小兒腎病綜合征的診斷與治療

（優(yōu)選）小兒腎病綜合征的診斷與治療第一頁，共四十頁。（三）流行病學

NS發(fā)病年齡多為學齡前兒童，3～5歲為發(fā)病高峰，年發(fā)病率為2／100000～4／100000，男性多于女性。我國部分省市醫(yī)院住院患兒統(tǒng)計資料顯示，NS患兒約占泌尿內(nèi)科疾病患兒的21%～31%，并且有逐年增多的趨勢。第二頁，共四十頁。二、腎病綜合征的病因及發(fā)病機制

NS的病因及發(fā)病機制很復雜，目前尚不確。（一）根據(jù)病因，臨床將其分為三類：1.原發(fā)性腎病綜合征，也稱為特發(fā)性腎病，病因尚不明確，兒童NS幾乎90%以上屬于此類腎病。2.繼發(fā)性腎病綜合征，是指在診斷明確的原發(fā)病基礎上出現(xiàn)的NS。包括感染、藥物中毒、全身性疾病、代謝性疾病、遺傳性疾病等，小兒臨床以系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、乙肝病毒感染相關腎病最為常見。3.先天性腎病綜合征。第三頁，共四十頁。

（二）腎病綜合征的發(fā)病機制腎病綜合征的病變部位是腎小球的濾過膜。腎小球的濾過膜電荷屏障消失，機械屏障消失，以及系膜細胞發(fā)生收縮時，均可造成濾過膜通透性的增加，從而導致蛋白尿的形成。

1.電荷屏障：各種原因導致的腎小球濾過膜的內(nèi)皮細胞以及上皮細胞表面的糖蛋白減少或結構發(fā)生破壞時，均可造成腎小球濾過膜的電荷屏障消失，導致血漿蛋白漏出，進而形成蛋白尿。電荷屏障的減弱和消失主要見于微小病變型腎病。

第四頁，共四十頁。上圖主要反映的是腎小球濾過膜上皮細胞足突的融合。第五頁，共四十頁。

2.機械屏障：各種原因引起的抗原-抗體復合物形成，其作用于腎小球的濾過膜，可導致內(nèi)皮細胞窗孔，以及上皮細胞間裂孔的孔徑直徑大小發(fā)生改變，從而導致腎小球濾過膜機械屏障的減弱或消失，使血漿中的大分子物質漏出。機械屏障的減弱或消失主要見于非微小病變型腎病。第六頁，共四十頁。

3.腎小球濾過膜的通透性增加的機制：確切機制還不是十分的清楚，但隨著腎活檢在臨床的廣泛開展，以及基礎醫(yī)學的進展，提出了以下幾種學說。

（1）T細胞功能紊亂學說：早在20世紀70年代，有人提出T細胞功能紊亂與腎病綜合征有關。此后，大量的動物實驗以及臨床研究表明，腎病綜合征患兒，T細胞不但在數(shù)量的分布上出現(xiàn)異常，而且存在著細胞間相互調(diào)節(jié)作用的紊亂。抑制性T細胞，即CD8的增加，可以導致機體產(chǎn)生某種對腎小球基底膜有毒性作用的淋巴因子。從而消弱了陰電荷屏障，使濾過膜的通透性增加。而輔助性T細胞，即CD4數(shù)量減少和功能的降低。使B細胞產(chǎn)生抗體的功能降低，致腎病綜合征患兒易合并病毒及細菌感染，而使腎病復發(fā)。第七頁，共四十頁。

（2）細胞因子表達異常學說：實驗動物及人類腎病研究表明，腎病綜合征患兒血循環(huán)中存在著一些細胞因子，這些細胞因子具有血管通透活性，參與了蛋白尿的發(fā)生。參與腎病綜合征分子的發(fā)病的細胞因子主要包括，白細胞介素2（IL-2）、白細胞介素2受體（IL-2R）、血漿白細胞介素2受體（sIL-2R）、白細胞介素6（IL-6）以及GP130。在20世紀80年代后期，又發(fā)現(xiàn)了一種新的細胞因子，命名為白細胞介素8（IL-8）。其可影響腎小球基底膜（GBM）含硫化合物的代謝，從而改變其腎小球濾過膜的電荷屏障。腫瘤壞死因子（TNF）可由單核細胞、T淋巴細胞、腎小球系膜細胞產(chǎn)生，其可抑制腎小球上皮細胞合成硫酸類肝素蛋白多糖。SIRS是一種可溶性的免疫抑制因子，由T抑制細胞產(chǎn)生，能抑制B細胞的抗體產(chǎn)生，以及遲發(fā)超敏反應的發(fā)生。第八頁，共四十頁。

