-重癥感染診療方面的新進展課件

1、重癥感染的抗生素優(yōu)化治療策略1主要內容重癥感染/嚴重膿毒癥&膿毒癥休克的概述重癥感染的抗生素優(yōu)化治療策略替考拉寧治療重癥感染的臨床數(shù)據2重癥感染/嚴重膿毒癥&膿毒癥休克概述3重癥感染 or 膿毒癥：臨床醫(yī)學無法言說之痛何新華, et al. 中華急診醫(yī)學雜志. 2015;24(4):349-51.國內定義重癥感染國外定義嚴重膿毒癥 & 膿毒癥休克重癥感染仍是臨床醫(yī)學無法言說之痛，仍需深入研究1） 感染2） 危重，即短期內死亡風險顯著增高相同的內涵4重癥感染，并非僅僅是感染研究發(fā)現(xiàn)，部分重癥感染患者即使病原微生物已清除，但仍可能出現(xiàn)器官功能衰竭，甚至最終死亡1邱曉華,et al.中國實用內科雜志

2、. 2014;34(8)733-6.Angus DC, et al. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):840-51.膿毒癥患者發(fā)生器官功能衰竭與血管內皮及線粒體功能障礙2組織低灌注屏障功能缺失微循環(huán)組織組織低灌注 組織氧合屏障功能缺失血管舒張 血壓 紅細胞形變器官衰竭線粒體功能障礙線粒體內容物釋放5重癥感染的發(fā)病率及病死率居高不下何新華, et al. 中華急診醫(yī)學雜志. 2015;24(4):349-51.van Vught LA, et al. JAMA. 2016 Apr 12;315(14):1469-79.Mitharwal SM, et al. A

3、m J Infect Control. 2016 Jul 1;44(7):e113-e117.美國重癥感染的人群發(fā)病率為300例/10萬，50%為非ICU住院患者，25%在院內死亡，膿毒癥休克的病死率高達50%以上1中國雖然沒有全國范圍的流行病學資料，但多中心臨床研究的結果顯示重癥感染的發(fā)病率和病死率與美國持平甚至更高1印度數(shù)據顯示，ICU患者發(fā)生嚴重膿毒癥和膿毒癥休克的比例分別為34%和13%3歐洲新近一項研究顯示，ICU患者膿毒癥的發(fā)生比例為47.2%27重癥感染病原體復雜，不同地區(qū)的病原微生物不同Gotts JE, et al. BMJ. 2016 May 23;353:i1585.IC

4、U患者中廣泛流行的感染常見病原體病原微生物西歐東歐中南美北美大洋洲非洲亞洲8ICU中細菌性病原體的耐藥問題嚴重沈萍, et al. 中華醫(yī)院感染學雜志. 2012;22(24):5472-6.葡萄球菌屬中耐甲氧西林菌株的檢出率10MRSA等革蘭氏陽性菌感染率呈上升趨勢循證醫(yī)學發(fā)現(xiàn)重癥感染中革蘭陽性球菌感染率呈上升趨勢，達到46.8何新華, et al. 中華急診醫(yī)學雜志. 2015;24(4):349-51.重癥感染中各種革蘭氏陽性菌的感染率11重癥感染是感染導致威脅生命的嚴重器官功能障礙，疾病負擔重重癥感染的病原體復雜，MRSA等革蘭陽性菌是重癥感染的重要病原體小結12抗生素治療的原則：早期

5、、充分、適當中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）一旦明確診斷，嚴重膿毒癥/膿毒性休克，應在1 h 內開始有效的靜脈抗菌藥物治療（1C）早期初始經驗性抗感染治療方案采用覆蓋所有可能致病菌（細菌和/或真菌）且在疑似感染源組織內能達到有效濃度的單藥或多藥聯(lián)合治療（1B）一旦有明確病原學依據，應考慮降階梯治療策略（1D）建議膿毒癥患者的抗菌藥物的療程一般為710 d（2C）對可能有特定感染源的膿毒癥患者，應盡快明確其感染源，并盡快采取恰當?shù)母腥驹纯刂拼胧?C）充分適當14抗生素治療開始的時間影響重癥感染患者存活率休克發(fā)生后抗生素使用每延遲1小時，存活率降低近12%12014年一項納入165

