間質(zhì)性肺疾病課件

1、間質(zhì)性肺疾病間質(zhì)性肺疾病間質(zhì)性肺疾病定義間質(zhì)性肺疾病是一組不同病因，侵犯肺泡壁、肺泡腔，可發(fā)展為彌漫性肺間質(zhì)纖維化的一組疾病，最終可導致呼吸衰竭。由于病變侵犯了肺泡上皮細胞、肺泡腔肺實質(zhì)，故有學者提出此類疾病稱之為彌漫性實質(zhì)性肺疾病更為合適。 2020/11/42定義間質(zhì)性肺疾病是一組不同病因，侵犯肺泡壁、肺泡腔，可發(fā)展為彌漫性肺間質(zhì)纖維化的一組疾病，最終可導致呼吸衰竭。由于病變侵犯了肺泡上皮細胞、肺泡腔肺實質(zhì)，故有學者提出此類疾病稱之為彌漫性實質(zhì)性肺疾病更為合適。 2020/11/42間質(zhì)性肺疾病近年發(fā)病有增多趨勢其中特發(fā)性肺纖維化預后很差慢性炎癥是其主要病理基礎(chǔ)，涉及多種細胞、細胞因子和炎

2、癥介質(zhì)。由于對此病認識不足，看法不一，國際上自1998年至今已有三次大的分型變化。關(guān)鍵問題是找出病因，尋求合理的治療方案。 2020/11/43病因與分類 肺間質(zhì)疾病約包括有200多種不同疾患，明確病因者約占有1/3 吸入無機粉塵：二氧化硅-矽肺、石棉、煤、鈹?shù)任霘怏w：硝酸、硫酸、二氧化硫、氧中毒等放射性肺損傷：放射性肺炎感染：病毒、細菌、寄生蟲等，如普通嗜熱放線菌屬、嗜熱念珠菌等所致農(nóng)民肺、空調(diào)肺等藥物：已報道可致肺間質(zhì)病變的藥物有40多種。肺臟是重要的呼吸器官，也是一個代謝器官。藥物毒性反應，或酶缺陷致機體對藥物反應不正常。如博萊霉素、乙胺碘呋酮 急性呼吸窘迫綜合征恢復期 2020/11

3、/44病因與分類2未明確病因者 ：特發(fā)性肺纖維化（隱原性致纖維化肺泡炎）。結(jié)締組織?。?類風濕性關(guān)節(jié)炎 進行性全身硬化 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 多發(fā)性肌炎和皮肌炎 干燥綜合征 肺出血腎炎綜合征（Goodpastures Syndrome）2020/11/45病因與分類3結(jié)節(jié)病韋格內(nèi)（ Wegeners）肉芽腫組織細胞增多癥慢性嗜酸性細胞肺炎外源性變應性肺泡炎特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥家族性肺纖維化肺泡蛋白沉著癥肺淀粉樣變等 2020/11/46臨床表現(xiàn) 詳細詢問病史非常重要 ，幫助分析病因起病隱匿，主要癥狀是活動后氣短、干咳、疲乏無力、并進行性加重 晚期常發(fā)生低氧血癥 體格檢查：紫紺，杵狀指、趾，呼吸、

4、心率增快，兩下肺可聞爆裂音（velcro音)及濕羅音 2020/11/47實驗室檢查低氧血癥紅細胞增多特發(fā)性肺纖維化丙種球蛋白也可增高，主要是IgG、IgA、IgM，一種或多種升高 20-40%患者抗核抗體陽性血沉多增快 10%-20%患者類風濕因子陽性 ANCA對診斷肺血管炎有幫助2020/11/48肺功能檢查 肺順應性下降 彌散功能減退是肺功能最早期明顯的改變 引起限制性通氣障礙，肺容量下降 2020/11/49X線表現(xiàn)胸片 急性期：輕者可正常 急性及亞急性期患者：廣泛小結(jié)節(jié)樣及斑片狀陰影，有的呈熔合灶。伴密度較低的磨沙玻璃狀影 慢性期：細的網(wǎng)狀和條紋狀陰影，伴有小斑片狀影，以后纖維變呈粗