（3）呼吸道病毒基因反式激活學說：大約70%的腎病綜合征的發(fā)病、復發(fā)加重前均有呼吸道病毒的感染。上呼吸道感染引起腎病綜合征加重和復發(fā)，是機體對感染的非特異性反應。與細胞基因反式激活引起尿蛋白排泄量增加有關。呼吸道病毒基因反式激活，可引起腎小球基底膜硫酸乙酰肝素分解代謝加強，合成代謝減少，從而導致電荷屏障的破壞。第九頁，共四十頁。二、病理生理

（一）大量蛋白尿腎小球濾過膜通過機械屏障及電荷屏障，限制血漿中蛋白分子的漏出。當各種原因導致的腎小球濾過膜的電荷屏障消失或機械屏障消失時，均可造成濾過膜的通透性增加，導致蛋白尿的形成。此外，在某些血管活性物質的作用下，腎小球系膜細胞的收縮，也可以造成濾過膜的通透性增加，導致蛋白尿的發(fā)生。電荷屏障導致的蛋白尿，多為選擇性蛋白尿。機械屏障的消失導致的蛋白尿，為非選擇性的蛋白尿。大量蛋白尿是腎病綜合征最基本、最重要的病理生理改變，是診斷腎病綜合征的必需條件。

第十頁，共四十頁。

（二）低白蛋白血癥大量血漿白蛋白從尿中丟失，是低白蛋白血癥的主要原因。

另外，腎小管上皮細胞內(nèi)在吸收蛋白分解增加，機體攝入蛋白量減少，及部分蛋白通過腸壁丟失，也是造成低白蛋白血癥發(fā)生的主要原因。

低白蛋白血癥是腎病病理生理改變的中心環(huán)節(jié)，他對機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定及多種物質代謝有多方面的影響。除可致水腫外，還可導致血容量的減少、高脂血癥以及藥代動力學的改變。第十一頁，共四十頁。

（三）高脂血癥

由于低白蛋白血癥，使血漿的膠體滲透壓減低，從而刺激肝臟合成蛋白增加。而脂蛋白具有與白蛋白相同的合成以及分泌的途徑。所以，脂蛋白的合成在腎病綜合征時是增加的。

另外，腎病綜合征時，脂蛋白酶活性下降，致脂蛋白清除力下降，也是造成高脂血癥的一個原因。

高脂血癥對機體產(chǎn)生不利影響，可以促進腎小球的硬化，促發(fā)高凝以及血栓栓塞的形成。第十二頁，共四十頁。

（四）水腫

水腫是腎病綜合征最常見的臨床表現(xiàn)。由于血漿白蛋白的降低，導致血漿膠體滲透壓的下降，從而致血漿中的水分由血管內(nèi)轉入組織間隙，而形成水腫。

另外，由于血容量的降低，導致腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)被激活，從而導致水鈉潴留，引起水腫。

此外，還存在利鈉因子的下降、抗利尿激素的增加，均可造成水鈉潴留，引起水腫的發(fā)生。第十三頁，共四十頁。上圖主要表現(xiàn)的是腎病綜合征病理生理的改變。第十四頁，共四十頁。三、臨床表現(xiàn)

不同臨床類型的腎病綜合征的起病年齡有所不同。單純性腎病，以學齡前發(fā)病為主；而腎炎型腎病，則以學齡兒童為多見。腎病綜合征起病相對緩慢，病前往往有病毒和細菌的感染。水腫是腎病綜合征最見的臨床表現(xiàn)，往往表現(xiàn)為全身性水腫。首先表現(xiàn)為眼瞼、顏面的水腫，晨起為重，逐漸波及全身；水腫隨體位而變動；下肢的水腫為可凹陷性的；嚴重者還可以見到胸水、腹水，男孩可見陰囊、陰莖的水腫。尿少，是腎病綜合征的另一主要表現(xiàn)。此外，尿中往往有泡沫的形成。腎炎型腎病患兒可有血尿以及高血壓。腎病綜合征患兒的臨床表現(xiàn)還包括腹瀉、面色蒼白、精神萎靡、皮膚干燥、頭發(fā)枯黃等。第十五頁，共四十頁。