6、家ICU、1.8萬患者的回顧性分析顯示，隨著抗生素應用的延遲院內死亡率穩(wěn)步增高2Gotts JE, et al. BMJ. 2016 May 23;353:i1585.Ferrer R, et al. Crit Care Med. 2014 Aug;42(8):1749-55. 給藥時間院內死亡的可能性P=0.165P=0.021P=0.009膿毒癥休克/嚴重膿毒癥ICU患者確診后抗生素開始應用時間與死亡率的關系P=0.006P0.001P0.001所有P值為與0-1小時相比15重癥感染的治療：恰當、足夠抗菌治療+廣義降階梯何禮賢. 中華內科雜志. 2015;54(10):827-30,許峰,

7、 et al. 實用兒科臨床雜志. 2012;27(18):1384-6.抗感染治療的傳統(tǒng)理念是保留最有效藥物以備后用，實踐中藥物選擇便是從“低”到“高”、從單藥到聯(lián)合1對于重癥感染患者，初始選擇適當?shù)目股刂委熓菦Q定患者預后的最主要獨立因素，由于細菌培養(yǎng)和藥敏結果不能立即獲得，初始抗生素的選擇也成為臨床醫(yī)師最難決策的問題2恰當、足夠抗菌治療（3A）1廣義降階梯（3S）1抗菌譜覆蓋恰當（Appropriate）、藥物在靶器官達到PK/PD目標值足夠（Adequate）的抗生素（Antibiotic）流線型治療（Streamline therapy）：初始廣譜治療48-96h后一旦獲得有用微生物

8、資料和出現(xiàn)臨床治療反應即按藥敏收窄抗菌譜，調整用藥早期停藥（Stop use)：細菌培養(yǎng)陰性和CPSI未達到診斷標準患者早期停用抗生素短程治療（Short course）：一般7-10天CPSI: 臨床肺炎嚴重性指數(shù)；NFGNB：非發(fā)酵革蘭陰性桿菌17降階梯治療是重癥感染患者死亡率的保護因素一項前瞻性、觀察性研究，712例入住 ICU的嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者應用廣譜抗生素經驗性治療，其中628例可供評價，使用降階梯治療219例（34.9%），評估抗生素降階梯治療對患者的安全性、住院時間和90天死亡率的影響。結果顯示：膿毒癥休克、獲得培養(yǎng)結果當天的SOFA評分、不充分經驗性抗生素治療是院內死

9、亡率的獨立危險因素降階梯治療是院內死亡率和90天死亡率的保護性因素Garnacho-Montero J, et al. Intensive Care Med. 2014 Jan;40(1):32-40.不同充分經驗性抗生素治療方案的死亡率P=0.00818抗生素應用需了解其PK/PD分類抗菌藥類別PK/PD參數(shù)藥物時間依賴性（短PAE）TMIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內酯類、克林霉素時間依賴性（長PAE）AUC/MIC四環(huán)素、萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素濃度依賴性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素BPAE：抗生素后效應重癥

10、感染患者病情復雜傳統(tǒng)藥代動力學數(shù)據是否適用？Q20重癥感染患者除原發(fā)感染部位，其他器官也可出現(xiàn)功能障礙Gotts JE, et al. BMJ. 2016 May 23;353:i1585.肺炎球菌肺炎所致膿毒癥休克重癥患者的器官衰竭情況大葉性肺炎合并ARDS凝血病、膽汁淤積腸道屏障受損制動、肌肉分解代謝、肌病血腦屏障受損、譫妄、腦病心肌抑制+低SVR=心輸出量高/正常，分布性休克免疫細胞凋亡、免疫抑制急性腎損傷骨髓抑制、血細胞減少小動脈擴張，全身血管阻力降低21腎臟在重癥感染中常常受累膿毒癥是ICU患者發(fā)生急性腎損傷（AKI）的主要原因。據悉，45-70%的AKI與膿毒癥有關Doi K. J

