走進基于腸促胰素治療的新時代-GLP-1之聲-無商品名

1、Incretin based therapy: whats new?走進基于腸促胰素治療的新時代世界范圍內(nèi)糖尿病防治形勢依然嚴(yán)峻 International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 6th edition. 2013 北美和加勒比中東和北非歐洲西太平洋中美/南美洲非洲東南亞37M24M20M35M56M72M138M單位：百萬（M）全球患病數(shù)：3.82億患病率：8.3%1.中國2型糖尿病防治指南.中華糖尿病雜志.2010(11);增刊2:1-56 2.Ning et al. JAMA. 2013;310(9):948-59. 3. on

2、line version of IDF Diabetes Atlas: /diabetesatlas患病率(%) (年) 198019861994200220070.671.042.284.59.710 6 4 2 0 8 2013 最新IDF糖尿病地圖：中國糖尿病患者近1億！中國2型糖尿病患病率不斷上升糖尿病患病率: 11.6% 糖尿病前期患病率: 50.1%驅(qū)動醫(yī)生降糖藥物選擇的關(guān)鍵因素Source: Novo Nordisk sponsored market research, conducted by Interbrand Health. January 6, 2012全球醫(yī)生的降糖藥

3、物處方的主要驅(qū)動因素降低HbA1c的能力安全性高能夠提供體重降低的獲益低血糖事件發(fā)生少藥物進入報銷范圍性價比高使用簡便改善細(xì)胞功能患者依從性延緩增加藥物治療的時間減少心血管風(fēng)險/血壓患者的正向反饋患者的喜好幾乎不需要提供患者支持新型糖尿病治療藥物不斷涌現(xiàn)腸促胰素類藥物問世動物胰島素磺脲類雙胍類人胰島素噻唑烷二酮類-糖苷酶抑制劑人胰島素類似物格列奈類GLP-1受體激動劑DDP-4抑制劑20001960 GLP-1被發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)exendin-41930198019701990發(fā)展為治療2型糖尿病藥物定義促胰素確定促胰島素分泌的效應(yīng)命名腸-胰島軸 腸促胰素及腸胰島軸進一步被定義腸促胰素治療臨床藥物獲批

4、*上市200919872012GLP-1發(fā)現(xiàn)25周年基于腸促胰素治療的發(fā)展經(jīng)歷了80多年當(dāng)前及未來上市的腸促胰素產(chǎn)品(中國)諾和力利拉魯肽NN20092010201120122013201620152014百泌達 艾塞那肽BMS+AZGLP-1RADPP-4i歐唐寧 利格列汀Lilly+BI尼欣那 阿格列汀Takeda誼生泰上海華誼利司那肽SanofiBydureonBMS+AZ利格列汀+二甲雙胍Lilly+BI阿比魯肽GSK杜拉魯肽Eli Liily利格列汀+EmpagliflozinLilly+BI維格列汀+二甲雙胍Novartis沙格列汀+二甲雙胍BMS+AZ西格列汀+辛伐他汀MSD阿格

5、列汀+二甲雙胍Takeda阿格列汀+艾可拓Takeda捷諾維西格列汀MSD安立澤沙格列汀BMS+AZ佳維樂維格列汀Novartis捷諾達西格列汀+二甲雙胍MSD展望腸促胰素治療領(lǐng)域的未來GLP-1受體激動劑在指南中獲得更多的肯定人們對GLP-1類藥物逐漸熟悉各國際指南充分肯定腸促胰素在T2DM治療中的地位未來全球擁有極為豐富的腸促胰素藥物選擇關(guān)于腸促胰素類藥物胰腺安全性的爭議日趨明朗FDA & EMA最新聲明GLP-1RA與DPP-4i都是二甲雙胍之后的治療選擇DPP-4i, 二肽激肽酶-4抑制劑; GLP-1RA, GLP-1受體激動劑; SU, 話磺脲類; TZD, 噻唑婉二酮類SUTZD

6、DPP-4iGLP-1RA基礎(chǔ)胰島素療效 (HbA1c)高高中等高最高低血糖風(fēng)險中度低低低高體重作用升高升高中性降低升高主要不良反應(yīng)低血糖水腫心衰骨折較少胃腸道反應(yīng)低血糖Inzucchi SE et al. Diabetologia 2012;55:15771596GLP-1受體激動劑在降糖之外具有更多有益作用胰島素分泌1,2胰島素生物合成1,2 細(xì)胞葡萄糖敏感性2胰高糖素分泌2CV, 心血管 GLP-1RA, GLP-1受體激動劑; T2DM, 2型糖尿病1. Vilsbll T & Garber AJ. Diabetes Obes Metab 2012;14(suppl 2):4149;

