ACEI制劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用共106張課件

1、6、紀(jì)律是自由的第一條件。黑格爾7、紀(jì)律是集體的面貌，集體的聲音，集體的動作，集體的表情，集體的信念。馬卡連柯8、我們現(xiàn)在必須完全保持黨的紀(jì)律，否則一切都會陷入污泥中。馬克思9、學(xué)校沒有紀(jì)律便如磨坊沒有水?？涿兰~斯10、一個人應(yīng)該：活潑而守紀(jì)律，天真而不幼稚，勇敢而魯莽，倔強而有原則，熱情而不沖動，樂觀而不盲目。馬克思ACEI制劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用ACEI制劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用6、紀(jì)律是自由的第一條件。黑格爾7、紀(jì)律是集體的面貌，集體的聲音，集體的動作，集體的表情，集體的信念。馬卡連柯8、我們現(xiàn)在必須完全保持黨的紀(jì)律，否則一切都會陷入污泥中。馬克思9、學(xué)校沒有紀(jì)律便如磨坊沒有水。夸美紐

2、斯10、一個人應(yīng)該：活潑而守紀(jì)律，天真而不幼稚，勇敢而魯莽，倔強而有原則，熱情而不沖動，樂觀而不盲目。馬克思ACEI制劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用ACEI制劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用 “心力衰竭是心血管疾病最后一個 熱血沸騰的大戰(zhàn)場” E Braunwald ACC 20036、紀(jì)律是自由的第一條件。黑格爾ACEI制劑在心力衰竭治ACEI制劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用 ACEI制劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用 “心力衰竭是心血管疾病最后一個 熱血沸騰的大戰(zhàn)場” E Braunwald ACC 2003“心力衰竭是心血管疾病最后一個 慢性心衰發(fā)病率 絕對患者數(shù) (1,000,000)比率 (每百萬人群)西歐5.

3、314,000東歐1.313,000前蘇聯(lián)5.619,000北美5.218,000日本2.419,000其他2.811,000WHO Statistics 1996慢性心衰發(fā)病率 絕對患者數(shù) (1,000,000)比率 心衰危險因素高血壓是 心衰最主要的危險因子 使心衰危險增加3倍 (AHA 2005)75% 的心衰患者曾患高血壓 (AHA 2005)約 65% 的心衰由冠狀動脈疾病引起。 35% 由非缺血性疾病如瓣膜疾病、心臟毒性藥物、心肌炎或原發(fā)性心肌病引起 (Chobanian et al. 2003)年齡和冠心病是心衰的主要決定因素，其他預(yù)測因子包括高血壓、糖尿病、吸煙和肥胖心衰危險因

4、素高血壓是 心衰最主要的危險因子 使心衰危險增心衰預(yù)后心衰患者死亡率高，平均壽命低于多種常見類型腫瘤; (Ho et al. 1993)HF 高死亡率： 25% 新發(fā)患者在1年內(nèi)死亡 (ESC 19991979 年至 1999年間, 心衰引起的死亡增加 145% (AHA 2005)HF 中位生存時間約為診斷后 1.73.2 年 (Kannel et al. 1988; Kannel 1991)心衰反復(fù)入院治療很常見，超過50% 患者半年內(nèi)即再入院治療 (Krumholz et al. 1997, Vinson et al. 1990, Burns et al. 1997)心衰預(yù)后心衰患者死亡

5、率高，平均壽命低于多種常見類型腫瘤; (心血管事件鏈“心臟疾病是一系列疾病隨時間發(fā)展而導(dǎo)致的最終結(jié)果。它以危險因子為開端，經(jīng)過諸如急性心梗等獨立的危險事件，這些事件或引發(fā)猝死或促進心功能衰竭，我們不能將不同心血管疾病孤立起來對待.”Mandeep Mehra, M.D.Head of Cardiology University of Maryland Medical Center心血管事件鏈心衰 - 心血管事件鏈的最后階段危險因素糖尿病高血壓動脈粥樣硬化左室肥厚心肌梗死左室重構(gòu)心室擴張終末期心臟病死亡充血性心力衰竭 心血管事件鏈?zhǔn)且幌盗幸圆∩頌橹骶€，將心血管危險因子和臨床疾病連接而成的鏈條心

6、衰 - 心血管事件鏈的最后階段危險因素動脈粥樣硬化心肌梗死ACEI制劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用共106張課件ACEI制劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用共106張課件“心臟重構(gòu)可定義為基因表達，分子、細胞以及間質(zhì)性的顯著改變，在臨床上表現(xiàn)為心臟受損后心臟大小、形狀和功能的改變。 ”Cohn JN et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35:569582.心臟重構(gòu)“Cardiac remodeling may be defined as genome expression, molecular, cellular and interstitial changes that are m

