人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計(jì)課件

1、人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施及研究結(jié)果評(píng)價(jià)北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心 胡蓓人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施及研究結(jié)果評(píng)價(jià)FDA關(guān)于生物等效的規(guī)定FDA Guidance“For two orally administered drug products to be bioequivalent, the active drug ingredient or active moiety in the test product must exhibit the same rate and extent of absorption as the reference drug pro

2、duct (see 21 CFR 320.1(e) and 320.23(b)”FDA關(guān)于生物等效的規(guī)定FDA GuidanceSFDA關(guān)于生物等效的規(guī)定生物等效性：是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SFDA關(guān)于生物等效的規(guī)定生物等效性：是指藥學(xué)等效制劑或可替PK基礎(chǔ) 參數(shù)生物利用度劑量再吸收F.D曲線下面積（I.V.）曲線下面積(P.O.)絕對(duì)生物利用度血漿濃度 F = AUCPOAUCIVDOSEIVDOSEPO溫度口服藥物靜脈活性成分PK基礎(chǔ) PK基礎(chǔ) 參數(shù)吸收速率和生物利用度濃度毒性閾值起效閾值治療窗時(shí)間AUC可能一

3、樣123PK基礎(chǔ) 速釋制劑開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)控、緩釋制劑開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、多劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)速釋制劑生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可能出現(xiàn)的其它設(shè)計(jì)方案在進(jìn)行兩種以上劑型比較時(shí)，也可以進(jìn)行多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)。在試驗(yàn)藥物的半衰期過(guò)長(zhǎng)時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可能出現(xiàn)的其它設(shè)計(jì)方案生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)受試者的數(shù)目SFDA指導(dǎo)原則：18-24例根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)行計(jì)算生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)受試者的數(shù)目生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)的把握度交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)的把握度人體生物利用度和生物等效性研

4、究的設(shè)計(jì)課件平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)的把握度平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)的把握度人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計(jì)課件人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計(jì)課件如果試驗(yàn)藥物是前藥怎么辦？原則上以原藥為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究。在原藥代謝很快、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異大導(dǎo)致血液濃度測(cè)定困難或受試者數(shù)目過(guò)大時(shí)可以主要活性代謝產(chǎn)物為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究。生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)如果試驗(yàn)藥物是前藥怎么辦？生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)如何確定標(biāo)準(zhǔn)參比藥物？原則上以原生產(chǎn)廠家的同類產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)參比藥物。以市場(chǎng)上公認(rèn)的主導(dǎo)產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)參比藥物。生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)如何確定標(biāo)準(zhǔn)參比藥物？生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)SNF片劑 的生物等效性研究AAA制藥有

5、限公司生產(chǎn)與BBB制藥有限公司生產(chǎn)SNF片劑的開(kāi)放、隨機(jī)、交叉研究 SNF片劑 的生物等效性研究AAA制藥有限公司生產(chǎn)與BBB受試者入組情況本研究根據(jù)受試者入選、排除標(biāo)準(zhǔn)從51名志愿者中篩選出24名受試者參加本研究。所有受試者均完成了本研究的全部過(guò)程，無(wú)中途退出者。研究設(shè)計(jì)采用開(kāi)放、隨機(jī)分組、二組服用不同產(chǎn)地SNF單劑量50mg片劑的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行本項(xiàng)生物等效性研究。受試者入組情況人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計(jì)課件人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計(jì)課件人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計(jì)課件 Concentration-time curve of SNF in plasma (n=2

6、4) Concentration-time curve of S Concentration-time curve of M1 in plasma (n=24) Concentration-time curve of M單劑給藥交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì) 給藥20-1413研究日篩查 -1入院 實(shí)驗(yàn)室檢查生命體征 體重 出院入院 14給藥出院1517隨訪第一周期第二周期A組服試驗(yàn)藥物B組服對(duì)照藥物A組服對(duì)照藥物B組服試驗(yàn)藥物清洗期單劑給藥交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì) 給藥20-1413研究日篩查 -1入單劑給藥平行試驗(yàn)設(shè)計(jì) 給藥8-141研究日篩查 -1入院 實(shí)驗(yàn)室檢查生命體征 體重 出院隨訪PKA組服試驗(yàn)藥物B組服對(duì)照藥