7、2. Baggio LL & Drucker DJ. Gastroenterology 2007;132:21312157心血管功能血糖管理體重下降延緩胃排空1,2飽腹感1,2食物攝入1,2動物模型的心肌功能和存活率1,2改善心血管危險因素的生物標(biāo)志物1,2收縮壓12013 AACE ：進一步推薦GLP-1 RA作為僅次于二甲雙胍的首要選擇AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36熱點話題：GLP-1受體激動劑都一樣嗎？GLP-1RA間的差異會帶來什么影響？結(jié)構(gòu)及研發(fā)原理存在差異藥

8、代動力學(xué)的差異效應(yīng)機制的差異抗體生成及注射部位反應(yīng)不同作用時間及注射方案的不同降糖效應(yīng)的不同不同GLP-RA產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及研發(fā)原理的差異Nat Rev Endocrinol. 2012 Dec;8(12):728-42更換氨基酸位置：艾塞那肽/利司那肽鋅等化學(xué)制劑：Taspoglutide2.4 h1.54.5 h23 min24 h13 h與大分子結(jié)合：阿必魯肽/Dulaglutide脂肪酸連：利拉魯肽微囊技術(shù)：艾塞那肽-LAR16-碳脂肪酸DPP-4GLP-1艾塞那肽利司那肽基于結(jié)構(gòu)的GLP-1受體激動劑分類利拉魯肽*阿必魯肽艾塞那肽*利司那肽艾塞那肽OWDulaglutideSemaglut

9、ideDPP-4抑制劑基于人GLP-1結(jié)構(gòu)基于Eexendin-4結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)差異決定其免疫原性不同：利拉魯肽引起的抗體發(fā)生率更低1.Liraglutide SPC; 2. DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092100；2. Christensen et al. IDrugs 2009;12:50313; 3.Ratner et al. Diabet Med 2010;27:102432抗體生成的患者 比例(%)利拉魯肽抗體并不影響其療效產(chǎn)生抗體患者傾向于發(fā)生更多注射部位反應(yīng)利拉魯肽1 艾塞那肽2利司那肽3利拉魯肽(GLP-1類似物):與人GLP-1序

10、列具有97%同源性艾塞那肽(人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì))與人GLP-1序列具有53%同源性LysLysLysLysLysLys利司那肽(基于Exendin-4 結(jié)構(gòu)):與人GLP-1序列具有50%同源性抗體產(chǎn)生對個體HbA1C下降及耐受性的影響抗體增加的患者比例(%)利拉魯肽 艾塞那肽BID艾塞那肽OW平均HbA1C的改變(%) 無 低滴度 高滴度基線(%) 8.5 8.5 8.3 8.2 8.1 8.2n=38 n=76 n=75 n=57 n=35 n=14 n=148 n=147低滴度抗體的形成對降低HbA1C影響不大產(chǎn)生高滴度抗體的個體，HbA1C患者改善效果略差6%患者產(chǎn)生

11、高滴度抗體12%患者產(chǎn)生高滴度抗體Liraglutide SPC；Exenatide SPC；Diabetes Care 2005；28：1092利拉魯肽*阿必魯肽艾塞那肽OW艾塞那肽利司那肽DulaglutideSemaglutideDPP-4抑制劑長效GLP-1受體激動劑短效GLP-1受體激動劑基于藥代動力學(xué)的GLP-1受體激動劑分類2型糖尿病患者艾塞那肽/利司那肽單次給藥的藥代動力學(xué)1.Calara et al. Clin Pharm Ther 2004; 2.Kolterman et al. Am J Health Syst Pharm 2005; 3.Copley et al. Cu

12、rr Drug Metab 2006; 4.Linnebjerg et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 5.EMA Assessment report for Byetta 2010; 6. Distiller et al. ADA 2008; 7.Liu et al. ADA 2008; 8.Becker et al ADA 2010060120180240300360420480540600050100150200250300350艾塞那肽10 g皮下(腹部) n=25 平均值+標(biāo)準(zhǔn)差 *艾塞那肽校正了分布容積的生物利用度利司那肽很可能未校正生物利用度注射后時間

