化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化課件

10/18/20221第三章化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化

10/15/20221第三章10/18/20222要求：掌握外源化學(xué)物在體內(nèi)的來龍去脈；掌握生物轉(zhuǎn)化類型及意義；熟悉影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化因素；了解毒物動(dòng)力學(xué)。10/15/20222要求：10/18/20223吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄（Excretion）（ADME）過程生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransportation）－－吸收、分布、排泄生物轉(zhuǎn)化

（biotransformation）－－代謝10/15/20223吸收（Absorption）（ADME10/18/20224研究ADME過程的意義了解毒物在體內(nèi)的過程為中毒機(jī)制研究提供線索，闡明單獨(dú)作用或聯(lián)合作用及物種差異為急救和治療措施提供參考提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒診斷指標(biāo)10/15/20224研究ADME過程的意義了解毒物在體內(nèi)的10/18/20225

在機(jī)體對(duì)化學(xué)毒物的處置過程中，化學(xué)毒物在體內(nèi)的濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律，可用數(shù)學(xué)方程或動(dòng)力學(xué)參數(shù)來描述。

毒物動(dòng)力學(xué)（toxicokinetics）10/15/20225在機(jī)體對(duì)化學(xué)毒物的處置過10/18/20226毒物動(dòng)力學(xué)研究意義①明確靶器官；②揭示化學(xué)毒物或其代謝產(chǎn)物的水平與毒效應(yīng)強(qiáng)度和性質(zhì)之間的關(guān)系；③探討中毒機(jī)制。10/15/20226毒物動(dòng)力學(xué)研究意義①明確靶器官；10/18/20227

第一節(jié)化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)（一）生物膜（biomembrane）：是細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱。●維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；●參與細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)的交換及生化反應(yīng)和生理過程。一、生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)10/15/20227第一節(jié)化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)●維10/18/20228生物膜特點(diǎn)①流動(dòng)鑲嵌模型；②由脂質(zhì)、蛋白和糖組成；③厚度約7~9nm。10/15/20228生物膜特點(diǎn)①流動(dòng)鑲嵌模型；10/18/20229生物膜結(jié)構(gòu)

1.磷脂雙分子層：對(duì)水溶性物質(zhì)具有屏障作用，而對(duì)多數(shù)脂溶性物質(zhì)無此作用。2.鑲嵌蛋白：載體或組成特殊通道、受體、酶、結(jié)構(gòu)蛋白。3.膜孔：親水性氨基酸，4nm~70nm。10/15/20229生物膜結(jié)構(gòu)1.磷脂雙分子層10/18/202210(二)化學(xué)物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2.特殊轉(zhuǎn)運(yùn)①簡單擴(kuò)散②濾過①主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)②易化擴(kuò)散③其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式：

吞噬，胞飲10/15/202210(二)化學(xué)物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式1.10/18/2022111.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）外源化學(xué)物順濃度差通過生物膜的過程。10/15/2022111.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetra10/18/202212（1）簡單擴(kuò)散（simplediffusion）

也稱脂溶擴(kuò)散。該方式不消耗能量，不需要載體，不受飽和限速與競爭性抑制的影響。

10/15/202212（1）簡單擴(kuò)散（simpledif不需要載體無飽和性無競爭性簡單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量不需要載體簡單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量10/18/202214

外源化學(xué)物透過生物膜上親水孔道的過程。借助于生物膜兩側(cè)的滲透壓和液體靜壓的作用，大量的水可以通過膜孔流過，溶解于水的分子直徑小于膜孔的物質(zhì)被轉(zhuǎn)運(yùn)。（2）濾過（filtration）10/15/202214外源化學(xué)物透過生物膜上親10/18/202215意義：水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)可以通過濾過完成生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程。濾過（filtration）10/15/202215意義：水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的物10/18/2022162.特殊轉(zhuǎn)運(yùn)（specialtransport）化學(xué)毒物借助于載體或特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運(yùn)動(dòng)。10/15/2022162.特殊轉(zhuǎn)運(yùn)（specialtra10/18/202217