7、物單劑給藥平行試驗(yàn)設(shè)計(jì) 給藥8-141研究日篩查 -1入院 多劑給藥平行試驗(yàn)設(shè)計(jì) 給藥15-14研究日篩查 -1入院 實(shí)驗(yàn)室檢查生命體征 體重 出院隨訪1給藥234568PK7A組服試驗(yàn)藥物B組服對(duì)照藥物多劑給藥平行試驗(yàn)設(shè)計(jì) 給藥15-14研究日篩查 -1入院 生物等效性研究的討論 1關(guān)于樣本量計(jì)算的問(wèn)題（尤其是高變異的藥物） 生物等效性結(jié)果的分析，比如不同參數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果中可信區(qū)間落的范圍（落在邊界、部分指標(biāo)超出范圍） 生物等效性研究的討論 1關(guān)于樣本量計(jì)算的問(wèn)題（尤其是高變異的對(duì)于大多數(shù)藥物來(lái)說(shuō)，在兩種劑型之間，劑量差異在20時(shí)將不會(huì)具有臨床意義。 Westlake, 1970等效的概念對(duì)于大

8、多數(shù)藥物來(lái)說(shuō)，在兩種劑型之間，劑量差異在20時(shí)將不會(huì)單劑給藥、雙交叉設(shè)計(jì)AUC 和Cmax的幾何均值比值（GMR ）和/或 90% 置信區(qū)間等效性接受標(biāo)準(zhǔn) 80 125% (log normal)假陽(yáng)性（Consumer risk）： 5%等效的概念單劑給藥、雙交叉設(shè)計(jì)等效的概念非復(fù)雜藥物的等效標(biāo)準(zhǔn)AuthorityCmaxAUCTPD (CAN)GMR (80 -125)GMR (80 -125)90%CI (80 125)FDA (US)GMR (80 -125)90%CI (80 125)GMR (80 -125)90%CI (80 125)EMEA (EUR)GMR (80 -125)

9、90%CI (80 125)90%CI (74-133%)GMR (80 -125)90%CI (80 125)Manon Blisle, M.Sc., ratiopharm inc.非復(fù)雜藥物的等效標(biāo)準(zhǔn)AuthorityCmaxAUCTPD 各注冊(cè)當(dāng)局生物等效性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家/地區(qū)AUC標(biāo)準(zhǔn)90%可信限Cmax標(biāo)準(zhǔn)90%可信限中國(guó)80-125%70-143%加拿大 80-125%None （點(diǎn)估計(jì)）EMEA 80-125%75-133%日本80-125%某些藥物更寬WHO80-125%Cmax的可接受范圍可能比AUC寬美國(guó)80-125%80-125%南非80-125%75-133%各注冊(cè)當(dāng)局生

10、物等效性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家/地區(qū)AUC標(biāo)準(zhǔn)Cmax標(biāo)準(zhǔn)引用文獻(xiàn)：Simple expansion of the regulatory limits may lead to acceptance of BE for drug products with mean ratios for Cmax exceeding 125%. This possibility was discussed by Hauck et al. The authors reported that widening the confidence limits to 70-143% could allow acceptance of

11、 Cmax ratios of 128%. A difference of this magnitude in the point estimate may not be acceptable for many drugs. This possibility, however, may be eliminated by placing an additional regulatory constraint on the point estimate for Cmax, which would accompany any expanded limits of the confidence int

12、erval.W.W. Hauck, A. Parekh, L.J. Lesko, M.-L. Chen, and R.L. Williams. Limits of 80-125% for AUC and 70-143% for Cmax. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 39:350-355 (2001).生物等效性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)引用文獻(xiàn)：Simple expansion of the r樣本量計(jì)算軟件C:Program FilesnQuery Advisor 7.0nQuery70.exenQuery Advisor 7.0nQuery70.exe樣本量計(jì)算軟件人體生