7、anifested clinically as changes in size, shape and function of the heart after cardiac injury.”“心臟重構(gòu)可定義為基因表達，分子、細胞以及間質(zhì)性的顯著改變，ACEI制劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用共106張課件LevelsAdapted from Cohn JN. Cardiology. 1997;88:26.血漿去甲腎上腺素(pg/mL)NLHF血漿腎素激活(ng/mL/h)15129630NLHF精氨酸血管加壓素(pg/mL)126420NLHF心房鈉尿肽(pg/mL)30025020015010050

8、0NLHF內(nèi)皮素-1(pg/mL)86420NLHF6005004003002001000心衰神經(jīng)激素激活LevelsAdapted from Cohn JN. CaRAAS作用機制 血管緊張素原血管緊張素 I血管緊張素 II替代途徑,非ACE(緊張肽、胃促胰酶等)AT1受體AT2受體腎素ACE血管緊張素 (AT)受體拮抗劑緩激肽無活性片斷xxx: 腎素抑制劑：ACEI：AIIARAAS作用機制 血管緊張素原替代途徑,非ACEAT1受體血管緊張素 II 的形成血管緊張素原血管緊張素 I血管緊張素 II血管緊張素 II 受體腎素ACE羧基組織蛋白酶 G糜蛋白酶組織型纖維蛋白溶酶原活化劑羧基組織蛋

9、白酶 G5-羥色胺旁路途徑*The clinical significance of alternate pathways is unknownDzau et al. J Hypertens 1993;11:S1318血管緊張素 II 的形成血管緊張素原血管緊張素 I血管緊張素異常的血管收縮 激活SNS 醛固酮 血管加壓素肌細胞增生血管平滑肌增生 膠原重構(gòu) PAI-1/血栓形成血小板聚集超氧化產(chǎn)物 內(nèi)皮素Ang II血管緊張素 II的有害作用Adapted from Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637645.Brown NJ, Vaughan

10、 DE. Adv Intern Med. 2000;45:419429.異常的血管收縮 激活SNS 醛固酮 血管加壓素肌細胞增生氧化應(yīng)激內(nèi)皮功能紊亂與平滑肌激活內(nèi)皮素兒茶酚胺 NO 組織介質(zhì) 組織ACE Ang 生長因子細胞因子、基質(zhì)蛋白質(zhì)水解 炎癥VCAM/ICAM細胞因子PAI-1, 血小板聚集, 組織因子血管收縮血栓形成炎癥斑塊破裂血管損傷與重塑臨床事件Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.LDL、BP、糖尿病、吸煙血管緊張素II在血管疾病中的作用危險因子氧化應(yīng)激內(nèi)皮功能紊亂與平滑肌激活內(nèi)皮素兒茶酚胺 NO RAS在心衰時的作用心肌血管緊張素轉(zhuǎn)

11、換酶（ACE）活性增加血管緊張素原mRNA水平上升心肌血管緊張素（A）受體密度增加Ang使培養(yǎng)心肌細胞和成纖維細胞DNA和蛋白質(zhì)合成增加 因而，RAS在心肌重塑中起關(guān)鍵作用。 RAS在心衰時的作用NYHA 分級Class I有心衰癥狀，無明顯活動受限Class II一般體力活動出現(xiàn)心衰癥狀Class III輕微活動即出現(xiàn)心衰癥狀Class IV靜息時仍有心衰癥狀心功能分級NYHA 分級Class I有心衰癥狀，無明顯活動受限ClaStage AStage BStage CStage D有心衰危險但無結(jié)構(gòu)性心臟疾病和心衰癥狀有結(jié)構(gòu)性心臟疾病但無心衰癥狀有結(jié)構(gòu)性心臟疾病并既往或當(dāng)前有心衰癥狀頑固性

12、心衰需特殊治療ACC/AHA分級 -強調(diào)早期、全面干預(yù)心血管事件Stage A有心衰危險但無結(jié)構(gòu)性心臟疾病和心衰癥狀A(yù)CC/ABCD的分期定出了心衰的主要病因，在治療各期的患者時都要對主要病因進行處理，較之單純根據(jù)心衰程度的分級方法更符合實際臨床需要，但NYHA分級對臨床療效的判斷有用。二種方法可并行使用。ABCD的分期定出了心衰的主要病因，在治療各期的患者時都要對 歐洲心臟病學(xué)會(ESC)ACEI特別工作組對被推薦的操作和(或)治療的有用性和有效性，以及證據(jù)的級別進行了分類和分級，具體如下: 歐洲心臟病學(xué)會(ESC)ACEI特別工作組對被 推薦級別級：已證實和(或)一致公認有益、有用和有效的