13、 (分鐘)血漿濃度 (pg/ml)艾塞那肽10 g皮下(大腿) n=25艾塞那肽10 g皮下(上臂) n=25利司那肽20 g皮下 n=20利拉魯肽的藥代動力學(xué)(皮下給藥，一天1次)Diabetologia. 2002 Feb;45(2):195-202; 2. Diabetes Care. 2002 Aug;25(8):1398-404; 3.Jacobsen et al. Br J Clin Pharmacol 2009; 4. Bjerre Knudsen et al. J Med Chem 2000根據(jù)單獨個體30個數(shù)據(jù)點的模型擬合; 箭頭代表給藥; 個體曲線: 3次給藥后達到“穩(wěn)態(tài)”

14、;*校正了分布容積的生物利用度藥代動力學(xué)延長的原因自聚作用 (從注射部位緩慢吸收)與白蛋白結(jié)合 (僅 1-2%的利拉魯肽以游離肽形式存在于循環(huán)中)對DPP-4的酶解作用穩(wěn)定6,0002,000時間(天)212681044,0008,00091173151305 g/kg血漿利拉魯肽 (pM)藥代動力學(xué)情況 給藥： 0.6-1.8 mg 一天1次 Cmax4,500 pM (單次給藥) Tmax=9-12 小時 Vz/F*=11-17 升 T=11-13 小時 非單一器官清除 利拉魯肽不經(jīng)尿液或糞便排泄；在體內(nèi)完全降解2型糖尿病患者艾塞那肽一周1次皮下給藥的藥代動力學(xué)0.8 mg QW (n=1

15、6)2.0 mg QW (n=15)10gBID (n=45)(單次給藥)Drucker et al. The Lancet 2008; Clin Pharmacokinet. 2011 Jan;50(1):65-74幾何平均值第25-75百分位數(shù)范圍*校正了分布容積的生物利用度藥代動力學(xué)情況 給藥： 2 mg 一周1次 Cmax(0-48h)50 pg/ml (單次給藥) Tmax(0-48h)=2.1-5.1 hrs (單次給藥) Vz/F*=28 升 T24 小時 腎小球濾過 在腎小管重吸收和以蛋白水解的方式降解治療期(一周1次給藥)隨訪期050100150200250300350400

16、45050012 小時36912151821242701時間(周)血漿艾塞那肽 (pg/mL) 分類藥物半衰期 達峰時間 短效24 小時艾塞那肽 BID1 2.4 小時2 小時利司那肽22.74.3 小時1.252.25 小時 長效24 小時利拉魯肽313 小時812 小時Dulaglutide490 小時2448 小時阿必魯肽5,667 天35 天艾塞那肽OW7714 天67 周不同GLP-1 RA藥代動力學(xué)的差異作 用 時 間 不 斷 增 加BID, 一天2次； OW, 一周1次1.Byetta Summary of Product Characteristics, July 20122.

17、Christensen et al. IDrugs 2009;12:503133.Victoza Summary of Product Characteristics, November 20124.Barrington et al. Diabetes Obes Metab2011;13:4348 5.Bush et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:4985056.Matthews et al. J Clin Endo Metab 2008;93:4810177.Fineman et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:6574 GLP

18、-1RA根據(jù)藥代動力學(xué)特點分為短效和持續(xù)作用兩種 Knop F. Oral presentation. 2012 ADA GLP-1RA血藥濃度 GLP-1RA血藥濃度 利拉魯肽Bydureon 阿必魯肽 艾塞那肽 利司那肽 0 1 2 3 4 5 6 7 8 時間(天)持續(xù)作用 短效 藥代動力學(xué)的差異決定藥物作用時間及注射時間的不同利拉魯肽有效作用長達24小時注射時間范圍：* 07:0009:00*17:0019:00Diabetes Care. 2009 Oct;32(10):1880-6箭頭顯示注射時間181614121086420140120100806040200一次給藥后時間(h)

19、利拉魯肽濃度 (nmol/L)艾塞那肽濃度 (pmol/L)0246810*12141618202224一天內(nèi)任意時間注射早、晚飯前1小時注射利拉魯肽 1.8 mg OD艾塞那肽 10 g BID不同GLP-1 RA延緩胃排空作用的差異Nauck MA, et al. Diabetes. 2011;60(5):1561-5. 持續(xù)的GLP-1刺激可能導(dǎo)致胃排空減慢的快速耐受GLP-17-36 氨基酸安慰劑GLP-1pmol/lpmol/l胃容量mlmlP0.0001P0.0001流食流食流食流食LEAD-6研究：利拉魯肽惡心發(fā)生率明顯低于艾塞那肽 利拉魯肽較艾塞那肽惡心持續(xù)時間更短 圖中數(shù)據(jù)是