13、物利用度和生物等效性研究的設(shè)計(jì)課件人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計(jì)課件人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計(jì)課件人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計(jì)課件人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計(jì)課件通用定義Within-subject variability 30%高變異藥物的定義通用定義高變異藥物的定義人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計(jì)課件人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計(jì)課件 在FDA申報(bào)BE的藥物中約10%符合高變異藥物的 標(biāo)準(zhǔn) 這其中變異的70%來(lái)自藥物處置的貢獻(xiàn) 余下的30%來(lái)自制劑、研究執(zhí)行、異常的受試者 對(duì)高變異藥物BE分析，F(xiàn)DA正在評(píng)估scaled average BE ap

14、proach 關(guān)于高變異藥物申報(bào)的背景介紹 在FDA申報(bào)BE的藥物中約10%符合高變異藥物的 標(biāo)準(zhǔn)關(guān)普通的BE標(biāo)準(zhǔn)適用于所有速釋、非復(fù)雜藥物但它對(duì)高變異藥物來(lái)說(shuō)，難度非常大只有入選不合理的大樣本受試者時(shí)才是可行的 即使對(duì)照藥自己與自己比也可能通不過(guò)BE標(biāo)準(zhǔn)高變異藥物在BE中存在的問(wèn)題普通的BE標(biāo)準(zhǔn)適用于所有速釋、非復(fù)雜藥物高變異藥物在BE與劑型相關(guān)的因素 崩解 溶出 滲透性對(duì)變異有貢獻(xiàn)的因素與劑型無(wú)關(guān)的因素 吸收 穿過(guò)GI的速率: 胃和腸 跨GI黏膜轉(zhuǎn)運(yùn) 胰或膽汁酸分泌 藥物代謝 誘導(dǎo) 抑制 肝血流 排除 腎血流與劑型相關(guān)的因素對(duì)變異有貢獻(xiàn)的因素與劑型無(wú)關(guān)的因素不同比值和變異時(shí)等效性接受率（n

15、=24 simulations） (Tothfalusi et al. In J Clin Pharmacol Ther,2003)不同比值和變異時(shí)等效性接受率（n=24 simulatio當(dāng)變異增加時(shí)滿足BE的幾率快速下降對(duì)高變異藥物來(lái)說(shuō)，由于90%CI的寬度 超過(guò)接受標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)法宣稱相似產(chǎn)品生 物等效針對(duì)目前等效性接受標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)變異增加時(shí)滿足BE的幾率快速下降針對(duì)目前等效性接受標(biāo)準(zhǔn)有爭(zhēng)議的并需要解決的問(wèn)題 樣本量 提供同樣水平安全性和療效的保障有爭(zhēng)議的并需要解決的問(wèn)題 樣本量涉及高變異藥物BE評(píng)估時(shí)的方法1. 以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評(píng)價(jià)等效性2. 以代謝產(chǎn)物參數(shù)評(píng)估等效性3. 追加例數(shù)（Add-on）4.

16、加寬均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（ABE，Average bioequivalence with scaling approach and widen confidence interval）涉及高變異藥物BE評(píng)估時(shí)的方法1. 以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評(píng)價(jià)等效性一般來(lái)說(shuō)，穩(wěn)態(tài)下的參數(shù)個(gè)體內(nèi)差異通常小于單劑給藥時(shí)的變異，所以有些研究者就建議使用穩(wěn)態(tài)下的參數(shù)代替單劑給藥的參數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)兩種制劑的生物等效性。這是真實(shí)的嗎？以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評(píng)價(jià)等效性一般來(lái)說(shuō)，穩(wěn)態(tài)下的參數(shù)個(gè)體內(nèi)差異通常小于單劑給藥時(shí)的變異，Monte Carlo simulation (El-Tahtawy AA et al, 1998) Probabili