四、輔助檢查

（一）實驗室檢查

1.尿常規(guī)（1）尿蛋白定性＞（+++）；（2）24小時尿蛋白定量≥50mg/（kg·d），是主要診斷依據(jù)；（3）尿蛋白/尿肌肝(mg/mg)≥2為腎病范圍的蛋白尿；

（4）鏡下可見紅細胞及管型，見于腎炎性腎病患兒。第十六頁，共四十頁。

2.血漿白蛋白<2.5～3g/dl，白蛋白/球蛋白比例倒置。

3.蛋白電泳顯示α2、β球蛋白增加，γ球蛋白下降。

4.血清膽固醇增高。

5.血沉增快。

6.血漿纖維蛋白原增高。第十七頁，共四十頁。

7.腎功能：多數(shù)情況是正常的。但在尿量減少時，可出現(xiàn)氮質血癥。短暫、輕度的氮質血癥，見于微小病變型腎病。而持續(xù)、嚴重的腎功能不全，可見于腎炎型腎病。

8.補體下降見于腎炎型腎病的患兒。

9.免疫球蛋白：由于IgG和IgA是中分子蛋白，所以在腎病綜合征的時候，IgG、IgA可通過腎小球的濾動過膜而漏出，導致IgG、IgA的下降。第十八頁，共四十頁。（二）影像學檢查腹部B超：可以見到雙腎明顯的腫大，腎實質彌漫性的損害，另外可有腹水。第十九頁，共四十頁。六、診斷與鑒別診斷

臨床上根據(jù)有無血尿、高血壓、氮質血癥和低補體血癥，將原發(fā)性腎病綜合征分為單純性和腎炎性腎病綜合征。（如右圖）項目單純型腎病腎炎型腎病發(fā)病年齡學齡前兒童多見學齡兒童多見臨床表現(xiàn)四大特征四大特征+血尿/高血壓/低補體/氮質血癥病理類型微小病變多見其他病理類型激素敏感性多數(shù)敏感多數(shù)不敏感第二十頁，共四十頁。此外，原發(fā)性腎病綜合征還需與繼發(fā)于全身性疾病的腎病綜合征鑒別。部分非典型鏈球菌感染后腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎、過敏性紫癜性腎炎、乙型肝炎病毒相關性腎炎及藥源性腎炎等均可有腎病綜合征樣表現(xiàn)。臨床上須排除繼發(fā)性腎病綜合征后方可診斷原發(fā)性腎病綜合征。有條件的醫(yī)療單位應開展腎活體組織檢查以確定病理診斷。第二十一頁，共四十頁。（一）一般治療

1.休息與生活腎病綜合征患兒一般不需要絕對臥床休息，而高度水腫、并發(fā)感染的患兒需要臥床休息，待病情緩解后應逐漸增加活動量。同時對這類患兒應注意預防感染，避免與傳染病人接觸，病程之中不宜接種疫苗。

2.一般治療飲食高度水腫、高血壓患兒短期內(nèi)應給予低鹽飲食，1～2g/d，限制水分攝入。蛋白質的攝入要保證1.5～2g/（kg?d），以優(yōu)質蛋白為主，如蛋、乳、禽、魚等。同時還需補充足夠的鈣劑、維生素D和微量元素。且不能常規(guī)預防性的應用抗生素。第二十二頁，共四十頁。（二）對癥治療

1.利尿劑：適用于高度水腫，尿少，高血壓患兒。雙氫克尿噻、安體舒通的應用量為每天1～2mg/kg；口服治療時候，可以選用速尿，每次1～2mg/kg，在低分子右旋糖酐，或者血漿、糖蛋白靜點以后，應用的效果更好；同時，用藥期間還需要注意藥物的副作用。