20、指暴露治療的患者數(shù)量(%) (安全性人群); 第26周全人群變化值的估計治療間差異* p0.0001 *p0.0001時間(周)受試者發(fā)生惡心的比例()艾塞那肽 10ug BID利拉魯肽 1.8mg OD1.Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6)。長短效GLP-1RA的效應(yīng)機制略有差異Nat Rev Endocrinol. 2012 Dec;8(12):728-42天然GLP-1 食欲 惡心 胃動力 胃排空 胰島素 胰高糖素小腸L細(xì)胞(腸粘膜) 食欲 惡心 胃動力 胰高糖素短效GLP-1 胰島素注射器或筆 腸道血糖吸收 經(jīng)幽門流動長效GL

21、P-1 食欲 惡心 胰高糖素 胰島素注射器或筆直接作用間接作用目前已完成的GLP-1RA間“頭對頭”比較的研究(療效與安全性)DURATION-1艾塞那肽 QW vs. 艾塞那肽 BIDDrucker et al. Lancet 2008長效 vs 短效短效 vs 短效DURATION-5艾塞那肽 QW vs. 艾塞那肽 BIDBlevins et al. J Clin Endocrin Metab 2011LEAD-6利拉魯肽 vs. 艾塞那肽 BIDBuse et al. Lancet 2009Kapitza et al. 利司那肽 vs. 利拉魯肽Kapitza et al. IDF 2

22、011AWARD-1Dulaglutide vs ByettaEASD 2013Rosenstock et al. 阿必魯肽 vs.艾塞那肽 BIDRosenstock et al. Diabetes Care 2009GetGoal-X利司那肽 vs. 艾塞那肽 BIDRosenstock et al. ADA 2011長效 vs 長效HARMONY-7阿必魯肽 vs.利拉魯肽Pratley et al. ADA 2012DURATION-6艾塞那肽 QW vs. 利拉魯肽Buse et al. EASD 2011一項為期4周的2期重復(fù)給藥研究對比利拉魯肽和利司西拉肽:試驗設(shè)計Kapitza

23、 et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 642649, 2013.篩選標(biāo)準(zhǔn): 2型糖尿病 HbA1c 6.59.0% 二甲雙胍 (1.5 克/天)10 g0.6 mg1.2 mg20 g 利司那肽 OD (n=77) 短效基于Exendin-4的小分子 GLP-1RA1.8 mg 利拉魯肽 (n=71) 長效基于GLP-1的小分子 GLP-1RA主要終點試驗結(jié)束天-14-3-111428352篩選期入選期2周 調(diào)整劑量期2周 維持劑量期觀察期篩選期4周治療期利拉魯肽 VS 利司那肽 24小時血糖水平的改善*末次給藥24小時后利拉魯肽組FBG下降

24、更明顯 (-0.34 vs. -1.30 mmol/L)血糖(mmol/L)試驗用藥后的時間 (小時)1514131211109876500.51.52.53.54.56.58.510.512.514.524*p0.0001利司那肽(基線)利司那肽(28天)利拉魯肽(基線)利拉魯肽(28天)Kapitza et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 642649, 2013.利拉魯肽 VS 利司那肽 試驗28天臨床效應(yīng)比較利拉魯肽 1.8 mg QD (n=68)利司那肽 20 g QD (n=75)自基線的平均改變 HbA1C FPG 體重 (%)

25、 (mmol/L) (kg) 基線 7.2 7.41 8.54 8.69 91.2 92.9患者的比例(%)Kapitza et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 642649, 2013.*#*P0.01#P0.0001T2DM (二甲雙胍和/或磺脲類治療失效)長效基于GLP-1的短效基于Exendin-4vs.利拉魯肽 vs. 利司那肽長短效GLP-1RA臨床效應(yīng)比較：(DURATION-1 20周)艾塞那肽 2 mg OW (n=148)艾塞那肽 10 g BID (n=145)自基線的平均改變HbA1C FPG 2h-PPG* 體重 (%

26、) (mmol/L) (mmol/L) (kg) 基線 8.3 8.3 9.9 9.2 14 14 102 102n=27 n=25 *14周時對部分患者進行標(biāo)準(zhǔn)餐試驗患者的比例(%)*T2DM (未用藥、單藥和聯(lián)合用藥失效)長效基于Exendin-4短效基于Exendin-4vs.艾塞那肽 OW vs. 艾塞那肽 BIDLancet. 2008 Oct 4;372(9645):1240-50長短效GLP-1RA臨床效應(yīng)比較：(DURATION-5 24周)艾塞那肽 2 mg OW (n=148)艾塞那肽 10 g BID (n=145)自基線的平均改變 HbA1C FPG 體重 (%) (m

