血栓性微血管病的診治課件

血栓性微血管病的診治

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院監(jiān)護(hù)室林瓊?cè)A血栓性微血管病的診治

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院監(jiān)護(hù)室林瓊背景A16yearoldgirlanemia,petechiae,feverandrenalinvolvement“Acutefebrile,anemiawithhyalinethrombosisofterminalarteriolesandcapillaries”

MoschowitzArchInternMed1925;36:89-9

背景A16yearoldgirl血栓性微血管病定義

TMA（Thromboticmicroangiopathy）以微血管性溶血性貧血，血小板減少為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。以內(nèi)皮損傷為發(fā)病中心環(huán)節(jié)，以血管內(nèi)皮下間隙增寬及血小板性血栓形成為主要病理改變血栓性微血管病定義HUS血栓性微血管病TMATTPH因子突變硬皮病妊娠惡性高血壓血管炎腫瘤/化療其它移植

血栓性微血管病HUS血栓性微血管病TTPH因子硬皮病妊娠惡性血管炎腫瘤/化血栓性微血管病的診治課件血栓性微血管病溶血性尿毒癥綜合征（HemolyticUremicSyndrome，HUS）：微血管病性溶血性貧血，血小板減少和腎功能衰竭三聯(lián)征,主要見于嬰兒和兒童血栓性血小板減少性紫癜

（Thromboticthrombotytopenicpurpura,TTP）：HUS三聯(lián)征并伴有NS癥狀和發(fā)熱，主要見于成人血栓性微血管病HUS病因感染：大腸桿菌、志賀氏痢疾桿菌、肺炎鏈球菌、假單胞菌、傷寒桿菌，柯薩奇病毒、?？刹《?、HIV等遺傳：多為常染色體隱性遺傳，預(yù)后不良，病死率高藥物：絲裂霉素（MMC，2%-3%）、順鉑、博來霉素、長春新堿、阿糖胞苷、柔紅霉素，口服避孕藥物、抵克立得、噻氯匹定、奎寧繼發(fā)性：繼發(fā)于SLE、鏈球菌感染后腎小球腎炎、MPGN、腫瘤、妊娠、實(shí)體器官（腎、心臟及肝）及骨髓移植后特發(fā)性：病因不明，病變可以復(fù)發(fā)，可有補(bǔ)體缺乏HUS病因感染：大腸桿菌、志賀氏痢疾桿菌、肺炎鏈球菌、假單胞HUS分型典型D+HUS（腹瀉相關(guān))非典型D-HUS（非腹瀉相關(guān)）機(jī)制VTEC感染（Verotoxin-producingE.coli）補(bǔ)體旁路途徑的調(diào)節(jié)異常年齡多見于兒童各年齡起病急驟隱匿前驅(qū)急性胃腸炎前驅(qū)癥狀不伴有腹瀉前驅(qū)癥狀預(yù)后較好，不易復(fù)發(fā)較差，易復(fù)發(fā)HUS分型典型D+HUS（腹瀉相發(fā)病機(jī)制VTEC菌株感染及Stx的細(xì)胞毒作用內(nèi)毒素和細(xì)胞因子參與內(nèi)皮細(xì)胞的損傷血小板激活、內(nèi)皮損傷vWF因子異常發(fā)病機(jī)制VTEC菌株感染及Stx的細(xì)胞毒作用VTEC菌株感染VTEC菌株產(chǎn)生的志賀菌毒素（Stx）可以損害腸粘膜血管，引起出血性結(jié)腸炎其中70%為O157：H7Stx可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放vWF因子促進(jìn)血栓形成VTEC菌株感染VTEC菌株產(chǎn)生的志賀菌毒素（Stx）可以損VTECVerotoxin與粘膜細(xì)胞受體結(jié)合細(xì)胞死亡腹瀉粘膜血管網(wǎng)O157:H7出血性結(jié)腸炎Verotoxin進(jìn)入腸道血循環(huán)與粒細(xì)胞結(jié)合血管內(nèi)皮系統(tǒng)HUSVTECVerotoxin與粘膜細(xì)胞受體結(jié)合細(xì)胞死亡腹瀉粘膜產(chǎn)神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase）肺炎鏈球菌RBC、PLT和內(nèi)皮細(xì)胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原，被N-乙酰神經(jīng)氨酸酶所覆蓋神經(jīng)氨酸酶降解N-乙酰神經(jīng)氨酸酶使TF抗原裸露，造成血細(xì)胞聚集、腎小球損傷和廣泛的微血拴形成神經(jīng)氨酸酶RBCPLT內(nèi)皮細(xì)胞病HUS產(chǎn)神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase）肺炎鏈球菌RBC、vWF因子異常vWF具有介導(dǎo)血小板粘附于血管壁的功能，內(nèi)皮細(xì)胞損傷后vWF釋放入外周血HUS患者急性期血漿中完整的vWF亞基大量減少，vWF的異常結(jié)構(gòu)片段增加，而vWF巨大多聚體則減少。vWF和血小板上的受體結(jié)合，激活血小板，從而促進(jìn)微血管內(nèi)血栓的形成vWF因子異常vWF具有介導(dǎo)血小板粘附于血管壁的功能，內(nèi)皮細(xì)腎臟

