HBV感染婦女母嬰阻斷問題課件

1、慢性HBV感染婦女的 產(chǎn)科問題1慢性HBV感染婦女的 產(chǎn)科問題12012全球約20億人曾感染過HBV,其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年65萬人死于肝衰、肝硬化、肝癌2014年中國疾病預(yù)防控制中心(CDC)對(duì)全國129歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，14歲、514歲和1529歲人群HBsAg檢出率分別為0.32、0.94 和4.38在圍生期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90 和2530將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有510發(fā)展為慢性感染。我國HBV感染者多為圍產(chǎn)期或嬰幼兒時(shí)期感染。22012全球約20億人曾感染過HBV,其中2.4億人為慢性HHBV的血清標(biāo)志物包括： Hb

2、sAg、抗HBsAg、HBeAg、抗HBe 和抗HBc,以及HBVDNA.3HBV的血清標(biāo)志物包括：3HBsAg、HBeAg、抗HBc和HBVDNA陽性，俗稱“大三陽”，病毒高度復(fù)制，傳染性較強(qiáng)。 HBsAg、抗HBe、抗HBc和HBVDNA陽性，可稱“異三陽”，病毒變異，且繼續(xù)復(fù)制，有傳染性 4HBsAg、HBeAg、抗HBc和HBVDNA陽性，俗稱“大HBsAg、抗HBe、抗HBc陽性，HBVDNA陰性，俗稱“小三陽”， 病毒低復(fù)制或無復(fù)制，傳染性低弱抗HBs、抗HBe、抗HBc陽性，HBVDNA陰性，可稱“金三陽”， 感染后病毒消除，并已產(chǎn)生免疫力5HBsAg、抗HBe、抗HBc陽性，H

3、BVDNA陰性，俗稱“HBV感染的自然過程慢性化的因素：與感染時(shí)年齡相關(guān)：年齡越小越易轉(zhuǎn)為慢性，新生兒及嬰兒期感染由于對(duì)HBV免疫耐受、免疫功能不全，90%成為慢性感染，幼兒及兒童期為50%，成人感染HBV后，絕大多數(shù)能產(chǎn)生活躍的病毒細(xì)胞免疫反應(yīng)，完全消除病毒，僅5%成為慢性感染。與機(jī)體免疫狀態(tài)相關(guān)：免疫低下的成人，慢性化率也超過50%。6HBV感染的自然過程慢性化的因素：6病原血清學(xué)診斷血清乙肝病毒標(biāo)記物（HBVM）和HBVDNA 檢測是診斷乙肝、判斷慢性化和鑒別急慢性乙肝的主要依據(jù)。7病原血清學(xué)診斷7母嬰傳播三條途徑： 1.宮內(nèi)傳播:發(fā)生率小于3%，是出生后免疫失敗的主要原因.胎盤傳播：胎

4、盤滲漏。精子傳播：父嬰垂直傳播率無報(bào)道。單個(gè)核細(xì)胞傳播：HBV感染的肝臟主要和免疫系統(tǒng)有關(guān)，而單個(gè)核細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答中起重要作用，少量的白細(xì)胞通過胎盤屏障，故HBV感染的單個(gè)核細(xì)胞可能成為HBV 宮內(nèi)傳播的重要載體。8母嬰傳播三條途徑： 82.產(chǎn)時(shí)傳播：分娩時(shí)產(chǎn)道內(nèi)接觸母血、羊水和產(chǎn)道分泌物等分娩過程中，因子宮收縮使胎盤絨毛細(xì)血管破裂，致使母血滲入胎兒體內(nèi)胎頭吸引及產(chǎn)鉗助產(chǎn)操作時(shí)損傷新生兒皮膚粘膜3.產(chǎn)后傳播：與母親唾液及母乳喂養(yǎng)有關(guān)。92.產(chǎn)時(shí)傳播：9宮內(nèi)傳播的阻斷孕晚期應(yīng)用HBIG？抗病毒藥物拉米夫定 替比夫定 替諾福韋10宮內(nèi)傳播的阻斷10孕晚期應(yīng)用HBIG預(yù)防母嬰傳播的作用有學(xué)者提出

5、HBV感染孕婦在孕晚期應(yīng)用HBIG可預(yù)防胎兒的宮內(nèi)感染，但相關(guān)研究存在以下問題：(1)對(duì)照組新生兒免疫預(yù)防后的保護(hù)率僅55-85，明顯低于公認(rèn)的保護(hù)率，提示對(duì)照組沒有正規(guī)預(yù)防(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)不正確，夸大了宮內(nèi)感染率(3)部分研究自身前后的結(jié)果存在矛盾。另外，孕婦使用HBIG后，新生兒體內(nèi)并無抗-HBs；大猩猩實(shí)驗(yàn)和HBV感染者肝移植后預(yù)防再感染的研究提示，孕晚期每4周注射200400 U的HBIG不可能降低HBV病毒量；我國也有報(bào)道指出該方案并不能減少母嬰傳播。因此，對(duì)HBV感染孕婦在孕晚期不必應(yīng)用HBIG。11孕晚期應(yīng)用HBIG預(yù)防母嬰傳播的作用有學(xué)者提出HBV感染孕婦孕期傳播的阻斷拉米夫定是