17、ty of Failure in 138 conditions Same Ka and F Different Ka Different F Different intraCV% Immediate, intermediate and prolongedrelease Clinical trials repeated 2000 times n=30以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評(píng)價(jià)等效性Monte Carlo simulation (El-Tah以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評(píng)價(jià)等效性 當(dāng)體內(nèi)處置變異更大時(shí) (與劑型無(wú)關(guān)的因素) 當(dāng)分布容積變異更大時(shí)，穩(wěn) 態(tài)時(shí)的變異較小 (與劑型相關(guān)的因素)Manon Blisle, M.Sc.,

18、SFBC Anapharm Symposium April 22, 2004 (Newark)以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評(píng)價(jià)等效性 當(dāng)體內(nèi)處置變異更大時(shí) 當(dāng)分布容積變以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評(píng)價(jià)等效性Manon Blisle, M.Sc., SFBC Anapharm Symposium April 22, 2004 (Newark)以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評(píng)價(jià)等效性Manon Blisle, M.Sc. 對(duì)高變異藥物來(lái)說(shuō)，穩(wěn)態(tài)設(shè)計(jì)并不總能降 低AUC 和Cmax 的個(gè)體內(nèi)變異 事實(shí)上穩(wěn)態(tài)和單劑時(shí)的變異水平依賴于對(duì) 變異有貢獻(xiàn)的劑型相關(guān)或不相關(guān)因素 穩(wěn)態(tài)設(shè)計(jì)并不能應(yīng)用于所有的高變異藥物以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評(píng)價(jià)等效性 對(duì)高變異藥物來(lái)說(shuō)，穩(wěn)態(tài)設(shè)計(jì)并不

19、總能降 低AUC 和Cma 研究提示，Cmax變異對(duì)穩(wěn)態(tài)的影響較小 而AUC對(duì)穩(wěn)態(tài)的影響較大 建議用 Cmax/AUC評(píng)估BE更好以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評(píng)價(jià)等效性 研究提示，Cmax變異對(duì)穩(wěn)態(tài)的影響較小 而AUC對(duì)穩(wěn)態(tài)由于BE研究的關(guān)注點(diǎn)在于兩種制劑的產(chǎn)品質(zhì)量是否等同，基于單劑給藥時(shí)藥代參數(shù)對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量更加靈敏的原因，F(xiàn)DA建議，僅對(duì)于首次緩釋制劑和非控釋制劑間的BE研究使用穩(wěn)態(tài)研究，而對(duì)于兩種緩釋制劑等效性并不建議使用穩(wěn)態(tài)研究，并且穩(wěn)態(tài)研究也會(huì)帶來(lái)新的論理學(xué)問(wèn)題（住院時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致受試者暴露風(fēng)險(xiǎn)增加）。Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Food

20、 and Drug Administration (FDA). Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations. 2003.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評(píng)價(jià)等效性由于BE研究的關(guān)注點(diǎn)在于兩種制劑的產(chǎn)品質(zhì)量是否等同，基于單涉及高變異藥物BE評(píng)估時(shí)的方法1. 以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評(píng)價(jià)等效性2. 以代謝產(chǎn)物參數(shù)評(píng)估等效性3. 追加例數(shù)（Add-on）4. 加寬均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（ABE，Average bioequivalence with scaling a

21、pproach and widen confidence interval）涉及高變異藥物BE評(píng)估時(shí)的方法1. 以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評(píng)價(jià)等效性代謝產(chǎn)物相對(duì)于原藥來(lái)說(shuō)具有更小的變異，所以用代謝產(chǎn)物來(lái)解決高變異性是可行的。但由于代謝產(chǎn)物對(duì)制劑質(zhì)量的靈敏度低于原藥、代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)的活性不清楚、非線性代謝藥代動(dòng)力學(xué)特征等因素影響，F(xiàn)DA、EMEA建議僅在下述情況下可以使用代謝產(chǎn)物來(lái)評(píng)價(jià)等效性： 原藥為前藥 原藥血藥濃度過(guò)低或T1/2過(guò)短 代謝物是在胃腸或進(jìn)入系統(tǒng)前形成，并且有充分證據(jù)證 明其活性成分在人體內(nèi)（而不是在動(dòng)物體內(nèi)）具有安全性和有效性。 以代謝物參數(shù)評(píng)價(jià)等效性代謝產(chǎn)物相對(duì)于原藥來(lái)說(shuō)具有更小的變異，所

