全身性感染患者初始治療應(yīng)予靜脈給藥，病情好轉(zhuǎn)應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥?？咕幬锏木植繎?yīng)用宜盡量避免：皮膚黏膜局部應(yīng)用抗菌藥物在感染部位不能達(dá)到有效濃度，反易引起過(guò)敏反應(yīng)或?qū)е履退幘a(chǎn)生，因此局部應(yīng)用只限于少數(shù)情況。給藥次數(shù)青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和其他內(nèi)酰胺類(lèi)、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。氟喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。療 程抗菌藥物療程因感染不同而異一般感染宜用至體溫正常、癥狀消退后7296小時(shí)，特殊情況，妥善處理。敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核病等需較長(zhǎng)的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)。聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，以增強(qiáng)療效，擴(kuò)大抗菌范圍，延續(xù)或減少抗藥