13、操作和治療。級：有用和有效性的證據(jù)商不一致或?qū)W術(shù)界存在不同觀點的操作和治療。a級：有關(guān)證據(jù)和(或)觀點傾向于有用和(或)有效。b級：有關(guān)證據(jù)和(或)觀點尚不能充分說明有用和(或)有效。級：已證實和一致公認無用和(或)無效，有些情況下可能有害。 推薦級別級：已證實和(或)一致公認有益、有 證據(jù)水平 A級證據(jù)：來自多個隨機臨床試驗或者匯總分析的資料。B級證據(jù)：來自單個隨機臨床試驗或者非隨機臨床研究的資料。C級證據(jù)：專家共同意見和/或者小規(guī)模研究的結(jié)果。 證據(jù)水平 A級證據(jù)：來自多個隨機臨床試驗或者匯CHF近代治療歷史第一階段 洋地黃+利尿劑+血管擴張劑第二階段 強心+利尿+新型正性肌力藥 (受體激

14、動劑、磷酸二酯酶抑制劑)第三階段 以神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑為主的新的 “標(biāo)準(zhǔn)治療”(改善長期預(yù)后） ACEI/ARB、受體阻滯劑、利尿劑、 有時加用地高辛、醛固酮拮抗劑CHF近代治療歷史第一階段 洋地黃+利尿劑+血管CHF治療概況舒張性心衰 左室舒張期主動松弛能力受損 + 充盈受損 NO LVEDPCHF治療概況舒張性心衰 臨床特點 心肌顯著肥厚 左室內(nèi)徑正常,左房可能增大 LVEF正常 左室舒張期充盈 臨床特點舒張性心衰的治療緩解肺淤血，應(yīng)用靜脈擴張劑，如硝酸酯類,及利尿劑調(diào)整心率和心律，如受體阻滯劑逆轉(zhuǎn)左室肥厚，如ACEI祛除病因不宜用正性肌力藥和擴張動脈藥物伴收縮性心衰，以治療后者為主 舒張性

15、心衰的治療收縮性心衰 心臟收縮功能障礙引起的心衰 臨床特點 心室腔擴大 心室收縮末期容積 LVEF收縮性心衰 臨床特點 收縮性心衰的治療藥物直接刺激心肌收縮 （正性肌力藥）降低左室射血阻抗 LVEF （血管擴張劑）影響心臟重塑 （神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑） 收縮性心衰的治療ACEI制劑的臨 床 藥 理 特 點ACEI制劑的臨 床 藥 理 特 點 ACEI 制劑的分類 依那普利、培哚普利、 雷米普利、喹那普利、貝那普利、賴諾普利等。卡托普利、苯那普利、佐芬普利等。福辛普利等。 ACEI 制劑的分類 依那普利、培哚普利、 雷米普利、喹藥 物清除半衰期腎臟清除率(%)標(biāo)準(zhǔn)治療的劑量(mg)腎衰(CrCI10

16、-30ml/min)時劑量(mg)苯那普利11852.5-20 bid2.5-10 bid卡托普利29525-100 tid6.25-12.5 tid佐芬普利4.560(肝)7.5-30 bid7.5-30 bid西拉普利10801.25-5 qd0.5-2.5 qd依那普利11882.5-20 bid2.5-20 bid賴諾普利12702.5-10 qd2.5-5 qd培哚普利24754-8 qd 2 qd喹那普利2-47510-40 qd2.5-5 qd雷米普利8-14852.5-10 qd1.25-5 qd螺普利 1.650(肝)3-6 qd3-6 qd群多普利16-2415(肝)1-4

17、 qd 1-4 qd福辛普利1250(肝)10-40 qd10-40 qd各種ACEI的藥理學(xué)特點藥 物清除半衰期腎臟清除率(%)標(biāo)準(zhǔn)治療的劑量(mg)腎衰ACEI的雙系統(tǒng)保護作用ACEI同時作用于RAS和KKS，發(fā)揮雙系統(tǒng)保護作用 ACEI的雙系統(tǒng)保護作用ACEI同時作用于RAS和KKS，CHF的特征之一心室后負荷增加心肌細胞肥厚、凋亡、間質(zhì)纖維化血管及心室重構(gòu)RAAS被過度激活血循環(huán)及組織中Ang濃度升高緩激肽的降解增強CHF的特征之一心室后負荷增加心肌細胞肥厚、凋亡、間質(zhì)纖維化雙系統(tǒng)激活理論RAS系統(tǒng)水鈉儲留和血管張力增大血壓升高激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)激活激活緩激肽合成增多血管擴張&尿鈉排