2.白蛋白：可以提高膠體滲透壓，起到利尿消腫的作用。當血漿白蛋白＜10g/L時，可采用白蛋白靜點。

3.低分子右旋糖酐：是臨床常用藥物，能夠改善低血容量、降低血液黏滯性，應用量為每次5ml/kg。

4.血漿、人血丙球蛋白：臨床上經(jīng)常用于反復感染的患兒。

5.衛(wèi)生宣教：還需要注意對患兒以及家長進行衛(wèi)生宣教，從而使患兒堅持服藥，并且定期復查，避免中途自行停用激素。第二十三頁，共四十頁。

（三）藥物治療

1.首選藥物：糖皮質激素。

2.激素治療原則：始量要足，療程要夠，減量要慢，維持要長。

3.激素用藥前的準備：控制感染；穩(wěn)定血壓；完成各項化驗檢查，診斷明確；對有高凝狀態(tài)的患兒，加用抗凝藥；結核感染者服用雷米封（1mg/kg）。第二十四頁，共四十頁。

4.激素治療方案（1）短程療法：適用于對激素敏感的首發(fā)病例。潑尼松1.5～2mg/（kg·d），最大量≤60mg/d。4周獲得完全緩解者，改為間歇療法（原日量隔日頓服）漸減至停?？偗煶?～12周。因其易復發(fā)，故此法現(xiàn)已很少應用。（2）中-長程療法：適用于各種類型的腎病患兒。分為誘導治療階段和鞏固治療階段。第二十五頁，共四十頁。誘導治療階段：應用足量潑尼松，2mg/（kg·d）分次服用，療程至少4周，對潑尼松治療不敏感病例，延長至8周，偶有應用12周者。尿蛋白轉陰后至少鞏固2周方始減量。

鞏固治療階段：緩解后改為間歇療法，多為隔日晨頓服原劑量，服4周。以后每2周遞減2.5～5mg至停藥?？偗煶?～9個月、一年或更長。

對于使用足量激素≥8周者，可在誘導緩解階段后采用移行減量方法，進入鞏固維持階段。移行減量方法是指用2天潑尼松量的2／3量隔日頓服，另將其余2天量的1／3于次日晨頓服，并逐漸于2～4周內(nèi)減完，每日最大量不超過60mg。如尿蛋白持續(xù)陰性，以后每2～4周減量2.5～5mg，直到0.5～1mg／(kg·d)時維持3個月，以后2周減量2.5～5mg至停藥。第二十六頁，共四十頁。

（3)）甲基潑尼松龍沖擊療法：甲基潑尼松龍是高效的、短作用制劑，它有強大的抗炎、抑制免疫的作用。適用于激素耐藥，頻復發(fā)、激素治療部分效應患兒。有時需要聯(lián)合使用免疫抑制劑，療效比單純的免疫抑制劑加基礎劑量的基礎治療效果更好。使用劑量為15～30mg/（kg·次），最大量不超過1g／d。溶液于10%葡萄糖溶液100ml中。1小時之內(nèi)滴入，每日1次，每療程3次，間隔1～2周可以重復第2、第3個療程，同時注意副作用，并監(jiān)測血壓、血電解質。因激素的副作用較多，所以目前臨床上較少使用，宜在腎臟病理基礎上酌情應用。第二十七頁，共四十頁。（4)拖尾療法：間歇療法后期采用小劑量潑尼松0.25～0.5mg/（kg·d），隔日服用一次，長療程(至少3個月)維持。適用于頻復發(fā)或激素依賴的患兒。對在4～8周尿蛋白才轉陰的患兒，可以通過放慢減少潑尼松劑量的速度和（或）拖尾治療，從而在一定程度上減少激素耐藥性的產(chǎn)生。第二十八頁，共四十頁。

（5)治療中激素調(diào)整方法：對于激素治療過程中復發(fā)者，應尋找復發(fā)的原因。如與感染有關，應積極控制感染；如與激素減量有關，應恢復到初始療效劑量或上一個療效劑量，或改隔日療法為每日療法，將激素減量的速度放慢，延長療程；潑尼松療效較差者，換用其他糖皮質激素制劑。（6)激素的副作用：代謝紊亂（如：柯興貌、高血糖、高血壓、骨質疏松、生長發(fā)育停滯等），消化性潰瘍，精神欣快感，失眠等。長期應用激素還易并發(fā)感染或誘發(fā)結核病灶的活動。同時可導致高凝狀態(tài)與血栓形成、無菌性股骨頭壞死及急性腎上腺皮質功能不全等。第二十九頁，共四十頁。