6、一種核苷衍生物，口服拉米夫定100mgd，血清HBV DNA水平迅速和明顯下降，一般在連續(xù)服藥24w后90以上病人血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰，服藥1年HBV DNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率22。12孕期傳播的阻斷12拉米夫定對(duì)人體核酸有高度選擇性在大于臨床用量10002000倍時(shí)，才有可能產(chǎn)生毒性作用，對(duì)早期胚胎有致死性變化的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)藥物劑量約為臨床成人用量的60倍，孕婦晚期服用拉米夫定100mgd可能是安全的。拉米夫定屬于C類藥，但妊娠早、中、晚期用于預(yù)防母嬰傳播時(shí)，不增加新生兒出生缺陷13拉米夫定對(duì)人體核酸有高度選擇性在大于臨床用量100020替比夫定是2006年10月25日美國FDA批

7、準(zhǔn)新型左旋核苷類藥物，用于治療慢性乙型肝炎。替比夫定是目前為止FDA批準(zhǔn)的第4個(gè)治療慢性乙肝的核苷(酸)類似物，也是其中一種屬于妊娠分類B級(jí)的藥物。替比夫定具有抗病毒作用強(qiáng)、不良反應(yīng)小、臨床耐藥發(fā)生率低、無致癌性、無致畸性、無致突變性、無線粒體毒性的優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為有很好的臨床應(yīng)用前景。該藥物于2007年4月8日在我國正式上市。1414適應(yīng)證：替比夫定適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶(ALT或AST)持續(xù)升高，或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。替比夫定抗病毒活性?yōu)于拉米夫定，且耐藥發(fā)生率低于拉米夫定。但總體耐藥率仍然偏高。15適應(yīng)證：替比夫定適用于治

8、療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制，并伴有血清替諾福韋和替比夫定屬于妊娠用藥B類，孕中晚期使用對(duì)胎兒無明顯影響16替諾福韋和替比夫定屬于妊娠用藥B類，孕中晚期使用對(duì)胎兒無明顯2013中國指南抗HBV治療需要慎重的理由：(1)核苷(酸)類似物不能清除病毒，停用后病毒將回復(fù)到原有水平，甚至更高，甚至誘發(fā)嚴(yán)重肝功能損害；(2)長期服藥，會(huì)加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且使病毒變異而產(chǎn)生耐藥以及其他副作用；(3)8595的HBeAg陽性孕婦即使不抗HBV治療，其新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后也可得到保護(hù)；(4)抗HBV治療通常從孕中、晚期開始，對(duì)孕早中期的宮內(nèi)感染無效。172013中國指南抗HBV治療需要慎重的理由：172015中國慢乙肝

9、指南妊娠中后期如果檢測HBV DNA載量大于2*106 IU/ml,可于妊娠第24-28周開始給予拉米夫定、替比夫定及替諾福韋治療，以減少母嬰傳播。建議于產(chǎn)后1-3個(gè)月停藥，停藥后可以母乳喂養(yǎng)182015中國慢乙肝指南妊娠中后期如果檢測HBV DNA載量大注意事項(xiàng)： 病人停止乙肝治療會(huì)發(fā)生肝炎急性加重，包括停止使用替比夫定。因此， 停止乙肝治療的病人應(yīng)密切監(jiān)測肝功能，若必要，應(yīng)重新進(jìn)行抗乙肝治療。對(duì)于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的病人，使用替比夫定慢性治療會(huì)導(dǎo)致腎毒性。這些病人應(yīng)密切監(jiān)測腎功能并適時(shí)調(diào)整劑量。單用核苷類似物或合用其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物會(huì)導(dǎo)致乳酸性酸中毒和嚴(yán)重的伴有脂肪變性的肝腫