急性腎衰為本病的突出表現(xiàn)，半數(shù)病例為少尿型急性腎衰蛋白尿，鏡下血尿、管型尿，重度溶血可有血紅蛋白尿光鏡下腎小球病變呈局灶性分布，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，內(nèi)皮細(xì)胞下間隙增寬，毛細(xì)血管壁增厚，管腔狹窄，可有微血栓形成腎小動(dòng)脈可見血管腔內(nèi)血栓形成及管腔閉塞，進(jìn)而引起局灶或廣泛的腎內(nèi)質(zhì)壞死腎臟急性腎衰為本病的突出表現(xiàn)，半數(shù)病例為少尿型急性腎衰病理表現(xiàn)病理表現(xiàn)血液系統(tǒng)

急性期即有溶血性貧血和血小板減少血小板凝聚、半衰期縮短及破壞增加，致外周血血小板計(jì)數(shù)減少(通常為30×109～100×109/L)，不成熟的血小板增加末梢血中出現(xiàn)紅細(xì)胞碎片、棘細(xì)胞等異形紅細(xì)胞（破碎紅細(xì)胞正常<0.5%,若0.5-2%,高度懷疑微血管溶血）網(wǎng)織紅細(xì)胞、LDH及非結(jié)合膽紅素增加，coomb’s試驗(yàn)常常陰性凝血功能檢查如凝血酶原時(shí)間及部分凝血激酶時(shí)間通常正常血液系統(tǒng)急性期即有溶血性貧血和血小板減少臨床表現(xiàn)消化系統(tǒng)：早期常表現(xiàn)為出血性結(jié)腸炎，癥狀持續(xù)1～2周，隨后出現(xiàn)典型的HUS三聯(lián)征。嚴(yán)重病例還可出現(xiàn)腸粘膜下血管栓塞、偽膜形成及腸壞疽神經(jīng)系統(tǒng)：許多患者可有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，約1/3患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，如局灶或全身性癲癇發(fā)作，少數(shù)患者伴有輕偏癱、張力性體位、木僵和昏迷等循環(huán)和呼吸系統(tǒng)：有些患者出現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)病變，如心肌炎、心源性休克、往往與微血栓形成有關(guān)，部分患者可有成人呼吸窘迫綜合征臨床表現(xiàn)消化系統(tǒng)：早期常表現(xiàn)為出血診斷與鑒別診斷