18、泄增多雙系統(tǒng)激活理論RAS系統(tǒng)水鈉儲留和血管張力增大血壓升高激肽釋ACEI在心衰時的作用AngI 不能轉(zhuǎn)變成AngII，AngII 生成減 少， 抑制AngII的不良作用。緩激肽降解減少， 從而促進前列環(huán)素-NO的合成。ACEI在心衰時的作用AngI 不能轉(zhuǎn)變成AngII，AngACEI對心衰的有利作用中，緩激肽作用的加強可能和AII作用 的抑制同樣重要實驗性心衰模型ACEI對心肌重塑和存活率的有利作用未能在應(yīng)用AII受體拮抗劑時見到。同時給予激肽拮抗劑，此種ACE拮抗劑的有利作用即被對消。臨床應(yīng)用ACEI長期治療，雖不能使AII持續(xù)降低，但仍能產(chǎn)生長期效益。ACEI對心衰的有利作用中，緩激肽

19、作用的加強可能和AII作用Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7)血管緊張素家族的重要成員RAS系統(tǒng)中重要的七肽生物活性組分通過特異受體介導(dǎo)其作用作用不被AT1和AT2受體拮抗劑抑制特異性受體拮抗劑：D-AlaAng-(1-7)特異性受體： AT（1-7）受體Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. Ang-(1-7)血管緊張素家族的重要成員Joseph L,Ang-(1-7)的代謝途徑肽鏈內(nèi)切酶Ang I (10肽)Ang-(

20、1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-5)來源：降解：ACEJoseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. Ang-(1-7)的代謝途徑肽鏈內(nèi)切酶Ang I (10肽)ACEI制劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用共106張課件Ang-(1-7)對組織、器官的保護作用 增加一氧化氮的釋放 增加前列腺素 PGE2 和PGI2的釋放 通過抑制ACE，升高緩激肽水平Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. A

21、ng-(1-7)對組織、器官的保護作用 增加一氧化氮的釋放Ang-(1-7)的生理作用降血壓作用血管保護作用血管擴張抑制血管平滑肌細胞增殖調(diào)節(jié)水、鈉平衡作用Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. Ang-(1-7)的生理作用降血壓作用Joseph L, e緩激肽Ang-(1-7)血管舒張抗增殖纖溶增強抗氧化應(yīng)激Ang II血管收縮增殖纖溶減弱氧化應(yīng)激升高Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-

22、8. Ang-(1-7) 和緩激肽： 協(xié)同拮抗Ang II 的不良作用緩激肽Ang-(1-7)血管舒張Ang II血管收縮升高PeAng-(1-7)小結(jié)是血管緊張素家族重要成員之一來源于Ang I, 被ACE降解失活，反過來又可抑制ACE活性ACEI通過兩條途徑使Ang-(1-7) 升高有降壓、血管保護、調(diào)節(jié)水鈉平衡作用與緩激肽（BK）在血管保護方面有協(xié)同作用Ang-(1-7)小結(jié)是血管緊張素家族重要成員之一緩激肽對組織、器官的保護作用 EDHF=內(nèi)皮衍生超極化因子 血管舒張 tPA 一氧化氮 前列環(huán)素 EDHFPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No

23、.1 1-8. (endothelium-derived hyperpolarizing factor)緩激肽對組織、器官的保護作用 EDHF=內(nèi)皮衍生超極化因子 緩激肽（BK） 的主要功能體內(nèi)最強的擴血管物質(zhì)之一舒張冠狀動脈，心臟血流量增加 ，射血功能增強調(diào)節(jié)血管及非血管平滑肌功能具有利尿利鈉效應(yīng)，參與水鹽平衡調(diào)節(jié)抑制ADH在集合管的水、鈉重吸收效應(yīng) ADH：抗利尿激素Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. 緩激肽（BK） 的主要功能體內(nèi)最強

24、的擴血管物質(zhì)之一Josep基因剔除的小鼠幫助明確了緩激肽的心血管作用機制 破壞小鼠的緩激肽B2受體基因，導(dǎo)致高血壓、左室重構(gòu)及左室功能受損； 緩激肽受體基因部分缺失 (B2+/-)，造成血壓進行性升高和左室進行性肥厚； 緩激肽受體基因完全缺失(B2-/-) ，造成左室肥厚和失代償性心力衰竭； B2+/-和B2-/-模型小鼠的血管周圍纖維化和左室纖維化顯 著加重。Emanueli C, et al. Circulation. 1999;100:2359-2365.緩激肽(BK)通過B2受體發(fā)揮保護作用基因剔除的小鼠幫助明確了緩激肽的心血管作用機制EmanuelACEI制劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用共