5.免疫抑制劑：適用于激素耐藥頻復發(fā)，激素依賴，以及出現(xiàn)嚴重激素副作用的腎病綜合征患兒病例。它可以降低腎病復發(fā)率，延長緩解期，改善患兒對激素的敏感性。（1）免疫抑制劑的選擇：環(huán)磷酰胺是免疫抑制劑中的首選藥，它可以分為口服和靜脈兩種給藥途徑?？诜o藥2～2.5mg/（kg·d），分次服用，2～3個月為一個療程，總量不超過200mg/kg。靜脈給藥0.5mg/m2，最大量每次不超過1g，溶于葡萄糖溶液中靜脈滴注，每個月1次，療程半年；或10～12mg/（kg·d），2天為一個療程，每2周應用一個療程?？偭坎荒艽笥?50～200mg/kg。環(huán)磷酰胺副作用有骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞減少，偶有血小板減少的病例。部分患兒還可出現(xiàn)胃腸道反應、脫發(fā)、肝功能損害、出血性膀胱炎、感染以及性腺損害等。第三十頁，共四十頁。

（2）其他免疫抑制劑：環(huán)孢素A，4～6mg/（kg·d），療程6個月。禁忌證包括并發(fā)高血壓，腎功能損害，中度、重度腎小管萎縮和腎間質纖維化等。在使用環(huán)孢霉素A之前，應該確定腎間質、腎小管的健全情況。同時，還需要監(jiān)測血藥濃度，以及肝腎功能，血藥濃度應該在100～150ng/ml之間。如果血肌酐升高＞30%用藥前的基礎值，應該減量或者停藥，每次調(diào)整0.5～1mg/（kg·d）。雷公藤多甙片，1mg/（kg·d），最大量＜40mg/d。霉酚酸酯，20～30mg/（kg·d），療程半年，對頻復發(fā)或激素依賴型腎病綜合征的效果較好，同時需監(jiān)測肝功能。第三十一頁，共四十頁。

（3）不常用的免疫抑制劑：苯丁酸氮芥，0.1～0.2mg/（kg·d），總量＜10mg/kg；硫唑嘌呤，1～3mg/（kg·d），口服，療程3～6個月。第三十二頁，共四十頁。6.其它藥物

（1）免疫調(diào)節(jié)劑：用于反復感染的患兒。左旋咪唑，2.5mg/kg，隔日口服，6個月為一個療程。轉移因子，1支/次，每周2次，療程2～3個月。胸腺肽，5mg/次，靜脈滴注，療程2～4周。丙種球蛋白，0.4g/（kg·次），1次/每日，5天/療程。

（2）血管緊張素轉換酶抑制劑：改善腎小球局部血流動力學，減少尿蛋白，延緩腎小球硬化，尤其適用于伴有高血壓的腎病患兒。常用制劑如卡托普利等。

第三十三頁，共四十頁。（3）中藥：辨證施治。（4）降脂藥：存在爭議，缺乏大樣本研究。使用于嚴重高脂血癥的激素耐藥，且飲食調(diào)整無效的嚴重高脂血癥患兒。常用制劑如HMG-CoA還原酶抑制劑(Statins)。其作用為降低血脂，減少脂肪在腎臟的沉積，減輕腎小管間質纖維化，延緩腎動脈硬化的發(fā)生。第三十四頁，共四十頁。

（四）并發(fā)癥的治療1.感染

（1）呼吸道、皮膚、泌尿道感染、原發(fā)性腹膜炎；

（2）選擇有效、腎毒性小的抗生素；

（3）足夠劑量和足夠療程；

（4）避免去公共場所及與傳染病人接觸；

（5）注意衛(wèi)生，加強宣教。

第三十五頁，共四十頁。

2.電解質紊亂與低血容量

（1）低鈉、鉀、鈣血癥：不應長期忌鹽、過多使用利尿劑，注意監(jiān)測電解質并及時補充；

（2）腎病患兒常伴血容量不足，合并腹瀉、嘔吐者易出現(xiàn)低血容量休克；

（3）及時發(fā)現(xiàn)與治療，靜脈輸注低分子右旋糖酐、生理鹽水等張含鈉液，必要時靜點氫化可的松5～10mg/