臨床上具備急性微血管性溶血性貧血，血小板減少和急性腎衰三聯(lián)征，具有腹瀉前驅(qū)癥狀即可診斷典型D+HUSHUS和TTP在臨床表現(xiàn)和病因方面有相似之處，在許多方面HUS和TTP是一個(gè)疾病譜的連續(xù)性表現(xiàn)某些CsA相關(guān)性及家族性病例同時(shí)有HUS及TTP的表現(xiàn)，憑臨床表現(xiàn)有時(shí)很難區(qū)分診斷與鑒別診斷臨床上具備急性微血管性溶血性貧血，血小板減少診斷與鑒別診斷HUSTTP發(fā)熱較少不同程度發(fā)熱血小板減少較輕，胃腸道出血為主明顯，皮膚和黏膜為主（顱內(nèi)出血）腎功能損害幾乎100％，重要臨床表現(xiàn)76％～88％，輕度神經(jīng)系統(tǒng)40％84％～92％，較重實(shí)驗(yàn)室檢查少有vWF裂解蛋白酶活性的下降vWF多聚體及vWF裂解蛋白酶缺乏診斷與鑒別診斷HUSTTP發(fā)熱較少不治療按ARF處理，有明顯的尿毒癥癥狀或無尿患者應(yīng)早期行透析或血液濾過治療避免輸血小板，除非有活動(dòng)性出血或外科手術(shù)需要；如血紅蛋白低于6g/dl，可輸新鮮的紅細(xì)胞胃腸道休息，抗菌素不能改善Stx有關(guān)的HUS，嚴(yán)重的缺血性腸病和腸穿孔需外科手術(shù)治療治療按ARF處理，有明顯的尿毒癥癥狀或無尿患者應(yīng)早期行透析Verotoxin相關(guān)的典型HUS（D+HUS）血漿治療：不必要抗腸動(dòng)力劑→中毒性巨結(jié)腸抗菌素治療VTEC感染使嚴(yán)重HUS的危險(xiǎn)增加17倍已經(jīng)形成的verotoxin從細(xì)菌的釋放增加造成腸道E.coliO157:H7優(yōu)勢部分抗菌藥可以誘發(fā)verotoxin2的基因并增加腸道中毒素水平Verotoxin相關(guān)的典型HUS（D+HUS）血漿治療：不非典型HUS血漿療法首選禁用于S.Pneumoniae相關(guān)HUS正常人血漿有抗TF抗原的IgM抗體S.Pneumoniae相關(guān)HUS抗生素洗滌RBC激素非典型HUS血漿療法預(yù)后

預(yù)后不良：腎臟病理損害嚴(yán)重者（廣泛皮質(zhì)壞死型HUS）腹瀉時(shí)間長，程度重?zé)o尿期長起病初期中性粒細(xì)胞明顯升高有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害預(yù)后預(yù)后不良：肺炎鏈球菌引起的HUS常有敗血癥、肺炎伴膿胸或腦膜炎Coomb’s試驗(yàn)可呈陽性，無網(wǎng)織紅細(xì)胞增加治療可應(yīng)用抗生素,激素或輸注洗滌紅細(xì)胞，禁用血漿療法預(yù)后不佳,急性期死亡率25%肺炎鏈球菌引起的HUS常有敗血癥、肺炎伴膿胸或腦膜炎移植及CsA相關(guān)性HUS腎移植病人可發(fā)生HUS，可復(fù)發(fā)臨床表現(xiàn)多類似D-HUS，有些病例與術(shù)后服用CsA或FK506有關(guān)CsA可以增加血小板聚集、血栓素A2的產(chǎn)生，高濃度CsA水平還與血栓調(diào)理素及vWF水平相關(guān)移植及CsA相關(guān)性HUS腎移植病人可發(fā)生HUS，可復(fù)發(fā)化療藥物相關(guān)性HUS化療藥物如絲裂霉素可以誘發(fā)HUS，發(fā)生率為2%～3%HUS的發(fā)生與藥物的劑量密切相關(guān),劑量小于30mg/m2時(shí)很少發(fā)生HUS絲裂霉素與博萊霉素或順鉑合用誘發(fā)HUS的危險(xiǎn)性增加患者預(yù)后差，蛋白A免疫吸附治療有效化療藥物相關(guān)性HUS化療藥物如絲裂霉素可以誘發(fā)HUS，發(fā)生率補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA嚴(yán)重的急性腎損傷和高血壓ADAMTS13活性>5%抗補(bǔ)體治療可用于補(bǔ)充血漿置換，市場上唯一可用的抗補(bǔ)體制劑Eculizumab是重組人抗補(bǔ)體C5單克隆抗體免疫抑制劑補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA嚴(yán)重的急性腎損傷和高血栓性血小板減少性紫癜