22、以用代謝產(chǎn)物來(lái)解決Rosenbaum利用線性吸收和一房室模型對(duì)不同特征的數(shù)據(jù)集進(jìn)行擬和。結(jié)果顯示，當(dāng)非肝清除率（CLnh）小于肝清除率（CLh）時(shí)，原藥藥代參數(shù)變異隨著CLh的增大而增大，而代謝物相反。由于在代謝物不經(jīng)過(guò)首過(guò)代謝時(shí)，高消除藥物的代謝產(chǎn)物AUC的WR不可能大于原藥，他建議在這種情況下，代謝產(chǎn)物可用于評(píng)價(jià)BE。 Sara E. Rosenbaum. Effect of variability in hepatic clearance on the bioequivalence parameters of a drug and its metabolite: simulations

23、using a pharmacostatistical model. Pharmaceutica Acta Helvetiae, 1998; 73(3): 135-144以代謝物參數(shù)評(píng)價(jià)等效性Rosenbaum利用線性吸收和一房室模型對(duì)不同特征的數(shù)據(jù) 當(dāng)原藥無(wú)法測(cè)定時(shí) 當(dāng)有理由相信代謝物變異更小時(shí) 會(huì)入選較少的受試者嗎？以代謝物參數(shù)評(píng)價(jià)等效性 當(dāng)原藥無(wú)法測(cè)定時(shí)以代謝物參數(shù)評(píng)價(jià)等效性以代謝物參數(shù)評(píng)價(jià)等效性 對(duì)高變異藥物來(lái)說(shuō)，以代謝物參數(shù)評(píng)價(jià)等效性時(shí) 提示入選較少的受試者 反方：代謝物對(duì)Ka不敏感 Ka ratio1.0 解決方法： 同時(shí)測(cè)定原藥和代謝物 原藥：GMR 80 125% 代謝物：GM

24、R and CI 80 125%以代謝物參數(shù)評(píng)價(jià)等效性 對(duì)高變異藥物來(lái)說(shuō)，以代謝物參數(shù)評(píng)價(jià)涉及高變異藥物BE評(píng)估時(shí)的方法1. 以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評(píng)價(jià)等效性2. 以代謝產(chǎn)物參數(shù)評(píng)估等效性3. 追加例數(shù)（Add-on）4. 加寬均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（ABE，Average bioequivalence with scaling approach and widen confidence interval）涉及高變異藥物BE評(píng)估時(shí)的方法1. 以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評(píng)價(jià)等效性 此法用于加拿大 研究由于把握度不足而失敗 追加一組受試者（至少12人） 無(wú)法解決受試者例數(shù)過(guò)多的問(wèn)題追加例數(shù)（Add-on）Two cri

25、teria must be met before combining is acceptable The same protocol must be used; and Consistency tests must be met at an alpha error rate of five percent 此法用于加拿大追加例數(shù)（Add-on）Two crite涉及高變異藥物BE評(píng)估時(shí)的方法1. 以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評(píng)價(jià)等效性2. 以代謝產(chǎn)物參數(shù)評(píng)估等效性3. 追加例數(shù)（Add-on）4. 縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（ABE，Average bioequivalence with scaling

26、approach and widen confidence interval）涉及高變異藥物BE評(píng)估時(shí)的方法1. 以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評(píng)價(jià)等效性根據(jù)參比藥的個(gè)體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差按比例縮放BE統(tǒng)計(jì)方法Scale the BE metrics in proportion to the within-subject standard deviation of the reference product縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（Scaling ABE Approach ）需要為高變異藥物建立新的BE評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)參比藥的個(gè)體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差按比例縮放BE統(tǒng)計(jì)方法縮放均值生物等縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（Scalin

27、g ABE Approach ） The BE limit is divided by the intraCV% at which the limits are to be permitted to be broadened (_w0) The BE limit multiplied by the intraCV% of the reference product (_wr )ABE limits：(0.223 equal 80-125% in normal scale)Scaled ABE limits：縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（Scaling ABE A縮放均值生物等效性評(píng)估的置信