11、 Intensive Care. 2016 Mar 23;4:17.AKI的病理生理學缺血毒性損害微循環(huán)衰竭低氧活性氧線粒體功能障礙細胞凋亡直接腎小管損傷炎癥反應細胞因子、Toll樣受體、高遷移率族蛋白B1白細胞激活內皮功能障礙凝血22腎功能改變還可影響抗生素的清除許峰, et al. 實用兒科臨床雜志. 2012;27(18):1384-6.佑航標, et al.中國現(xiàn)代藥物應用. 2016;10(5):283-5.影響肝臟及胃腸道轉運體活性和代謝酶，影響非腎消除腎臟清除率藥物半衰期藥物消除休克狀態(tài)下腎功能改變1血藥濃度感染性休克早期和膿毒癥高動力階段，腎小球濾過率增加，清除加快多數(shù)情況下，

12、休克顯著降低腎小球濾過率增加，導致清除率下降腎功能不全1,224重癥感染常合并低蛋白血癥，對預后不利Caironi P. Chest. 2016 Jun;149(6):1365-7.在疾病進展中，嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者常發(fā)生低蛋白血癥低蛋白血癥同時又是患病率和死亡率增高的獨立危險因素嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者血清白蛋白水平與90天死亡率的關系ALBIOS試驗共分析了1609例患者數(shù)據多數(shù)患者在隨機分組時血清白蛋白水平30 g/L25優(yōu)化重癥患者抗生素治療：治療藥物監(jiān)測（TDM）Parker SL, et al. Curr Opin Infect Dis. 2015 Dec;28(6):49

13、7-504.TDM的目的預防藥物毒性作用優(yōu)化抗生素暴露，改善患者預后TDM+結果充分反饋TDM應用的背景重癥患者藥代動力學具有極大變異性，藥效學改變劑量-暴露關系不可預知，劑量調整挑戰(zhàn)極大27重癥感染的抗生素治療要遵循早期、充分、適當?shù)脑瓌t重癥感染患者病情復雜，存在腎功能不全、低蛋白血癥等影響抗生素藥代動力學和藥效學的情況，需個體化用藥小結28替考拉寧治療重癥感染的臨床數(shù)據29替考拉寧谷濃度與初始負荷劑量呈顯著正相關李昊, et al. 中國抗生素雜志. 2012;37(1):76-80.Cmin及與MID的相關性結果顯示：谷濃度與MID密切相關，相關性為0.678（P10mg/L）的患者比例

14、更高（47% vs 20%）血藥谷濃度顯著更高（12.94mg/L vs 6.81mg/L，P=0.000）一項在國內進行的回顧性研究分析，探討替考拉寧負荷劑量給藥與藥物濃度之間的關系。共納入30例重癥感染患者，根據前3天平均起始給藥劑量（MID）的不同分為2組，每組各15例:MID=533.33 mg/d組（400mg，q12h3次，再24h給予1劑，此后按照Ccr計算維持劑量）；MID533.33 mg/d組（未予負荷劑量，或負荷劑量不足，僅按照Ccr計算維持劑量30替考拉寧負荷劑量方案提高療效且安全李昊, et al. 中國抗生素雜志. 2012;37(1):76-80.規(guī)范予以負荷劑量

15、的重癥感染患者療效顯著更佳P=0.379P0.00131Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55替考拉寧負荷劑量方案治療嚴重感染的重癥患者，能快速達到目標血藥濃度32替考拉寧負荷劑量給藥方案治療嚴重感染重癥患者能快速達到目標血藥濃度Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55目的在重度MRSA感染患者中，不論腎功能情況，替考拉寧高負荷劑量（12 mg/kg, q12h* 4次，2d）在48h內達到目標血藥濃度（15mg/L）的情況；同時考察