25、106張課件緩激肽：拮抗Ang II的不良作用緩激肽血管舒張抗增殖纖溶增強抗氧化應(yīng)激Ang II血管收縮增殖纖溶減弱氧化應(yīng)激Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 緩激肽：拮抗Ang II的不良作用緩激肽血管舒張Ang II體內(nèi)最強的擴血管物質(zhì)之一，有明確的降壓及血管保護功能；而緩激肽水平的降低與高血壓發(fā)病關(guān)系密切ACEI使緩激肽（BK）水平升高，增強降壓作用；阻斷緩激肽B2受體可部分或完全抵消組織ACEI對血管的保護作用組織緩激肽（BK）水平升高是ACEI的重要機制，其重要性甚至超過降低循環(huán)Ang水平Ang-(1-7)既是ACE的底物

26、，亦是ACE的抑制劑，升高BK濃度。兩者具有協(xié)同保護作用緩激肽降低事件危險性的作用： 對臨床實踐的意義體內(nèi)最強的擴血管物質(zhì)之一，有明確的降壓及血管保護功能；而緩激ACEI 的作用在長期給藥期間，血漿中的ACE的抑制作用顯得并不十分重要，而ACE在不同組織中的（如血管、心臟、腎臟）抑制作用十分重要。即使連續(xù)使用長達數(shù)年，ACEI依然持續(xù)、平穩(wěn)降低血壓所有ACEI作用機制相同，它們的作用可歸為類效應(yīng)。然而各個ACEI與組織的親和力不同，藥代動力學(xué)特性不同，從而決定不同的組織濃度和不同的臨床效果。但這些差異的臨床相關(guān)性尚待證實?，F(xiàn)有ACEI制劑在降低血壓方面是同等有效的。ACEI 的作用在長期給藥期

27、間，血漿中的ACE的抑制作用顯得ACEI在血漿和組織中的親和力排序 血漿 喹那普利拉、洛汀新雷米普利拉培哚普利拉賴諾普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利 組織洛汀新 、喹那普利拉雷米普利拉培哚普利拉賴諾普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利高低Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20LACEI在血漿和組織中的親和力排序 ACEI長期治療后的血管緊張素II逃逸現(xiàn)象Biollaz J, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.* * * * * *10080604020010020100血漿 ACE

28、(nmol/mL/min) 血漿血管緊張素(pg/mL) 安慰劑4 h24 h123456月住院*p0.001 versus placebo.ACEI長期治療后的血管緊張素II逃逸現(xiàn)象Biollaz JACEI對臟器的有益作用改善臟器功能狀態(tài) 器官保護作用心臟：減輕心臟負荷 心臟：逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和心 室重構(gòu)腎臟：改善水鈉平衡 腎臟：保護腎小球血管：降低血壓，改善 血管：防止動脈中層肥 灌注狀況 厚 ACEI對臟器的有益作用改善臟器功能狀態(tài) 醛固酮拮抗劑強適應(yīng)證利尿劑阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性腎病預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)Chobanian AV, et al. JNC

29、 7 report. JAMA.2003;289:2560-72. JNC7 唯有ACEI擁有全部6個強制性適應(yīng)證醛固酮拮抗劑強適應(yīng)證利尿劑阻滯劑ACEIARBCCB心力衰ACEI使冠心病危險下降20Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, Lancet 2000; 355: 1955-64 相對危險度0.51.02.0nACEI更好安慰劑更好RR (95% CI) 0.81 (0.72-0.91) HOPE 459 4645 570 4652 0.69 (0.42-1.13) PART II 24 308 35 30

30、9 0.88 (0.61-1.29) QUIET 48 878 54 872 0.62 (0.26-1.47) SCAT 8 229 13 231 0.80 (0.72-0.89) 平均 (p homog=0.81)n ACEI 組事件 安慰劑 組事件ACEI使冠心病危險下降20Blood Pressure ACEI 對心力衰竭的治療 舒張血管、降低血壓和全身外周血管阻力,減少水鈉潴留及血容量,減輕心臟的前后負荷 抑制心肌纖維化和細胞增生、抑制心肌細胞凋亡、抑制心肌細胞鈣離子內(nèi)流,從而抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和擴大性形態(tài)重構(gòu) 誘導(dǎo)心鈉素(ANP) 的表達以及逆轉(zhuǎn)心肌肌球蛋白蛋白表型的改變 維持血鉀水

