藥品不良反應的基本概念

藥品(yàopǐn)不良反響的根本概念第一頁，共四十三頁。藥品(yàopǐn)不良反響〔ADR〕的根本概念ADR的定義ADR的影響因素ADR的種類ADR分型ADR的嚴重程度因果關系評價準那么(zhǔnzé)ADR的判斷標準第二頁，共四十三頁。藥品(yàopǐn)不良反響的定義〔上市后藥品〕藥品不良反響〔AdverseDrugReactionADR〕主要是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反響?？梢刹涣挤错憽睸uspectedAdverseReactionSAR〕主要是指疑心而未確定的不良反響。新的不良反響〔NewAdverseReactionNAR〕主要是指藥品使用說明書或有關文獻資料上未收載的不良反響?！?藥品不良反響管理(guǎnlǐ)方法〔試行〕?1999年11月25日第三頁，共四十三頁。藥品(yàopǐn)不良反響定義〔臨床試驗〕藥品不良反響〔AdverseDrugReactionADR〕在按規(guī)定劑量正常(zhèngcháng)應用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應用有因果關系的反響。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定時，所有有害而非所期望的、與藥品應用有因果關系的反響，也應視為藥品不良反響。第四頁，共四十三頁。不良事件(AdverseEvent)病人或臨床試驗受試者接受(jiēshòu)一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療有因果關系。藥品不良(bùliáng)事件定義〔臨床試驗〕第五頁，共四十三頁。嚴重不良事件(SeriousAdverseEvent)臨床試驗過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天(xiāntiān)畸形等事件?！?藥品臨床試驗管理標準?1999年9月1日藥品不良事件(shìjiàn)定義〔臨床試驗〕第六頁，共四十三頁。ADR的影響(yǐngxiǎng)因素藥物因素(yīnsù)機體因素其他因素第七頁，共四十三頁。

ADR的影響(yǐngxiǎng)因素——藥物因素用藥方法

用藥方法和途徑不同，藥物在體內(nèi)的濃度和藥效亦不相同，如氯霉素口服比腸胃道以外用藥的再生障礙型貧血的發(fā)生率高；硫酸鎂靜脈用藥可能發(fā)生呼吸抑制、血壓(xuèyā)下降等嚴重不良反響，而口服的不良反響那么較少。第八頁，共四十三頁。

ADR的影響因素(yīnsù)

——藥物因素藥理作用由于藥物的化學結(jié)構(gòu)、藥理(yàolǐ)活性等因素，在使用后會導致一些不良反響出現(xiàn)，如長期大量使用腎上腺皮質(zhì)激素能使毛細血管變性出血。第九頁，共四十三頁。ADR的影響(yǐngxiǎng)因素——藥物因素藥物雜質(zhì)藥物在生產(chǎn)、制劑(zhìjì)、儲存及使用過程中的增溶劑、崩解劑、抗氧劑、防腐劑、賦形劑等均可導致不良反響發(fā)生，如青霉素的降解物青霉噻唑酸、青霉烯酸等均可導致過敏性休克。第十頁，共四十三頁。ADR的影響因素(yīnsù)

——藥物因素藥物生物利用度改變藥物生物利用度改變可導致體內(nèi)血藥濃度過高或過低，不僅(bùjǐn)可導致不良反響的發(fā)生，而且還可影響藥效。第十一頁，共四十三頁。ADR的影響因素(yīnsù)

——藥物因素其他藥物的劑型可影響藥物的吸收和血藥濃度，即生物利用度不同；藥物的劑量過大那么可引起中毒，如不注意掌握(zhǎngwò)，均可導致不良反響。第十二頁，共四十三頁。ADR的影響(yǐngxiǎng)因素——機體因素種族

人類種族對藥物的感受性有很大的差異，主要表現(xiàn)為對藥物的吸收、分布、代謝和排泄等形式；不同(bùtónɡ)種族個體體內(nèi)各種酶結(jié)構(gòu)和比例不同(bùtónɡ)，表現(xiàn)出對藥理作用、藥效、耐受劑量以及不良反應的不同。第十三頁，共四十三頁。

ADR的影響因素(yīnsù)

——機體因素性別不同性別，其生理、生化(shēnɡhuà)指標和病理變化有所不同，如藥物致惡心嘔吐女性高于男性，藥物性皮炎男性高于女性。據(jù)報道：ADR發(fā)生率女性為14.2%，而男性只占7.3%。第十四頁，共四十三頁。

ADR的影響(yǐngxiǎng)因素——機體因素年齡兒童的機體各方面都處于不斷發(fā)育時期，但由于其肝、腎功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(xìtǒng)及某些酶系統(tǒng)(xìtǒng)尚未成熟，對藥物特別敏感，用藥不當，易引起不良反應的發(fā)生。老年人體內(nèi)的神經(jīng)、內(nèi)分泌、器官、代謝等功能都逐漸減弱，對藥物的耐受性降低，藥物在體內(nèi)易發(fā)生藥效學改變，對正常劑量出現(xiàn)不耐受而導致一些不良反響出現(xiàn)第十五頁，共四十三頁。