16、其有效性和安全性對象和方法一項來自日本的前瞻性研究，納入106例MRSA感染的住院患者，接受高負荷劑量的替考拉寧治療（12 mg/kg q12h* 4次，2d），隨后根據血藥濃度監(jiān)測結果調整維持劑量。根據患者的腎功能和腎臟替代治療（RRT）狀況分為4組。負荷劑量替考拉寧目標濃度設定為：1 5mg/L，且 50 ml/min/m2G2(n=20)：未接受RRT且Ccr50 ml/min/m2G3 (n=19)：接受持續(xù)RRT（CRRT）治療G4 (n=17)：接受間斷RRT（IRRT）治療33高負荷劑量能使71%患者快速達到目標血藥濃度Nakamura A, et al. J Infect Ch

17、emother. 2015 Jun;21(6):449-55替考拉寧高負荷劑量（12 mg/kg, q12h4次，2d），有71%的患者在48h內達到目標血藥濃度（15 mg/L）TEICc，替考拉寧血藥濃度治療第3天時各組患者替考拉寧的血藥濃度患者比例34各組患者MRSA感染的部位Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55研究中最常見的TOP4感染部位分別是：呼吸道感染，血流感染、皮膚和軟組織感染、腹腔感染呼吸道感染血流感染皮膚和軟組織感染腹腔感染縱膈炎膿胸骨髓炎和關節(jié)炎總計MRSA感染的部位分布注：數(shù)據表現(xiàn)為數(shù)量

18、（比例）；各組間的MRSA感染部位比率無顯著差異35在治療過程中，替考拉寧的血藥濃度變化情況Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55為達到維持劑量時所設定的目標血藥濃度（20mg/L），不同腎功能時，患者所需的維持劑量分別為：G1：9.5（6.8-11.1）mg/kg/dG2：5.6（3.1-6.8）mg/kg/dG3：7.8（6.7-9.6）mg/kg/dG1：4.5（2.6-6.8）mg/kg/d各組的替考拉寧血藥濃度36替考拉寧的總體療效Nakamura A, et al. J Infect Chemothe

19、r. 2015 Jun;21(6):449-55在達到目標血藥濃度值后，雖然每組的腎功能情況各不相同，但是與正常腎功能組（G1）相比，其臨床有效率、細菌有效率和總有效率各組之間沒有顯著性差異替考拉寧的療效37替考拉寧的臨床療效Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55在G1，2和3組，各臨床療效指標，在治療前后，均有顯著改善具體臨床療效注：WBC，白細胞計數(shù)；CRP，C反應蛋白；SOFA評分，序貫器官衰竭評估評分；JAAM DIC評分，日本急診醫(yī)學學會（JAAM）彌散性血管內凝血（DIC）評分*P0.05，*P0.0

20、138替考拉寧的安全性Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55對替考拉寧治療后出現(xiàn)肝/腎臟毒性和未出現(xiàn)肝腎毒性進行分層分析，顯示：在所有劑量治療過程中，出現(xiàn)肝臟毒性和未出現(xiàn)肝臟毒性組之間沒有顯著性差異在第2和3天未出現(xiàn)腎臟毒性者顯著多于出現(xiàn)腎臟毒性者血藥濃度峰值是肝臟毒性的獨立危險因素，最佳分界點為28.0 mg/L血清白蛋白是腎臟毒性的獨立危險因素，最佳分界點值為1.84 g/dl出現(xiàn)肝臟/腎臟毒性的患者替考拉寧的濃度注：DL，給藥結束；Max，最大血藥濃度；nH，未出現(xiàn)肝臟毒性；H出現(xiàn)肝臟毒性；nN，未出現(xiàn)腎臟