27、mol/L) (kg) 基線 8.5 8.4 9.6 9.3 97 94*患者的比例(%)*Blevins et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011 May;96(5):1301-10T2DM (未用藥、單藥和聯(lián)合用藥失效)長效基于Exendin-4短效基于Exendin-4vs.艾塞那肽 OW vs. 艾塞那肽 BID長短效GLP-1RA臨床效應(yīng)比較：(LEAD-6 26周)利拉魯肽 1.8 mg QD (n=233)艾塞那肽 10 g BID (n=231)自基線的平均改變 HbA1C FPG 體重 (%) (mmol/L) (kg) 基線 8.2 8.1

28、9.8 9.5 93 93*患者的比例(%)T2DM (二甲雙胍和/或磺脲類治療失效)長效基于GLP-1短效基于Exendin-4vs.利拉魯肽 vs. 艾塞那肽 BID利拉魯肽的輕度低血糖發(fā)生更少 (1.9 vs. 2.6 次事件/患者/年, P=0.01)艾塞那肽 BID (vs. 利拉魯肽)降低早餐后和晚餐后PPG更顯著: 1.33 mM 和1.01 mMBuse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6);LEAD-6：艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療后HbA1c進一步改善均值 (2標(biāo)準(zhǔn)誤)其中所用026周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴展研究的患者數(shù)據(jù)

29、1. Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); 2. Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext) 利拉魯肽艾塞那肽0HbA1c目標(biāo)值7.21%6.9%p0.0001治療時間 (周)HbA1c的變化 (%)艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽治療 (第26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽LEAD-6：艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽后體重繼續(xù)下降 1. Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); 2. Buse et al. Diabete

30、s Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext) 均值 (2標(biāo)準(zhǔn)誤)其中所用026周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴展研究的患者數(shù)據(jù)0時間(周)體重(kg)艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽治療 (第26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽長效與短效GLP-1RA比較小結(jié)降糖效應(yīng)短效GLP-1受體激動劑長效GLP-1受體激動劑代表化合物艾塞那肽，利司那肽阿必魯肽，Dulaglutide， 艾塞那肽-LAR，利拉魯肽半衰期2-5h12h-幾天FBG中度降低強效降低PPG強效降低中度降低空腹胰島素分泌中度促進強效促進餐后胰島素分泌減少中度促進胰高糖素分泌減少減少Juris

31、J. Meier， Nat Rev Endocrinol. 2012 Dec;8(12):728-42; 長效與短效GLP-1RA比較小結(jié)減重效應(yīng)短效GLP-1受體激動劑長效GLP-1受體激動劑循環(huán)中GLP-1受體激動劑水平高，一過性低，持續(xù)性延緩胃排空強效中度到無體重影響中度降低中度到強效降低Physiology (Bethesda). 2014 Mar;29(2):108-21長效與短效GLP-1RA比較小結(jié)其他效應(yīng)Juris J. Meier， Nat Rev Endocrinol. 2012 Dec;8(12):728-42短效GLP-1受體激動劑長效GLP-1受體激動劑血壓降低降低心

32、率無影響或輕微增加(02bpm)中度增加(25bpm)惡心2050%,緩慢減弱(數(shù)周到數(shù)月)2040%,快速減弱(48周)展望腸促胰素治療領(lǐng)域的未來GLP-1受體激動劑在指南中獲得更多的肯定人們對GLP-1類藥物逐漸熟悉各國際指南充分肯定腸促胰素在T2DM治療中的地位未來全球擁有極為豐富的腸促胰素藥物選擇關(guān)于腸促胰素類藥物胰腺安全性的爭議日趨明朗FDA & EMA最新聲明藥物機制批準(zhǔn)時間FDAEMA艾塞那肽GLP-1受體激動劑2005.4.282006.11.20西格列汀DPP-4抑制劑2006.10.162007.3.21維格列汀DPP-4抑制劑FDA尚未批準(zhǔn)2007.9.26沙格列汀DPP-4抑制劑2009.7.312009.10.1利拉魯肽GLP-1受體激動劑2010.1.252009.6.30利格列汀DPP-4抑制劑2011.5.22011.8.24艾塞那肽緩釋劑GLP-1受體激動劑2012.1.272011.6.17阿格列汀DPP-4抑制劑2013.1.252013.9.19利司那肽GLP-1受體激動劑FDA尚未批準(zhǔn) 2013.2.1迄今，已批準(zhǔn)上市的腸促胰素類藥物N Engl J Med 2014;370:794-7. DOI: 10.