指外源化學(xué)物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。（1）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）10/15/202217指外源化學(xué)物在載體的參與需要載體飽和性競爭性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)需要載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)10/18/202219需有載體參加；外源化學(xué)物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；該系統(tǒng)需消耗能量；載體對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的外源化學(xué)物有特異選擇性；可發(fā)生競爭性抑制；可飽和。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)10/15/202219需有載體參加；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)10/18/202220利用載體，順濃度梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，也稱載體擴(kuò)散。（2）易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）10/15/202220利用載體，順濃度梯度的轉(zhuǎn)需要載體飽和性競爭性易化擴(kuò)散順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量需要載體易化擴(kuò)散順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量10/18/202222①由于不能逆濃度梯度，不消耗能量；②由于利用載體，有一定的選擇性、飽和性、競爭抑制性。易化擴(kuò)散特點(diǎn)10/15/202222①由于不能逆濃度梯度，不消耗能量；易10/18/202223吞噬作用：固態(tài)顆粒物質(zhì)如煙、塵等與細(xì)胞膜接觸后，改變了膜的表面張力，使其外包或內(nèi)陷，將異物包裹進(jìn)入細(xì)胞。胞飲作用：液態(tài)微滴或大分子物質(zhì)經(jīng)此方式轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞。（3）其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式10/15/202223吞噬作用：固態(tài)顆粒物質(zhì)如煙、塵等與細(xì)10/18/202224二、吸收吸收（absorption）：是指化學(xué)毒物從機(jī)體的接觸部位透過生物膜進(jìn)入血液的過程。三條主要途徑：呼吸道胃腸道皮膚10/15/202224二、吸收吸收（absorpti10/18/202225（一）經(jīng)胃腸道吸收化學(xué)物的吸收可在整個(gè)胃腸道進(jìn)行，但主要是在小腸，其次是胃。吸收方式：主要是簡單擴(kuò)散，也可以通過濾過、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)及胞飲、吞噬作用。弱酸性物質(zhì)主要在胃內(nèi)和十二指腸吸收弱堿性物質(zhì)主要在小腸吸收10/15/202225（一）經(jīng)胃腸道吸收化學(xué)物的吸收可在整（二）經(jīng)呼吸道吸收：吸收物質(zhì)：氣態(tài)（氣體、蒸氣）和氣溶膠類（煙、霧、粉塵）；吸收方式：簡單擴(kuò)散（氣態(tài)物等）；吸收速度：迅速（僅次于靜脈注射）；（二）經(jīng)呼吸道吸收：10/18/202227

（三）經(jīng)皮膚吸收1.穿透階段：外源化學(xué)物穿透皮膚表皮（角質(zhì)層）的階段。2.吸收階段：由角質(zhì)層進(jìn)入真皮層，并被吸收入血。吸收方式：主要是簡單擴(kuò)散。10/15/202227（三）經(jīng)皮膚吸收1.穿10/18/202228（四）其他途徑吸收

腹腔、皮下、肌肉和靜脈注射

10/15/202228（四）其他途徑吸收10/18/202229三、分布（distribution）

分布是化學(xué)毒物通過吸收進(jìn)入血液或其它體液后，隨著血液或淋巴液的流動(dòng)分散到全身各組織細(xì)胞的過程。

組織或器官的血流量和對(duì)化學(xué)毒物的親和力是影響化學(xué)物分布的最關(guān)鍵因素。10/15/202229三、分布（distributi10/18/2022301.不易通過細(xì)胞膜的，分布受限，僅存在血液中；2.能迅速通過細(xì)胞膜的，分布全身；3.某些能與蛋白結(jié)合、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或高脂溶性，在機(jī)體某部位蓄積?；瘜W(xué)物分布后的結(jié)局10/15/2022301.不易通過細(xì)胞膜的，分布受限，僅存10/18/202231（一）化學(xué)物在組織中的貯存蓄積（accumulation）：化學(xué)毒物的吸收速度超過代謝與排泄的速度，以相對(duì)較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象。10/15/202231（一）化學(xué)物在組織中的貯存蓄積（ac10/18/202232