5、大網(wǎng)狀結(jié)節(jié) 晚期：小的蜂窩狀陰影。肺容量逐漸減少2020/11/410CT和高分辨CT（HRCT） HRCT可觀察肺小葉和次級肺小葉、細小血管和周圍支氣管分支的結(jié)構(gòu)對間質(zhì)性病變的分布、程度顯示明確對病變的類型鑒別也很有幫助 2020/11/411HRCT磨玻璃樣改變 ：均勻薄霧狀透光減低區(qū) 線條影或網(wǎng)格影：反映小葉間隔的增厚、水腫或纖維化 小結(jié)節(jié)影、片狀實變影：肺泡腔被炎性細胞、炎性分泌物充塞、肺泡壁明顯增厚即可構(gòu)成小結(jié)節(jié)影，融合則可形成片狀影 囊狀影或蜂窩樣改變：晚期纖維化的結(jié)果 2020/11/41267鎵同位素肺掃描 67鎵掃描圖可全面評價肺泡病變的范圍和程度，67鎵掃描陽性，說明下呼吸

6、道內(nèi)存在活動性的炎癥和免疫效應細胞，67鎵掃描與支氣管肺泡灌洗不同，在氣道存在活動性炎癥時也能進行 67鎵掃描不受肺功能的影響，敏感性較高缺點是特異性差 2020/11/413支氣管肺泡灌洗 只能反映氣道無炎癥疾病情況下肺泡內(nèi)的效應細胞 大多數(shù)研究者用白蛋白作為標準物 2020/11/414間質(zhì)性肺疾病的BALF細胞類型 細胞總數(shù)（106） ML分類（%）TNE正常人 104 934 71 735 1 1 正常吸煙者 IPF 結(jié)節(jié)病 mM-巨噬細胞 L-淋巴細胞 T-T細胞占淋巴細胞總數(shù)的百分比N-嗜中性粒細胞 E-嗜酸性粒細胞 2020/11/415診斷 肺活檢對診斷的作用不能替代肺間質(zhì)疾病

7、組織病變涉及肺細支氣管、血管等范圍，而透壁肺活檢取出組織少，不能滿足診斷要求，故常應用開胸肺活檢以獲取較大的肺組織，近年通過胸腔鏡取肺活檢日漸增多 2020/11/416治療 首先必須盡可能找出并去除致病因子。抑制非特異性炎癥當前仍為糖皮質(zhì)激素 低氧血癥：長期氧療可阻止肺動脈高壓、肺源性心臟病的發(fā)展 小氣道阻塞 可合并慢性阻塞性肺疾病 易合并感染 2020/11/417特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化2020/11/418概述特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis IPF）原因不明 精確的發(fā)病率不詳，1990年1994年報道發(fā)病率約為36/100,000，但近年發(fā)病有增多

8、趨勢 本病多為散發(fā)，見于中、老年人 發(fā)病率隨年齡增加，75歲以上可增加至75/100,000。男性多于女性。本病預后不良，五年存活率低于50% 2020/11/419發(fā)病機理 慢性炎癥是IPF的主要病理基礎(chǔ)其發(fā)病過程包括肺泡炎、肺實質(zhì)和肺間質(zhì)不斷損傷與修復，最后形成纖維化涉及多種細胞、細胞因子及炎癥介質(zhì) 2020/11/420巨噬細胞活化 各類剌激物活化巨噬細胞(MQ)、MQ釋放IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等多種細胞因子，引導炎癥反應過程 MQ分泌的IL-1、IL-6均能活化T細胞及B細胞，T細胞也分泌一些因子促進B細胞增生和成纖維細胞向炎癥部位聚集、增生，并產(chǎn)生較多的纖維結(jié)素（Fn