TTP(thromboticthrombocytopenicpurpura)血栓性血小板減少性紫癜，發(fā)病率低于HUS，約為1/百萬人患者中女性稍多，成人多見病情易反復(fù)發(fā)作，無季節(jié)性傾向，無流行性發(fā)病的報(bào)道血栓性血小板減少性紫癜

TTP(thromboticthr血栓性血小板減少性紫癜的病因?qū)W分類特發(fā)性TTP慢性反復(fù)發(fā)作型(由于先天性或獲得性的vWF裂解蛋白酶缺乏)急性非復(fù)發(fā)型(由于體內(nèi)存在vWF裂解蛋白酶IgG型自身抗體)繼發(fā)性TTP繼發(fā)于SLE，進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥，腫瘤，HIV感染藥物相關(guān)性（抵克立得、奎寧等）家族性（罕見）血栓性血小板減少性紫癜的病因?qū)W分類特發(fā)性TTP發(fā)病機(jī)理

vWF可被vWF裂解蛋白酶（ADAMTS13）水解成小分子片段慢性反復(fù)發(fā)作型

酶的產(chǎn)生、存活或功能異常，血漿中存在異常的vWF大分子多聚體急性非復(fù)發(fā)型TTP患者

血漿中存在vWF裂解蛋白酶自身抗體（IgG），中和或抑制vWF裂解蛋白酶的活性發(fā)病機(jī)理vWF可被vWF裂解蛋白酶（ADAMTS13）水

ADAMTS13正常人ADAMTSl3血漿活性為79％～127％急性期TTP患者血漿中的ADAMTS-13活性一般＜10%存在ADAMTS-13重度缺陷(＜5%)的急性期TTP患者中，大約有80%～90%的患者可檢測出ADAMTS自身抗體并不是所有嚴(yán)重ADAMTS13缺乏都能確定為TTP緩解期TTP患者的ADAMTS-13活性降低至10%以下可提示近期復(fù)發(fā)初次ADAMTS13缺乏的嚴(yán)重程度可推測今后復(fù)發(fā)可能性ADAMTS13正常人ADAMTSlMoakeNEJM2002MoakeNEJM2002

微血管病溶血性貧血血小板減少神經(jīng)精神異常TTP+發(fā)熱+腎臟損害三聯(lián)征五聯(lián)征

臨床表現(xiàn)微血管病血小板減少神經(jīng)精神TTP+發(fā)熱+腎臟損害三臨床表現(xiàn)

74%TTP患者有溶血性貧血、血小板減少性紫癜及波動(dòng)性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，上述癥狀和發(fā)熱及腎損害同時(shí)存在則見于40%的患者患者起病隱匿，神經(jīng)系統(tǒng)受累重于腎病變腎臟病理表現(xiàn)同HUS相似HUS患者管腔內(nèi)微血栓主要局限于腎臟TTP的微血栓主要見于腦部，可彌散分布，間斷出現(xiàn)臨床表現(xiàn)74%TTP患者有溶血性貧血、血小板減少性紫癜及波臨床表現(xiàn)TTP血液系統(tǒng)表現(xiàn)同HUS類似患者凝血功能檢查多正常，但反復(fù)發(fā)作型患者緩解期的血清中常有巨大vWF多聚體TTP患者血小板減少較HUS為重，TTP發(fā)作期血小板計(jì)數(shù)可降至20×109/L以下溶血導(dǎo)致LDH水平增高，并可作為疾病活動(dòng)的指標(biāo)臨床表現(xiàn)TTP血液系統(tǒng)表現(xiàn)同HUS類似治療及預(yù)后