貯存庫（storagedepot）凡是化學(xué)毒物蓄積的部位。非靶器官貯存可減輕急性毒性，但形成或增加慢性毒性。多個(gè)組織器官可成為貯存庫：血漿蛋白貯存庫最重要。10/15/202232貯存庫（storage10/18/202233體內(nèi)貯存庫1、血漿蛋白2、肝和腎3、脂肪組織4、骨骼組織10/15/202233體內(nèi)貯存庫1、血漿蛋白10/18/202234

1、血漿蛋白作為貯存庫

結(jié)合后的化學(xué)毒物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，暫無生物效應(yīng)，不被代謝排泄，可延緩消除過程和延長化學(xué)毒物的毒作用。10/15/2022341、血漿蛋白作為貯存庫10/18/2022352、肝和腎作為貯存庫如肝細(xì)胞中有一種配體蛋白能和許多有機(jī)酸結(jié)合，而且還能與一些有機(jī)陰離子、偶氮染料致癌物和皮質(zhì)類固醇結(jié)合，使這些物質(zhì)進(jìn)入肝臟。這些組織細(xì)胞中含有一些特殊的結(jié)合蛋白10/15/2022352、肝和腎作為貯存庫如肝10/18/202236

肝、腎還有一種可誘導(dǎo)蛋白即金屬硫蛋白能與鎘、汞、鋅及鉛結(jié)合。肝、腎既是一些外來外源化學(xué)物貯存的場所，又是體內(nèi)有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。如鉛單次染毒后僅30min，肝臟中鉛的濃度就比血漿中濃度高出50倍。10/15/202236肝、腎還有一種可誘導(dǎo)蛋10/18/202237

3、脂肪組織作為貯存庫

但當(dāng)脂肪迅速動(dòng)用時(shí)，可使血中濃度突然增高而引起中毒。具有高脂溶性的有機(jī)毒物，易于分布和蓄積在脂肪中，它們對(duì)脂肪組織無生物活性，可降低靶器官中的毒物濃度，對(duì)機(jī)體有一定的保護(hù)作用。10/15/2022373、脂肪組織作為貯存庫10/18/202238

由于骨骼組織中某些成分與某些化學(xué)毒物有特殊親和力，因此這些物質(zhì)在骨骼中的濃度很高。4、骨骼組織作為貯存庫10/15/202238由于骨骼組織中某些成分與10/18/202239化學(xué)毒物在骨中的沉積和貯存是否有損害作用，取決于化學(xué)毒物的性質(zhì)。

如鉛對(duì)骨并無毒性，但骨氟增加可引起氟骨癥，放射性銀可致骨肉瘤及其他腫瘤，故骨骼也是氟和銀的靶組織。10/15/202239化學(xué)毒物在骨中的沉積和貯10/18/202240屏障：具有可以阻止或延緩某些化學(xué)毒物質(zhì)進(jìn)入的特殊形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)和生理學(xué)功能的生物膜的器官或組織。血-腦屏障血—腦脊液屏障胎盤屏障（二）特殊的屏障10/15/202240屏障：具有可以阻止或延緩某些化學(xué)毒物體內(nèi)生物膜屏障（membranebarriers)血腦屏障Blood-BrainBarrier胎盤屏障Placentalbarrier體內(nèi)生物膜屏障（membranebarriers)血腦屏障10/18/202242是指外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物由不同途徑排出機(jī)體的過程。四、排泄（excretion）10/15/202242是指外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物由10/18/2022431、經(jīng)腎臟隨尿排出，是最重要的途徑。2、經(jīng)糞便排出。3、經(jīng)肺排泄。4、其他。隨各種分泌物，如汗液、指甲、月經(jīng)、唾液、淚水和乳汁?；瘜W(xué)物排泄途徑10/15/2022431、經(jīng)腎臟隨尿排出，是最重要的途徑。10/18/202244外源化學(xué)物①接觸皮膚肺②吸收血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型③分布靶器官（損害）器官組織（貯存）腎肺分泌腺尿呼氣乳汁汗⑤排泄肝④代謝消化道②吸收再吸收膽汁糞便⑤排泄外源化學(xué)物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程生物膜性屏障10/15/202244外源①接觸皮膚②吸收血液循環(huán)③分布靶10/18/202245第二節(jié)化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化10/15/202245第二節(jié)化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化10/18/202246一、生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）