31、平 調(diào)節(jié)纖溶酶原激活劑抑制劑21 ,改善內(nèi)皮功能和延緩左室重構(gòu),從而改善心功能（某些種類的ACEI）ACEI 對心力衰竭的治療 舒張血管、降低血壓和全身外周血管CONCLUSIONACEI的諸多有益作用是 由Ang-(1-7)和緩激肽（BK）介導(dǎo)的ACEI抑制ACE后：抑制RAS系統(tǒng)，減少Ang的生成；提高Ang-(1-7)水平激活KKS系統(tǒng)，減少緩激肽的降解，提高緩激肽的水平CONCLUSIONACEI的諸多有益作用是ACEI治療心力衰竭 ACEI治療心力衰竭 ACEI心衰治療的 基石ACEI降低總死亡率ACEI降低因心力衰竭住院或死亡R. Garg, et al. JAMA, May 10

32、, 1995; 273(18): 1450-6 35 P 0.001 24 P0.001ACEI心衰治療的 基石ACEI降低ACEI降低因心力衰竭ACEI 在HF 中的應(yīng)用指南 條件/治療適應(yīng)癥 級別 水平 所有出現(xiàn)癥狀性心力衰竭、LVEF A下降的患者，心功能分級-級AMI后伴或不伴出現(xiàn)癥狀的左室 A收縮功能異常(LVSD)無癥狀、無既往心肌梗死的LVSD A(LVEF下降，40-45%)舒張性心臟功能衰竭 a CACEI 在HF 中的應(yīng)用指南 條件/治療適應(yīng)癥 適應(yīng)癥所有左心室收縮功能不全(左室EF35%-40%)患者，除非有禁忌癥或不能耐受；在左室收縮功能不良，ACEI制劑是一線治療藥物

33、。由于ACEI制劑對提高生存率有益，應(yīng)當(dāng)盡早開始并堅持治療。所有有癥狀的左室收縮功能不良的心力衰竭病人均應(yīng)當(dāng)使用ACEI制劑。適應(yīng)癥所有左心室收縮功能不全(左室EF3mg/dL) ；高鉀血癥(5.5mmol/L)；血壓較低(收縮壓90mmHg)；心源性休克邊緣的低血壓病人需經(jīng)其他處理，待血流動力學(xué)穩(wěn)定后再決定是否應(yīng)用ACEI。須慎用ACEI的情況雙側(cè)腎動脈狹窄；ACEI 不良反應(yīng) 與其他降壓藥相比,轉(zhuǎn)換酶抑制劑較為安全。在血壓下降時,重要器官(心、腦、腎) 的灌注保持或增加,不影響心臟收縮和傳導(dǎo),也不引起反射性交感神經(jīng)激活和水鈉潴留。對糖和脂肪代謝也無不良影響,為目前一種較為理想的降壓藥,但也

34、有一定的不良反應(yīng)。ACEI 不良反應(yīng) 與其他降壓藥相比,轉(zhuǎn)換酶抑制劑較為安全不良反應(yīng)(一)低血壓：顯著低鈉（130mmol/L）患者或CHF患者易于發(fā) 生，應(yīng)首先停用其它血管擴張劑。干咳：發(fā)生率-10%,要注意區(qū)別于肺淤血和其他疾病引起。女性或亞洲人發(fā)生率可能更高。非劑量依賴性。不同ACEI之間沒有差異。急性腎功能衰竭：CHF的老年人尤易發(fā)生，重度心衰發(fā)生率（15%-30%）高于輕中度心衰（-15），減少利尿劑用量通常可改善。不良反應(yīng)(一)低血壓：顯著低鈉（221mol/L)高鉀血癥(K+5.0mmol/L)癥狀性低血壓(SBP90mmHg)注意藥物之間的相互作用哪些患者應(yīng)當(dāng)接受ACEI治療?

35、全部收縮性心力衰竭患者必需應(yīng)用能夠?qū)颊咦鞒鍪裁闯兄Z？ 堅持藥物治療的主要目的是預(yù)防死亡和 入院治療?；颊呖赡苡?沒有功能分級及 運動耐受能力的改善。何時開始治療？ 明確診斷并排除了用藥禁忌癥后盡早使用。必須告知患者什么？ 療效在數(shù)周或數(shù)月后才出現(xiàn)，即使癥狀未見改善，仍可降低疾病進展的危險性；不良反應(yīng)可能早期就發(fā)生，但不妨礙長期應(yīng)用。能夠?qū)颊咦鞒鍪裁闯兄Z？監(jiān) 測在調(diào)整劑量時，頻繁評估臨床癥狀和血壓腎功能：肌苷和血鉀告知患者治療的益處建議患者報告的不良事件： 頭暈、癥狀性低血壓、咳嗽監(jiān) 測在調(diào)整劑量時，頻繁評估臨床癥狀和血壓How to do with 咳 嗽排除其他原因?qū)е碌目人?肺水腫、肺