10、大，甚至有致命的危險(xiǎn)。19注意事項(xiàng)：19分娩方式既往認(rèn)為：產(chǎn)時(shí)胎兒通過產(chǎn)道吞咽HBsAg的母血、羊水、陰道分泌物或在分娩過程中，因子宮收縮使胎盤絨毛血管破裂，致使少量滲入胎兒血循環(huán)引起產(chǎn)時(shí)傳播，剖宮產(chǎn)可減少嬰兒接觸母親HBV 的機(jī)會(huì)近期的研究證明，慢性感染孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后，剖宮產(chǎn)與自然分娩的新生兒HBV感染率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P005)，說明剖宮產(chǎn)并不能降低HBV的母嬰傳播。因此，不能以阻斷HBV母嬰傳播為目的而選擇剖宮產(chǎn)分娩20分娩方式既往認(rèn)為：產(chǎn)時(shí)胎兒通過產(chǎn)道吞咽HBsAg的母血、羊新生兒免疫預(yù)防HBIG與乙肝疫苗聯(lián)合應(yīng)用對(duì)阻斷母嬰傳播效果更滿意。新生兒產(chǎn)后獲得即刻的被動(dòng)免疫

11、，嬰兒隨后獲得主動(dòng)免疫產(chǎn)生的抗-HBs持續(xù)保護(hù)，HBIG使用越早越好。對(duì)所有正常嬰兒按0、1、6月齡程序全程接種，每次5ug。對(duì)HBV攜帶孕婦所生新生兒推薦進(jìn)行主、被動(dòng)聯(lián)合免疫，即出生12h內(nèi)注射HBIG至少100IU，同時(shí)不同部位注射乙肝疫苗10 ug，1、6月齡接種乙肝疫苗10 ug。聯(lián)合免疫只對(duì)產(chǎn)時(shí)產(chǎn)后感染有效，免疫失敗者多數(shù)為宮內(nèi)感染。21新生兒免疫預(yù)防HBIG與乙肝疫苗聯(lián)合應(yīng)用對(duì)阻斷母嬰傳播效果早產(chǎn)兒的免疫預(yù)防HBsAg陰性孕婦的早產(chǎn)兒，如果生命體征穩(wěn)定，出生體質(zhì)量2000g時(shí)，可按0、1、6個(gè)月3針方案接種，最好在1-2歲再加強(qiáng)1針如果早產(chǎn)兒生命體征不穩(wěn)定，應(yīng)首先處理相關(guān)疾病，待穩(wěn)

12、定后再按上述方案接種如果早產(chǎn)兒2000g，待體質(zhì)量到達(dá)2000g后接種第1針（如出院前體質(zhì)量未達(dá)到2000g,在出院前接種第1針）；1-2個(gè)月后再重新按0、1、6個(gè)月3針方案進(jìn)行22早產(chǎn)兒的免疫預(yù)防HBsAg陰性孕婦的早產(chǎn)兒，如果生命體征穩(wěn)定HBsAg陽性孕婦的早產(chǎn)兒出生后無論身體狀況如何，在12h內(nèi)必須肌內(nèi)注射HBIG，間隔3-4周后需再注射一次。如生命體征穩(wěn)定，無需考慮體質(zhì)量，盡快接種第1針疫苗；如果生命體征不穩(wěn)定，待穩(wěn)定后，盡早接種第1針1-2個(gè)月后或者體質(zhì)量達(dá)到2000g后，再重新按0、1、6個(gè)月3針方案進(jìn)行接種23HBsAg陽性孕婦的早產(chǎn)兒出生后無論身體狀況如何，在12h內(nèi)經(jīng)過上述正

13、規(guī)預(yù)防措施后，對(duì)HBsAg陽性而HBeAg陰性孕婦的新生兒保護(hù)率為98-100%,對(duì)HBsAg和HBeAg均陽性孕婦的新生兒保護(hù)率為85-95%如果不使用HBIG,僅應(yīng)用疫苗預(yù)防，總體保護(hù)率僅為87.8%24經(jīng)過上述正規(guī)預(yù)防措施后，對(duì)HBsAg陽性而HBeAg陰性孕婦聯(lián)合免疫措施后母乳喂養(yǎng)的安全性乙型肝炎急性期應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。對(duì)慢性乙肝及病毒攜帶者，意見不一，有意見認(rèn)為在產(chǎn)婦乳汁中查出HBsAg、HBeAg、抗HbcIgM或乙肝DNA，其中任何一項(xiàng)陽性都證明乳汁有傳染性。反對(duì)：有乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)的產(chǎn)婦，其乳汁具有一定傳染性；吸吮母乳時(shí)，吸入含有乙肝病毒的血液，引起感染。25聯(lián)合免疫措施后母乳喂

14、養(yǎng)的安全性乙型肝炎急性期應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)指南指出：新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳研究表明， HBsAg陽性母親哺乳并不增加?jì)雰焊腥綡BV的危險(xiǎn)性26指南指出：新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗有報(bào)道新生兒接受聯(lián)合免疫阻斷措施后，HBV攜帶者母乳喂養(yǎng)并不增加?jì)雰焊腥綡BV的危險(xiǎn)性。嬰兒已獲免疫力； 乳汁中HBV含量相對(duì)比母親血中少； 經(jīng)消化道傳染HBV幾率不高。經(jīng)母乳傳染不是HBV傳播的主要途徑，尤其采取聯(lián)合免疫阻斷措施后，大部分HBV攜帶者母親還是可以安全哺乳的。 27有報(bào)道新生兒接受聯(lián)合免疫阻斷措施后，HBV攜帶者母乳喂養(yǎng)并不1.H