是指化學(xué)毒物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過程。生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物處置的重要的環(huán)節(jié)，是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制。10/15/202246一、生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化（biot10/18/202247（一）代謝解毒和代謝活化代謝解毒（metabolicdetoxication）:化學(xué)毒物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化以后成為低毒或無毒的代謝物的過程。代謝活化（metabolicactivation）:外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性非但沒有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生至畸、致癌和致突變作用的現(xiàn)象。10/15/202247（一）代謝解毒和代謝活化代謝解毒（m活性中間產(chǎn)物類型1、親電子劑：指含有一個(gè)缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子，可與親核物中的富電子原子共享電子而發(fā)生反應(yīng)。如醛、酮、苯醌、環(huán)氧化物、芳烴氧化物、亞砜類、亞硝基化合物、磷酸鹽等。其中的一個(gè)氧原子可使其附著的原子失去一個(gè)電子而具有親電性。活性中間產(chǎn)物類型1、親電子劑：指含有一個(gè)缺電子原子（帶部分或2、自由基（freeradicals）：指由化合物共價(jià)鍵均裂產(chǎn)生的獨(dú)立游離存在的帶有不成對(duì)電子的分子、原子或離子。3、親核物：較少見；4、氧化還原反應(yīng)物：少見。2、自由基（freeradicals）：指由化合物共價(jià)鍵均10/18/202250（二）化學(xué)毒物溶解度的變化

由于被機(jī)體吸收的大多數(shù)化學(xué)毒物均具有較好的脂溶性。如果沒有生物轉(zhuǎn)化過程，它們的排泄將會(huì)極其緩慢，可能在體內(nèi)蓄積到引起中毒的水平，甚至造成機(jī)體死亡。10/15/202250（二）化學(xué)毒物溶解度的變化10/18/202251Ⅰ相反應(yīng)

Ⅱ相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）生物轉(zhuǎn)化類型水解反應(yīng)還原反應(yīng)氧化反應(yīng)葡萄糖醛酸化硫酸化乙?；谆c谷胱甘肽結(jié)合與氨基酸結(jié)合增加或暴露化學(xué)物的功能基團(tuán)如-OH、-COOH、-NH2、-SH等；使之易于進(jìn)行II相反應(yīng)，水溶性也有所增加水溶性顯著增加，加速排泄。但乙酰化和甲基化常使水溶性降低10/15/202251Ⅰ相反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化類型水解反應(yīng)葡萄糖10/18/202252二、生物轉(zhuǎn)化酶10/15/202252二、生物轉(zhuǎn)化酶10/18/202253底物廣泛性：一類/種酶可代謝多種化學(xué)物可誘導(dǎo)性：化學(xué)毒物可誘導(dǎo)其合成及活性?；蚨鄳B(tài)性：即基因結(jié)構(gòu)的不同，導(dǎo)致生物轉(zhuǎn)化速度的個(gè)體差異。立體選擇性：某些具有立體異構(gòu)體的外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化速度不同。（一）生物轉(zhuǎn)化酶的基本特性10/15/202253底物廣泛性：一類/種酶可代謝多種化學(xué)10/18/202254（二）生物轉(zhuǎn)化酶的命名建立基于氨基酸一級(jí)序列的專一命名系統(tǒng)10/15/202254（二）生物轉(zhuǎn)化酶的命名建立基于氨基酸10/18/202255

毒物代謝過程主要在肝臟進(jìn)行，但肝外組織也有一定代謝能力，如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等。

（三）生物轉(zhuǎn)化酶的分布10/15/202255毒物代謝過程主要在肝臟進(jìn)10/18/202256轉(zhuǎn)化能力器官細(xì)胞強(qiáng)肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞（肝細(xì)胞）肺臟Clara細(xì)胞、Ⅱ型上皮細(xì)胞中等腎臟進(jìn)曲小管細(xì)胞小腸粘膜內(nèi)層細(xì)胞皮膚上皮細(xì)胞弱睪丸輸精管與支持細(xì)胞生物轉(zhuǎn)化的主要器官和細(xì)胞10/15/202256轉(zhuǎn)化能力器官細(xì)胞強(qiáng)肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞（肝細(xì)10/18/202257