血漿輸注和血漿置換提供患者血漿中缺少的成份(如vWF裂解蛋白酶),去除自身抗體（如IgG抗體）推薦為每次2000ml(或?yàn)?0～60mL/kg)，每日1-2次對于10%的TTP患者無效，需要給予糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療治療及預(yù)后血漿輸注和血漿置換治療及預(yù)后

皮質(zhì)激素推薦劑量靜脈注射甲潑尼龍(1g/d，沖擊治療3天-成人劑量),過渡到口服潑尼松龍(1mg/kg/d)免疫抑制劑可以防止自身抗體對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷前列腺素和抗血小板制劑（阿司匹林和雙嘧達(dá)莫）有利于防止血小板聚集，但抵克立得有誘發(fā)TTP的報(bào)道治療及預(yù)后皮質(zhì)激素推薦劑量靜脈注射治療及預(yù)后

治療及預(yù)后治療及預(yù)后

特發(fā)性、藥物性、妊娠合并TTP患者ADAMTS13重度減低伴抑制物對PE有效，預(yù)后良好，惡性腫瘤相關(guān)性和骨髓移植后相關(guān)性TTP，血漿置換無效，預(yù)后不佳，可以考慮使用蛋白質(zhì)A柱狀免疫吸附重組ADAMTS13可作為先天性或無抑制物的獲得性TTP患者的選擇治療對于存在高滴度抑制物的TTP患者則需加強(qiáng)免疫抑制治療血小板計(jì)數(shù)和LDH水平雖不作為TTP診斷依據(jù)，但可作為TTP療效判斷和復(fù)發(fā)監(jiān)測的重要指標(biāo)治療及預(yù)后特發(fā)性、藥物性、妊娠合并TTP患者ADAMTS1急性非復(fù)發(fā)型TTP血漿輸注和血漿置換是唯一證實(shí)有效地治療方法急性期應(yīng)避免應(yīng)用抗血小板制劑，血小板>50X109/L考慮抗血小板或低分子肝素治療輸注血小板：只在有威脅生命的出血時(shí)使用有活動(dòng)性溶血時(shí)，需補(bǔ)充葉酸皮質(zhì)激素有一定效果，可聯(lián)合血漿置換治療急性非復(fù)發(fā)型TTP血漿輸注和血漿置換是唯一證實(shí)有效地治療方法慢性反復(fù)發(fā)作型TTP血漿輸注是復(fù)發(fā)或慢性TTP治療的首選方法有個(gè)例報(bào)道長春新堿、環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤可使TTP病情緩解難治性/復(fù)發(fā)性TTP應(yīng)該給予利妥昔單抗（美羅華，靶向CD20陽性B細(xì)胞的嵌合性單抗）血小板減少和溶血嚴(yán)重，藥物治療無效可考慮行脾切除術(shù)慢性反復(fù)發(fā)作型TTP血漿輸注是復(fù)發(fā)或慢性TTP治療的首選方法腫瘤相關(guān)的TTP各種惡性腫瘤，尤其是腺癌可發(fā)生疾病的早期階段或晚期播散時(shí)期放化療和機(jī)會(huì)感染也會(huì)加重發(fā)病機(jī)制為毛細(xì)血管癌栓、凝血與抗凝系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂、B淋巴細(xì)胞功能失調(diào)等ADAMTS13活性沒有顯著降低腫瘤相關(guān)的TTP各種惡性腫瘤，尤其是腺癌急性胰腺炎相關(guān)性TTP有時(shí)在胰腺炎緩解數(shù)天后才出現(xiàn)