36、或支氣管疾病)如果咳嗽嚴重，停止ACEI治療，再試用時咳嗽復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮ARB。How to do with 咳 嗽How to do with 癥狀性低血壓藥物減量；重新考慮使用其他降壓藥；如果沒有液體潴留，考慮減量或終止利尿劑治療。How to do with 癥狀性低血壓How to do with 腎功能惡化在初始治療時，可能出現(xiàn)肌酐在256mol/L及血鉀在6mmol/L范圍內(nèi)升高。如幅度小且無癥狀，無須采取措施。重新考慮停止聯(lián)合使用損害腎臟的藥物，補鉀藥，保鉀利尿劑。如無充血癥狀，利尿劑減量。如果高肌酐/血鉀的情況持續(xù)存在，將ACEI劑量減半，重新復(fù)查。尋求專家意見。How to d

37、o with 腎功能惡化ACEI使用原則 不論有無癥狀，均能獲益；開始用藥時可有副作用，長期應(yīng)用仍可 能耐受。療效在數(shù)周或數(shù)月后才出現(xiàn)；既使癥狀未見改善，仍可降低疾病進展的危險性，從而延長壽命。ACEI使用原則 不論有無癥狀，均能獲益；ACEI一般與利尿劑合用。如無液體潴留時亦可單獨應(yīng)用。一般不需補充鉀鹽。ACEI亦可與受體阻滯劑和/或地高辛合用。使用方法： 開始劑量要小，增加劑量要慢，臨床觀察要嚴，用藥12周后復(fù)查血鉀、腎功能。 血鈉 130mmol/L者，提示RAA系統(tǒng)明顯激活，易在用藥后發(fā)生低血壓反應(yīng)，應(yīng)予注意。ACEI一般與利尿劑合用。如無液體潴留時亦可單獨應(yīng)用。一般不少數(shù)病人出現(xiàn)首劑

38、低血壓反應(yīng)，適當(dāng)調(diào)整內(nèi)環(huán)境后，再次用藥往往可以耐受。療效一般在用藥12個月后才顯現(xiàn)。不是急救藥，適應(yīng)證為慢性心力衰竭的長期治療。 ACEI需無限期、終生應(yīng)用。少數(shù)病人出現(xiàn)首劑低血壓反應(yīng)，適當(dāng)調(diào)整內(nèi)環(huán)境后，再次用藥往往可ACEI是目前治療慢性收縮性心力衰竭的基石。標(biāo)準(zhǔn)治療：ACEI單用或加用利尿劑； NYHA、級患者加用-受體阻滯劑。 地高辛可合用亦可不用。ACEI治療心衰是一類藥物的效應(yīng)，臨床實踐中，各種 ACEI均可應(yīng)用各種ACEI對心衰患者的癥狀、臨床狀況、死亡率或疾病 進展均無顯著差別。各種ACEI藥理學(xué)的差別對臨床影響不大。結(jié) 論ACEI是目前治療慢性收縮性心力衰竭的基石。結(jié) ACEI

39、與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用ACEI與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用ACEI與受體阻滯劑合用慢性心衰時存在神經(jīng)體液系統(tǒng)的激活，尤其是RAS和腎上腺素能系統(tǒng)，抑制過度激活的兩系統(tǒng)是目前心衰治療的基本著眼點。CARMEN研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用ACEI和-B治療心力衰竭效果最好，優(yōu)于單藥治療。且指出， -B的應(yīng)用不宜過遲。ACEI與受體阻滯劑合用慢性心衰時存在神經(jīng)體液系統(tǒng)的激活，ACEI PK -B,孰先孰后？ ACEI 先指南建議，由于-B對血流動力學(xué)的不利作用，應(yīng)在ACEI和利尿劑的基礎(chǔ)上加用-B。尤其對于重度心衰或血流動力學(xué)不穩(wěn)定者。ACEI是心衰治療的基石，可阻止RAS的過度激活，還對血流動力學(xué)有穩(wěn)定作用，在此基礎(chǔ)上加