9、）和成纖維細胞生長因子（FGF） IL-1及FGF促進成纖維細胞增殖和合成膠原 2020/11/421成纖維細胞（fibroblast） 肺纖維化固有的特征是成纖維樣細胞增加和結(jié)締組織成分聚集 成纖維樣細胞是炎癥介質(zhì)反應的關(guān)鍵靶細胞 2020/11/422嗜中性粒細胞 在肺泡結(jié)構(gòu)破壞中具有重要作用 到達肺內(nèi)后短時間內(nèi)釋放多種強有力的介質(zhì)，如氧自由基和結(jié)締組織特殊蛋白酶、彈性硬蛋白酶、組織蛋白酶和膠原酶，損傷肺實質(zhì)細胞并使肺間質(zhì)破壞 2020/11/423淋巴細胞 可釋放成纖維細胞趨化因子、單核細胞趨化因子和巨噬細胞趨化因子可產(chǎn)生介質(zhì)促進成纖維細胞增生并產(chǎn)生膠原 2020/11/424肥大細胞

10、肥大細胞對纖維化過程有一定的調(diào)整作用，能促進這些細胞增生 組胺在某些情況下也能剌激成纖維細胞增生 2020/11/425肺泡上皮細胞 I型上皮細胞受損，早期可釋放PDGF、TGF-，參于肺損傷過程當I型上皮細胞受損，II型上皮細胞則增生，SP合成和分泌增加 博萊霉素致大鼠肺纖維化模型中SP-A、B、C mRNA減少，IPF患者BALF中SP-A/PL低于健康者、且與預后明顯相關(guān) 近年試驗證實，肺泡或細支氣管上皮細胞凋亡是導致纖維化形成的重要原因。成纖維細胞增殖與纖維化形成，可以不通過炎癥而產(chǎn)生 2020/11/426淋巴因子很多實驗表明，IPF是一種免疫性肺部疾病 近年研究表明，無論在IPF病

11、人還是在動物實驗模型， Th2型釋放的細胞因子是占優(yōu)勢 CD40CD40L系統(tǒng)剌激成纖維細胞和其它組織結(jié)構(gòu)細胞可產(chǎn)生各種炎性細胞介質(zhì)，導致Th1、 Th2細胞因子的失衡2020/11/427膠原代謝 肺纖維化發(fā)生涉及許多炎性因子和生長因子，包括TGF-、TGF-、TNF-、PDGF、IGF-1、IL-1、IL-6和IL-8等它們作用于成纖維細胞影響膠原的體外轉(zhuǎn)化所以肺內(nèi)膠原的合成與降解是一個復雜的動態(tài)平衡過程 肺內(nèi)膠原的增多，取決于前膠原合成的增加，膠原酶產(chǎn)生的下降，或TIMPS（組織金屬蛋白酶抑制物 ）、MMPS（基質(zhì)金屬蛋白酶）抑制因子的增加 2020/11/428膠原代謝2活動期III型

12、膠原增加，晚期I型膠原增加，III型減少 TGF-能剌激成纖維細胞產(chǎn)生膠原和Fn，能加強細胞外基質(zhì)蛋白合成、細胞分化和增生。IFN則降低穩(wěn)態(tài)膠原I的 mRNA水平IFN、IL-10產(chǎn)生減少，則增加膠原沉積。 2020/11/429炎癥細胞和細胞因子網(wǎng)絡參與肺纖維化過程 fibroblasts + TGF- MCP-1PDGF IGF-1bFGFInflammatory celleosinophilsmast cell macrophags lymphocytesparenchyma epithelial cellendothelial cell+IL-4 TGF+IL-4 bFGF+TNF I

13、L-1 PDGF IGF-1+TGF TGF +IL-4- IFNPDGF TGF TGFET-1 TNF IGF-1+-PGE2+ET-1-bFGF+ ：促增殖因子 ：抑制增殖因子 2020/11/430病理 急性：為肺泡炎的改變，肺泡腔內(nèi)肺巨噬細胞、淋巴細胞、II型肺泡上皮細胞及嗜中性粒細胞增多。間質(zhì)水腫、纖維素滲出、成纖維細胞成簇狀增生累及肺泡腔及間隔 亞急性改變：淋巴、單核、嗜中性粒細胞在間質(zhì)浸潤，肺泡腔閉塞，毛細血管閉塞 慢性：肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，囊性變、蜂窩樣改變，間質(zhì)的平滑肌增生，彈性纖維斷裂，支氣管周圍纖維化，肺動脈肌層肥厚其病變不均一，各期病變可在同一個肺臟同時存在 2020/11