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）細(xì)胞質(zhì)線粒體細(xì)胞核溶酶體細(xì)胞中的生物轉(zhuǎn)化酶分布10/15/202257內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）細(xì)10/18/202258三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（一）I相反應(yīng)：氧化、還原、水解（二）II相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)10/15/202258三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（一）I相10/18/202259（一）Ⅰ相反應(yīng)

10/15/202259（一）Ⅰ相反應(yīng)10/18/2022601.氧化反應(yīng)（oxidation）為化學(xué)毒物代謝的第一步，反應(yīng)部位以微粒體內(nèi)為主，也可發(fā)生在微粒體外。微粒體（microsome）：是組織經(jīng)細(xì)胞勻漿和差速離心后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的囊泡和碎片。10/15/2022601.氧化反應(yīng)（oxidation）10/18/202261（1）細(xì)胞色素P－450酶系（2）黃素單加氧酶（3）微粒體外的氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)酶系10/15/202261（1）細(xì)胞色素P－450酶系氧化反應(yīng)10/18/202262（1）細(xì)胞色素P－450酶系

因細(xì)胞色素P450含有的血紅素鐵在還原態(tài)時(shí)與CO結(jié)合形成的復(fù)合體，在光譜450nm處有最大的吸收峰而得名，又稱為混合功能氧化酶（MFO）或單加氧酶（monoxygenase）。10/15/202262（1）細(xì)胞色素P－450酶系因10/18/202263血紅素蛋白類（細(xì)胞色素P－450和細(xì)胞色素b5）黃素蛋白類（NADPH－細(xì)胞色素450還原酶和NADH－細(xì)胞色素b5還原酶）傳遞電子磷脂類（磷脂酰膽堿）固定組成10/15/202263血紅素蛋白類（細(xì)胞色素P－450和10/18/202264細(xì)胞色素P450超家族命名原則①相同氨基酸序列低于40%的，劃分為不同的基因家族；②40%以上的，劃分為不同的亞族；③高于55%的則屬于同一亞族成員。10/15/202264細(xì)胞色素P450超家族命名原則①相同10/18/202265細(xì)胞色素P450超家族命名方法①用斜體字CYP代表除小鼠和果蠅（Cyp）外所有物種的細(xì)胞色素P450基因；②其后的阿拉伯?dāng)?shù)字代表基因族；③再后的大寫英文字母代表基因亞族（小鼠和果蠅用小寫英文字母表示）；④字母后的阿拉伯?dāng)?shù)字代表基因亞族的一個(gè)基因。10/15/202265細(xì)胞色素P450超家族命名方法①用斜10/18/202266CYP1A1細(xì)胞色素P450的第1基因族A亞族第1基因細(xì)胞色素P450超家族命名方法10/15/202266CYP1A1細(xì)胞色素P450的第1基10/18/202267細(xì)胞色素P450基因表達(dá)產(chǎn)物命名方法基因表達(dá)產(chǎn)物（酶、mRNA、cDNA、蛋白）的命名與基因相同，只是將全部斜體字改為正體字，全部小寫改為大寫。10/15/202267細(xì)胞色素P450基因表達(dá)產(chǎn)物命名方法10/18/202268P450催化的基本反應(yīng)—單加氧反應(yīng)底物（RH）+O2+NADPH+H+→產(chǎn)物（ROH）+H2O+NADP+10/15/202268P450催化的基本反應(yīng)—單加氧反應(yīng)底10/18/202269P450催化的反應(yīng)機(jī)制P450(Fe3＋)-RH復(fù)合物→(Fe2＋)-RH復(fù)合物→(Fe2＋)-O2-RH復(fù)合物→(Fe2＋)-OOH-RH復(fù)合物→裂解→歧化→ROH（7步循環(huán)反應(yīng)，加單氧，形成羥化物）10/15/202269P450催化的反應(yīng)機(jī)制P450(Fe10/18/202270P450催化的主要反應(yīng)類型①脂肪族與芳香族羥化②環(huán)氧化③雜原子（S-、N-、I-）氧化和N-羥化④雜原子（S-、N-、O-）脫烷基⑤氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移⑥酯裂解⑦脫氫10/15/202270P450催化的主要反應(yīng)類型①脂肪族與10/18/202271（2）黃素單加氧酶（flavin-containingmonooxygenase,FMO）位于肝、腎、小腸、腦和肺組織的微粒體，以FAD為輔酶，催化反應(yīng)需要NADPH和O2催化S、N、P雜原子的氧化，但不能在碳位上催化氧化反應(yīng)。有5種亞型，具有物種或組織特異性。10/15/202271（2）黃素單加氧酶位于肝、腎、小腸、10/18/2022721）醇脫氫酶（ADH）2）醛脫氫酶(ALDH)3）二氫二醇脫氫酶4）鉬羥化酶5）單胺氧化酶(MAO)、二胺氧化酶(DAO)6）過氧化物酶依賴性的共氧化反應(yīng)毒理學(xué)意義：這些酶均可催化某些致癌物的代謝活化。（3）微粒體外的氧化反應(yīng)10/15/2022721）醇脫氫酶（ADH）（3）微粒體外10/18/2022732.還原反應(yīng)(reduction)參與反應(yīng)的酶為細(xì)胞色素P450和黃素蛋白酶；此外，腸道菌群還原酶的活性較高。10/15/2022732.還原反應(yīng)(reduction)10/18/202274還原反應(yīng)（1）硝基和偶氮還原：經(jīng)腸道菌群及P-450催化，使某些硝基芳香毒物毒性增加。（2）羰基還原：位于肝、腎、腦等的胞漿中，催化酮類還原為仲醇。（3）醌還原：單電子還原產(chǎn)生半醌自由基等，引發(fā)脂質(zhì)過氧化。（4）脫鹵反應(yīng)：有些可損害機(jī)體。10/15/202274還原反應(yīng)（1）硝基和偶氮還原：經(jīng)腸道10/18/202275