40、用-B會明顯減少開始應(yīng)用-B對心肌的負性作用，有利于-B的應(yīng)用。ACEI PK -B,孰先孰后？ ACEI 先指南心衰時交感神經(jīng)激活在RAS激活前，預(yù)防由于心功能不全時 腎上腺素能激活引起的病情惡化，應(yīng)盡早應(yīng)用-B干預(yù)。南非學(xué)者Sliwa K報道，在ACEI前應(yīng)用卡維地洛，會使心功能-級的輕中度心衰患者獲益更大。-B可同時阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAS系統(tǒng)，而ACEI僅阻滯后者；-B可最大程度降低心率及耗氧量，阻礙循環(huán)中兒茶酚胺對心肌的直接毒性，有效降低猝死率。-B對于慢性心衰患者LVEF的改善與逆轉(zhuǎn)重塑的作用要比ACEI強，在先用-B時患者可獲得并耐受一個更高的-B劑量，獲益更大。ACEI PK

41、-B,孰先孰后？ -B先心衰時交感神經(jīng)激活在RAS激活前，預(yù)防由于心功能不全時 腎最新CIBIS-研究報道，對于CHF以比索洛爾起始治療和以依那普利起始治療同樣安全、有效，其優(yōu)越性和低劣性均未被證實。臨床研究證明對輕中度穩(wěn)定的慢性心衰患者先用-B或同時聯(lián)合應(yīng)用-B和ACEI是安全有效的。ACEI PK -B,孰先孰后？最新CIBIS-研究報道，對于CHF以比索洛爾起始治療和以 血管緊張肽受體阻滯劑(ARB)Ang 生成除經(jīng)經(jīng)典途徑外,許多組織,尤其是心血管系統(tǒng)內(nèi)存在自身的腎素-血管緊張素系統(tǒng)。在人體已發(fā)現(xiàn)胃促胰酶可催化Ang 轉(zhuǎn)變?yōu)锳ng ,這條途徑不依賴ACE。這就是說,單使用ACEI 不能

42、充分阻滯Ang 生成放免方法發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)有兩種Ang 受體,即AT 1 和AT 2 ,沙坦類藥物與AT 1有高度特異親和力,阻止了AT 1 再與Ang 結(jié)合,使生成的Ang 不能產(chǎn)生效應(yīng)ARB可以大大降低血漿腦尿鈉排泄肽(BNP),它與心力衰竭的嚴重程度和預(yù)后很有關(guān)系A(chǔ)RB 對心房利尿肽(ANP) 有直接的誘導(dǎo)其分泌的作用.ANP 的分泌增加在降低血壓、緩解心衰癥狀以及保護心肌方面起著關(guān)鍵的作用應(yīng)用ARB 后使一些致炎性細胞因子如IL 、TNF2受到抑制 血管緊張肽受體阻滯劑(ARAng 生成除經(jīng)經(jīng)典途徑外利尿劑轉(zhuǎn)換酶抑制劑與利尿劑合用效力增強,不引起鈉水潴留,對心輸出量和心率無明顯影響,不會反

43、射性興奮交感神經(jīng),但可增加腎血流量和改善腎小球過濾率,還可改善高血壓病人伴有的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài),逆轉(zhuǎn)左室和血管壁肥厚。當(dāng)前或近期有體液潴留而沒有使用利尿劑的病人，不能使用ACEI制劑，因為利尿劑可以維持鈉的平衡，預(yù)防周圍和肺水腫的發(fā)生。有體液潴留的病人可以同時使用ACEI制劑和利尿劑。沒有體液潴留的情況下可以首先使用ACEI制劑。利尿劑轉(zhuǎn)換酶抑制劑與利尿劑合用效力增強,不引起鈉水潴留,對血管肽酶抑制劑(VPi)可以同時抑制ACE 和中性內(nèi)肽酶- 24111 (NEP224111) , 從而抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)并且加強腎素、利尿肽之類的擴血管物質(zhì)的作用血管肽酶抑制劑(VPi)可以同時抑制ACE

44、 和中性內(nèi)肽酶- 鉀使用ACEI 時醛固酮的排鉀作用受到抑制,故應(yīng)小心使用或間斷應(yīng)用 鉀劑、保鉀利尿劑或鹽制劑鉀使用ACEI 時醛固酮的排鉀作用受到抑制,故應(yīng)小心使用或間ACEI 臨床試驗結(jié)果ACEI 臨床試驗結(jié)果Captopril-Digoxin Multicenter TrialPatients：300例缺血性或非缺血性心肌病伴輕-中度心衰患者Method：利尿劑基礎(chǔ)上隨機應(yīng)用安慰劑、地高辛(最大量0.375mg/日)或卡托普利(最大150mg/日)，治療6個月。Conclusion: 卡托普利改善運動耐量(試驗的一級終點); 減少利尿劑的增量和因心衰惡化的住院率。Captopril-Digoxin V-HeFT試驗-