15、BVDNA(+)宮內(nèi)感染率高,HBsAg, HBeAg也是影響宮內(nèi)感染的重要因素,進(jìn)行有效的抗病毒治療，待HBV-DNA (-)或定量值下降、HBeAg陰轉(zhuǎn)或傳染性降低后再受孕。2.急性肝炎治愈后1年以上可考慮妊娠，因?yàn)榕R床癥狀消失以及肝功能恢復(fù)正常后，肝臟的組織病變未完全恢復(fù)正常。孕前咨詢：281.HBVDNA(+)宮內(nèi)感染率高,HBsAg, HBeAg3.慢性遷延性肝炎經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年能治愈，等治愈后可以妊娠。4.慢性活動(dòng)性肝炎病人，由于肝臟病變持續(xù)進(jìn)行，引起或并發(fā)肝功能衰竭、肝硬化，不適合妊娠。293.慢性遷延性肝炎經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年能治愈，等治愈后可以妊娠。25.肝硬化并發(fā)食道靜脈曲張，不宜

16、妊娠。6.男方為HBsAg陽性，女方應(yīng)在孕前接種乙肝疫苗，阻斷：HBV-夫婦-母嬰-人群傳播鏈7.應(yīng)用干擾素(IFN )治療的男性患者，在停藥后6 個(gè)月方可考慮生育；8.應(yīng)用核苷（酸） 類似物(NAs) 抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明NAs 治療對(duì)精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育305.肝硬化并發(fā)食道靜脈曲張，不宜妊娠。30乙肝媽媽以下情況避免懷孕急性乙肝，明顯的肝功能異常者慢性乙肝肝臟損害嚴(yán)重，證實(shí)為肝硬化，伴有明顯血小板減少，脾臟功能亢進(jìn)，凝血功能障礙等近期肝功能異常較為明顯，且肝功能波動(dòng)較大，常伴有蛋白比例倒置或低蛋白血癥伴有嚴(yán)重的肝外系統(tǒng)表現(xiàn)，如腎病、再生障礙

17、性貧血等曾有過懷孕史，但因肝臟不能承受而終止妊娠者31乙肝媽媽以下情況避免懷孕急性乙肝，明顯的肝功能異常者31致畸問題HBV能否致畸型尚無定論，有先天畸型發(fā)生率高的報(bào)道，但多數(shù)認(rèn)為，乙肝病毒致畸可能性不大，該病毒本身無致細(xì)胞病變作用。32致畸問題HBV能否致畸型尚無定論，有先天畸型發(fā)生率高的報(bào)道，HBV感染孕婦的新生兒隨訪隨訪的適當(dāng)時(shí)間是第3針疫苗后1個(gè)月（7月齡）至12月齡；如果未隨訪，12月齡后仍需隨訪7月齡時(shí)機(jī)體對(duì)乙肝疫苗的應(yīng)答反應(yīng)最強(qiáng)，抗-HBs滴度最高，檢測結(jié)果有： 1)HBsAg陰性，抗-HBs陽性，且100U/L,說明預(yù)防成功，應(yīng)答反應(yīng)良好，無需特別處理33HBV感染孕婦的新生兒

18、隨訪隨訪的適當(dāng)時(shí)間是第3針疫苗后1個(gè)月2）HBsAg陰性，抗-HBs陽性，但100U/L,說明預(yù)防成功，但對(duì)疫苗應(yīng)答反應(yīng)較弱，可在2-3歲加強(qiáng)接種1針，以延長保護(hù)年限3) HBsAg和抗-HBs均陰性（或100U/L）,說明沒有感染HBV,但對(duì)疫苗無應(yīng)答，需再次全程接種（3針方案），然后再復(fù)查4） HBsAg陽性，抗-HBs陰性，高度提示免疫預(yù)防失敗；6個(gè)月后復(fù)查HBsAg 仍陽性，可確定預(yù)防失敗，已為慢性HBV感染342）HBsAg陰性，抗-HBs陽性，但100U/L,說明預(yù)預(yù)防成功后，無需每年隨訪。對(duì)HBsAg陽性母親的子女，隔2-3年復(fù)查：如果抗-HBs降至10U/L以下，最后加強(qiáng)接種1針疫苗；10歲后一般無需隨訪35預(yù)防成功后，無需每年隨訪。對(duì)HBsAg陽性母親的子