28、區(qū)間（Scaling ABE Approach ）不同的比值及注冊(cè)當(dāng)局的限制不同時(shí)BE的接受率n=24 仿真intraCV% 35% (Tothfalusi et al. 2003)縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（Scaling ABE A縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（Scaling ABE Approach ）反方：當(dāng)兩種制劑間確實(shí)有差異時(shí)（差異超過(guò)25%），增加了宣稱他們等效的風(fēng)險(xiǎn)。縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（Scaling ABE A縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（Scaling ABE Approach ）不同的比值及注冊(cè)當(dāng)局的限制不同時(shí)BE的接受率n=24 仿真intr

29、aCV% 35% 縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（Scaling ABE A縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（Scaling ABE Approach ）縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（Scaling ABE A縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（Scaling ABE Approach ）從科學(xué)的角度講： 允許在試驗(yàn)藥和參比藥之間不依賴變異因素 去比較BE 按變異的大小縮放比例 較少的受試者暴露于藥物 當(dāng)兩種制劑真等效時(shí)，增加了滿足BE標(biāo)準(zhǔn) 的把握度 降低使研究結(jié)果高度受機(jī)會(huì)影響的風(fēng)險(xiǎn)縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（Scaling ABE A縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（Scalin

30、g ABE Approach ）還需要更多的研發(fā)工作wo 0.20 or 0.25對(duì)Scale Average BE合適的CI和樣本量計(jì)算樣本量和把握度的精確公式3-交叉 或4-交叉試驗(yàn)確定 intraCV%受試者劑型交互作用（FDA建議應(yīng)小于0.173） 縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（Scaling ABE AW0k0.201.1160.2231.00.250.8930.294 0.759縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（Scaling ABE Approach ）W0k0.201.1160.2231.00.250.893安全性和療效將可用于除了治療窗窄和毒性的藥物以外的所有藥物縮放均值

31、生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（Scaling ABE Approach ）安全性和療效縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（Scaling最好的解決方案縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間并加上對(duì)GMR的限制較少的受試者較高的證實(shí)BE的幾率減小風(fēng)險(xiǎn)高變異的仿制藥能夠上市縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（Scaling ABE Approach ）最好的解決方案縮放均值生物等效性評(píng)估的置信區(qū)間（ScalinBE for Highly Variable Drugs anFDA Perspective Sam Haidar Partial replicate, 3-way crossover design ap

32、pears to work well. A point estimate constraint has little impact at lower variability (30%); more significant effect at greater variability (60%). A w0 = 0.25 demonstrates a good balance between a conservative approach and a practical one BE for Highly Variable Drugs aBE for Highly Variable Drugs a

33、nFDA Perspective Sam Haidar Scaled ABE presents a reasonable option for evaluating BE of highly variable drugs Practical value, reduction in sample size; Potentially decreasing cost and unnecessary human testing (without increase in patient risk) Use of point estimate constraint addresses concerns t

34、hat products with large GMR differences may be judged bioequivalentBE for Highly Variable Drugs a生物等效性研究的討論 2關(guān)于樣本量計(jì)算的問(wèn)題（尤其是高變異的藥物） 生物等效性結(jié)果的分析，比如不同參數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果中可信區(qū)間的范圍落在邊界、部分指標(biāo)超出范圍生物等效性研究的討論 2關(guān)于樣本量計(jì)算的問(wèn)題（尤其是高變異的案例介紹Drug X 的生物等效性研究案例介紹目的：對(duì)國(guó)產(chǎn)Drug X 片劑與進(jìn)口片劑的生物等效性進(jìn)行研究，并且評(píng)價(jià)單劑口服40mg Drug X 的安全性和耐受性。 研究設(shè)計(jì)：開(kāi)放、隨機(jī)、交叉