14、/4311968年Lirbaw組織學分類 普通型或典型的間質(zhì)性肺炎（UIP）急性間質(zhì)肺炎（AIP）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP或BAD）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）淋巴樣間質(zhì)性肺炎（LIP）巨細胞間質(zhì)性肺炎（GIP） 2020/11/4321998年Katzenstein和Myers分型 普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）：病變不均一，以下肺、胸膜下最先受累，間質(zhì)有炎癥、纖維化、蜂窩樣改變與正常肺組織，成纖維細胞灶交互出現(xiàn)脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）/呼吸細支氣管炎間質(zhì)性肺疾?。≧BILD）：肺泡腔內(nèi)大量巨噬細胞均勻分布，而以細支氣管周圍氣腔更明顯，故稱為RBILD

15、 2020/11/4331998年Katzenstein和Myers分型2急性間質(zhì)性肺炎（AIP）；可見肺泡上皮受損，II型上皮細胞增生，肺泡間隔水腫、肺泡腔內(nèi)出血，有透明膜形成，該型表現(xiàn)與ARDS所見類似非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）；肺泡壁有炎性細胞浸潤，為漿細胞和淋巴細胞，也有纖維化形成。病變在細支氣管周圍更明顯 這4種組織類型的特征是由于炎癥和纖維化量化的不同，也可以由一種類型轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪活愋汀２煌牟±眍愋推渑R床表現(xiàn)，對糖皮質(zhì)激素治療反應也有差異 2020/11/434UIP是最常見的一種類型，隱襲發(fā)病，病情進展慢，治療反應差 DIP少見，預后較好，90%與吸煙有關(guān)，以RBILD名稱以

16、更適于病理形態(tài)學的變化 AIP是一急性暴發(fā)性發(fā)病的類型。表現(xiàn)相似，病情進展快，可于12個月死亡，病死率高 NSIP是病變均勻的一種間質(zhì)性肺炎，糖皮質(zhì)激素治療反應良好 2020/11/4351999年由美國胸科學會、美國胸內(nèi)科醫(yī)師學會和歐洲呼吸學會提出IPF僅是UIP一種類型 2001年又提出IPF臨床放射病理診斷分型應包括：IPF/CFA、NSIP、隱原性機化性肺炎（COP）、AIP、RBILD、DIP、LIP。近年對IPF分型變化如此頻繁，足以說明對本病認識不足 2020/11/436臨床癥狀 進行性的呼吸困難 輕咳或陣咳 晚期患者常繼發(fā)細菌感染 亞急性期患者，起病急，有明顯的呼吸道感染癥狀

17、，但給予抗生素治療后效果不明顯，有杵狀指 晚期可于兩下肺外側(cè)聽到爆裂音（又稱Velcro音） 晚期患者可出現(xiàn)紫紺最后可發(fā)生呼吸衰竭 2020/11/437實驗室檢查 參見間質(zhì)性肺疾病輔助檢查節(jié) 2020/11/438治療 著眼于抑制炎性細胞、炎性因子及炎性介質(zhì)、生長因子 調(diào)控損傷、修復和纖維化的形成 活動期：當前仍推薦糖皮質(zhì)激素治療為主，加用細胞毒類藥物硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺或甲氨喋呤，療效比單用糖皮質(zhì)激素為好 2020/11/439激素及細胞毒藥物糖皮質(zhì)激素用量：強的松或強的松龍，1mg/kg/日或劑量更大些，6-8周后則逐漸減量，至20 mg/日，可應用8-12周，10 mg/日應維持1-2年 硫唑嘌呤：每日最大量不超過150 mg 環(huán)磷酰胺：最大量不超過150 mg。用細胞毒藥物時，應每周查血、尿常規(guī)