ADAMTS13僅略有減少，與TTP或胰腺炎的嚴(yán)重性沒有關(guān)系所有患者經(jīng)血漿置換和皮質(zhì)類固醇治療獲得較好療效急性胰腺炎相關(guān)性TTP有時(shí)在胰腺炎緩解數(shù)天后才出現(xiàn)藥物介導(dǎo)的TTP（治療）約占所有病例的15%左右,奎寧,噻吩吡啶、氯芐吡啶(氯吡咯蕾罕見)，辛伐他汀、聚乙醇干擾素、雌激素支持治療和避免服用此類藥物可能是唯一有效的治療方案可用血漿置換治療常出現(xiàn)慢性腎臟疾病伴高血壓藥物介導(dǎo)的TTP（治療）約占所有病例的15%左右,奎寧,2012英國血液病學(xué)會(huì)指南修訂35%TTP患者不出現(xiàn)神經(jīng)癥狀或體征，腎臟損害和發(fā)熱并非TTP的主要指標(biāo)修訂的標(biāo)準(zhǔn)必須包括血小板減少、微血管性溶血性貧血（MAHA）單獨(dú)存在，因此臨床上出現(xiàn)不明原因的MAHA和血小板減少時(shí)也可診斷為TTPBrJHaematol，2012may2012英國血液病學(xué)會(huì)指南修訂35%TTP患者不出現(xiàn)神經(jīng)癥指南修訂首次將ADAMTS13活性及其抑制物水平指標(biāo)納入TTP診斷遺傳性TTP患者ADAMTS13活性降低程度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)；繼發(fā)性TTP患者較少發(fā)生ADAMTS13活性缺乏;Ｄ＋HUS患者ADAMTS13活性多正常指南修訂首次將ADAMTS13活性及其抑制物水平指標(biāo)納入TT指南修訂診斷明確或高度懷疑本病時(shí)均應(yīng)盡早開始治療對ADAMTS13抑制物陽性的特發(fā)性TTP患者需要積極進(jìn)行血漿置換，直至病情緩解對遺傳性TTP患者除血漿置換外，可以采用血漿輸注措施緩解病情對繼發(fā)性TTP患者則需重點(diǎn)處理原發(fā)病指南修訂診斷明確或高度懷疑本病時(shí)均應(yīng)盡早開始治療PTTMPulmonarytumorthromboticmicroangiopathy(PTTM)isarareclinicalentitywheretumorcellembolismsinpulmonarycirculationinducethromboticmicroangiopathy(TMA),respiratoryfailure

afatalcancer-relatedcomplicationwithrapidprogression

Medicine（Baltimore).2014Nov；93（24）：359-63PTTMPulmonarytPTTMamanin60sunderwenttotalgastrectomyforadvancedgastriccancerwithpara-aorticlymphnodemetastases.pulmonaryhypertensionandright-sidedheartfailuredeveloped,diedofsuddencardiopulmonaryarrest30hoursafteradmissionautopsyrevealedwidespreadtumorembolism,fibrocellularintimalproliferation,andthrombusformationinthesmallarteriesPTTMshouldbeconsideredasdifferentialdiagnosisforacutedyspneaorpulmonaryhypertensioninpatientswithcarcinomaNihonShokakibyoGakkaiZasshi.2014Jul;111(7):1399-407PTTMamanin60PTTM3casesofPTTMthatpresentedastheinitialmanifestationofmetastaticgastricadenocarcinomawithTMAandpulmonaryinfiltratesmoderatethrombocytopeniawithoutrenalfailure,hemolysiswithextremelyhighserumlactatedehydrogenaselevels,leukoerythroblastosisinperipheralbloodsmear,andinterstitialpulmonaryinfiltrates.Allpatientsdiedwithin2weeksofdiagnosis.Twocaseswereinitiallymisdiagnosedasidiopathicthromboticthrombocytopenicpurpuraandtreatedwithplasmaexchangewithnoresponse.Onepatienthadbonemarrowinfiltrationbymalignantcells.

Medicine（Baltimore).2014Nov；93（24）：359-63