35、的設(shè)計(jì)方案 。給藥：受試者被隨機(jī)分為兩組，每組15人。每一周期每組受試者接受試驗(yàn)制劑 （20mg2片） 或參比制劑（40mg1片），第二周期時(shí)交換另一種給藥方法。Drug X 生物等效性研究目的：對(duì)國(guó)產(chǎn)Drug X 片劑與進(jìn)口片劑的生物等效性進(jìn)行研究試驗(yàn)制劑 （20mg2片）參比制劑 （40mg1片）Tmax (hr) 1.281.130.80.61Cmax (ng/ml)*17.027.7822.9611.65AUC0-t(nghr/ml) 85.0832.3295.4534.08AUC0-(nghr/ml) 89.7730.7998.3530.12*Cmax 的CV% (Within su

36、bject)=49.9% Drug X 生物等效性研究試驗(yàn)制劑 參比制劑 Tmax (hr) 1.281.130F%等效的90%可信限Cmax78.07（63.34-96.22） AUC0-t89.71（82.13-97.99） AUC inf91.24（84.48-98.54） Drug X 生物等效性研究F%等效的90%可信限Cmax78.07AUC0-t89.7分別對(duì)試驗(yàn)制劑與參比制劑的Drug X 的AUC0-t、AUC0-及Tmax進(jìn)行等效性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示試驗(yàn)制劑和參比制劑片劑為生物等效制劑，而對(duì)Cmax進(jìn)行的等效性檢驗(yàn)顯示這兩種制劑生物不等效 。Drug X Cmax的變異高達(dá)49

37、.9%,如僅用Cmax作為等效性的判斷指標(biāo)，預(yù)計(jì)研究至少需要超過(guò)100-200例的受試者。 Drug X 生物等效性研究分別對(duì)試驗(yàn)制劑與參比制劑的Drug X 的AUC0-t、AUDrug X 4個(gè)臨床藥代及藥效學(xué)研究健康志愿者（白種人）開(kāi)放，隨機(jī)，多劑，雙交叉早間晚間對(duì)比給藥的藥理、藥動(dòng)學(xué)研究健康志愿者（白種人）晚餐時(shí)或晚餐后服用Drug X片劑的藥理學(xué)活性和藥代動(dòng)力學(xué)特征研究健康志愿者（10名白人，2名其他人種）服用抗酸藥后對(duì)Drug X的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)影響的研究健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其他人種）晚餐時(shí)或晚餐后服用Drug X片劑的藥理學(xué)活性和藥代動(dòng)力學(xué)研究Drug

38、X 4個(gè)臨床藥代及藥效學(xué)研究健康志愿者（白種人）開(kāi)研究 1藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果：晚間給藥平均峰濃度比早間給藥的低30.6%。藥效學(xué)結(jié)果：CI-981的藥理學(xué)活性不受給藥時(shí)間的影響，對(duì)脂質(zhì)的影響相似。兩種給藥方法在給藥兩周后，早間、晚間從基線值下降的LDL-C分別為47.2%和48.2%。研究 1藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果：晚間給藥平均峰濃度比早間給藥的低30Drug X 的4個(gè)臨床藥代及藥效學(xué)研究健康志愿者（白種人）開(kāi)放，隨機(jī)，多劑，雙交叉早間晚間對(duì)比給藥的藥理、藥動(dòng)學(xué)研究健康志愿者（白種人）晚餐時(shí)或晚餐后服用Drug X 片劑的藥理學(xué)活性和藥代動(dòng)力學(xué)特征研究健康志愿者（10名白人，2名其他人種）服用抗酸藥后對(duì)Drug X 的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)影響的研究健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其他人種）晚餐時(shí)或晚餐后服用Drug X 片劑的藥理學(xué)活性和藥代動(dòng)力學(xué)研究Drug X 的4個(gè)臨床藥代及藥效學(xué)研究健康志愿者（白種人）研究 2藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果：晚餐時(shí)服用Drug X 平均Cmax降低24.6%。藥效學(xué)結(jié)果：晚餐時(shí)或晚餐后服用Drug X 并不影響Drug X 的藥理學(xué)活性，2周給藥期后，兩種處理組的 LDLC降低分別為37.1%和36.3%。 研究 2健康志愿者（白種人）開(kāi)放，