21、毒性；N出現(xiàn)腎臟毒性*D2：nN vs N，P0.01；*D3：nN vs N，P0.05；其他比較無統(tǒng)計學意義Group 1Group 2Group 3Group 4Ccra50（n=50）Ccr50（n=20）CRRT（n=19）RRT（n=17）肝臟毒性5（10%）5（25%）1（5.2%）0腎臟毒性8（16%）4（20%）各組不良事件發(fā)生率注：數(shù)據表示為數(shù)量（百分比）aCcr：實際肌酐清除率39研究結論Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55高負荷劑量下（12 mg/kg, q12h* 4次，2d）能使71

22、%患者在48h內達到目標血藥濃度（1 5mg/L），并呈現(xiàn)充分的臨床有效性；在低白蛋白血癥情況下（白蛋白濃度1.84g/dl），能影響替考拉寧高負荷劑量的血藥濃度和腎臟毒性；替考拉寧血藥濃度28.0mg/L是肝臟毒性的獨立危險因素本研究表明未測定替考拉寧游離血藥濃度，無法估計在低蛋白血癥患者中替考拉寧游離血藥濃度的升高范圍在G2組出現(xiàn)肝臟毒性和腎臟毒性的不確定性研究局限性40重癥感染帶來嚴重疾病和經濟負擔，甚至威脅生命；MRSA等革蘭陽性菌是重癥感染的重要病原體重癥感染的抗生素治療要遵循3A和3S原則重癥感染患者病情復雜，存在腎功能不全、低蛋白血癥等影響抗生素藥代動力學和藥效學的情況，需個體化

23、用藥替考拉寧高負荷劑量使快速達到目標血藥濃度，并呈現(xiàn)充分的臨床有效性和安全性總結41明確病原菌和原發(fā)感染部位，進行目標治療許峰, et al. 實用兒科臨床雜志. 2012;27(18):1384-6.抗生素須通過血管內皮，或直接灌注到組織細胞而發(fā)揮作用，感染部位病原菌不徹底清除可造成感染遷延、復發(fā)和耐藥菌株的產生，故清除壞死組織、修復血管對抗生素有效發(fā)揮起重要作用對感染部位尚未明確的患者也要盡早對可疑部位分泌物、排泄物及血標本進行細菌培養(yǎng)，爭取及早獲得可靠的病原學檢查證據未使用抗生素或停藥72 h后反復送檢，以獲取病原學證據是初始經驗性治療與目標性降階梯治療之間最好的橋梁42抗生素應用需了解

24、其藥動學/藥代學（PK/PD）分類許峰, et al. 實用兒科臨床雜志. 2012;27(18):1384-6.包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內酯類和兩性霉素B等活性取決于在體內的Cmax，臨床可通過提高Cmax或Tpeak提高療效，但不能超過最低毒性劑量濃度依賴性抗生素包括多數(shù)-內酰胺類、頭孢菌素類、大環(huán)內酯類、碳青霉烯類、糖肽類等主要通過提高TMIC增加臨床療效時間依賴性抗生素注：Cmax，血藥濃度峰水平；Tpeak，達峰時間；TMIC，超過最低抑菌水平維持時間43根據抗生素PK/PD特性，優(yōu)化用藥策略許峰, et al. 實用兒科臨床雜志. 2012;27(18):1384-6.給藥時重點把握劑量為提高血藥質量濃度，1d用藥量應集中使用時間間隔最好采用1次/d濃度依賴性抗生素優(yōu)化用藥的常用策略適度增加給藥劑量縮短給藥時間間隔延長藥物輸注時間時間依賴性抗生素44替考拉寧治療重癥革蘭氏陽性菌重癥感染療效與萬古霉素相似Meta分析顯示，替考拉寧組與萬古霉素組在全因死亡率、治愈率、有效率、細菌清除率方面差異無統(tǒng)計學意義鮑登, et al. 中國循證醫(yī)學雜志 , 2014;14(7): 841-848.替考拉寧與萬古霉素療效比較的P值P值注，一般P值0.05被視作差異顯著，具有統(tǒng)計學意義；否則認為兩者無差異為系統(tǒng)評價替考拉寧與萬古霉素治療重