3.水解反應(yīng)（hydrolysis）

√酯酶和酰胺酶

√肽酶

√環(huán)氧化物水解酶10/15/2022753.水解反應(yīng)（hydr10/18/202276

哺乳動(dòng)物含有許多種水解酶，包括各種酯酶和酰胺酶，可水解含有羧酸酯（普魯卡因）、酰胺（普魯卡因酰胺）、硫酯（螺甾內(nèi)酯）及磷酸酯（對(duì)氧磷）等功能基團(tuán)的外源化學(xué)物。酯類毒物被酯酶催化水解生成醇和酸；酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺；硫酯被分解為羧酸和硫醇。（1）酯酶和酰胺酶10/15/202276哺乳動(dòng)物含有許多種水解酶10/18/202277

在血液和組織中有許多肽酶可水解肽類。

（2）肽酶10/15/202277（2）肽酶10/18/202278

催化由環(huán)氧化物與水的反式加成物，其產(chǎn)物是具有反式構(gòu)型的鄰位二醇。。（3）環(huán)氧化物水解酶10/15/202278催化由環(huán)氧化物與水的反式10/18/202279

Ⅱ相反應(yīng)中，指化學(xué)毒物原有的或經(jīng)Ι相反應(yīng)后引入或暴露出來的羥基、氨基、羧基、巰基和環(huán)氧基等基團(tuán)與內(nèi)源性輔因子之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)。結(jié)果：水溶性增加（甲基化和乙?；猓判乖黾?，但也可引起代謝活化。結(jié)合反應(yīng)主要在肝臟進(jìn)行。（二）Ⅱ相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）10/15/202279Ⅱ相反應(yīng)中，指化學(xué)毒物原有的10/18/202280是Ⅱ相反應(yīng)中最主要的一種，由UDP—葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化，對(duì)毒物的代謝（解毒和活化）具有重要的作用。輔因子是尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）凡是本身含有或經(jīng)代謝生成-OH、-COOH、-NH2、-SH等功能基團(tuán)都可發(fā)生該反應(yīng)。1.葡糖醛酸結(jié)合10/15/202280是Ⅱ相反應(yīng)中最主要的一種，由UDP—10/18/202281

硫酸結(jié)合反應(yīng)的輔因子是3’—磷酸腺苷—5’—磷酸硫酸（PAPS）在磺基轉(zhuǎn)移酶作用下，生成硫酸酯。底物主要是含有-OH的毒物，含有-NH2、-SH基