ADR的影響因素(yīnsù)

——機體因素病理狀況病理狀態(tài)影響機體各種功能，如神經(jīng)系統(tǒng)傳導減慢、介質(zhì)水平失調(diào)、器官功能紊亂、受體數(shù)減少及血液(xuèyè)動力學的變化，藥物在體內(nèi)的吸收、結(jié)合、分布、轉(zhuǎn)化、排泄等都發(fā)生改變，影響藥效并易導致不良反響出現(xiàn)。第十六頁，共四十三頁。ADR的影響(yǐngxiǎng)因素——機體因素

遺傳因素

遺傳因素使藥物在機體內(nèi)發(fā)生(fāshēng)藥效學和量與質(zhì)的變異。影響藥物代謝動力學缺陷的遺傳缺陷有：乙?；鄳B(tài)型、乙醇和乙醛脫氫酶多態(tài)型、假性膽堿酯酶多態(tài)型、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核苷轉(zhuǎn)移酶缺陷型等；影響藥物動力學缺陷的遺傳缺陷有：雙香豆素耐受型、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷、家族性植物神經(jīng)功能異常、高鐵血紅蛋白還原酶缺陷等。第十七頁，共四十三頁。ADR的影響(yǐngxiǎng)因素——其他因素用藥方法用藥方法和途徑不同，藥物在體內(nèi)的濃度和藥效亦不相同，如氯霉素口服比腸胃道以外用藥的再生障礙型貧血的發(fā)生率高；硫酸鎂靜脈用藥可能(kěnéng)發(fā)生呼吸抑制、血壓下降等嚴重不良反響，而口服的不良反響那么較少第十八頁，共四十三頁。ADR的影響因素(yīnsù)

——其他因素

藥物相互作用

任何兩種藥物在合并應用時，都可能作用于同樣的效應器官，在機體吸收、代謝(dàixiè)、排泄過程中發(fā)生相互作用，或競爭血漿蛋白的結(jié)合。第十九頁，共四十三頁。ADR的種類(zhǒnglèi)副作用毒性作用后遺效應變態(tài)反響(biàntàifǎnyìng)繼發(fā)反響特異性遺傳素質(zhì)反響第二十頁，共四十三頁。ADR的種類(zhǒnglèi)

副作用指治療量下出現(xiàn)的與治療目的無關的不適反響。如激素治療時引起的水那滯留、β-受體阻滯劑誘發(fā)(yòufā)的支氣管哮喘等。第二十一頁，共四十三頁。

ADR的種類毒性(dúxìnɡ)作用由于病人個體差異、病理(bìnglǐ)狀態(tài)或合用其他藥物引起敏感性增加，在治療量下出現(xiàn)的毒性反響，其危害程度與副作用不同，且危害程度較大。老人、兒童或肝腎功能受損的病人易發(fā)生毒性作用。第二十二頁，共四十三頁。

ADR的種類(zhǒnglèi)

后遺效應指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時殘存的生物效應。如服用作用(zuòyòng)時間長的鎮(zhèn)靜藥后，次日出現(xiàn)的困倦、頭昏、乏力等病癥。第二十三頁，共四十三頁。ADR的種類(zhǒnglèi)變態(tài)反響機體被藥物致敏后，當藥物再次進入(jìnrù)機體時發(fā)生的抗原抗體反響即為變態(tài)反響，該反響常常造成組織結(jié)構(gòu)或生理功能紊亂。變態(tài)反響分為速發(fā)型和遲發(fā)型兩種，速發(fā)型反應中Ⅰ型為過敏反響、Ⅱ型為細胞溶解反響、Ⅲ型為免疫復合反響，遲發(fā)型稱為Ⅳ型變態(tài)反響。第二十四頁，共四十三頁。ADR的種類(zhǒnglèi)繼發(fā)反響是由于藥物的治療作用所引起的不良后果。如廣譜抗生素引起菌群失調(diào)和二重(èrzhònɡ)感染、抗腫瘤藥物引起的機體免疫功能低下而導致的二重感染等。第二十五頁，共四十三頁。ADR的種類(zhǒnglèi)特異性遺傳素質(zhì)反響指少數(shù)有遺傳因素(yīnsù)的病人用藥后發(fā)生的與藥理作用無關的反響，又稱特異質(zhì)反響。如乙酰化酶缺乏患者，服用肼苯達嗪后容易引起紅斑狼瘡樣反響；缺乏紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的患者服用伯氨喹后易引起溶血反響。第二十六頁，共四十三頁。ADR分型A型ADR

B型ADR

C型ADR第二十七頁，共四十三頁。

A型ADR由于藥物的藥理作用增強所致，可以預測，通常與劑量有關，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，發(fā)生率高，死亡率低。通常包括副作用(zuòyòng)、毒性作用(zuòyòng)、后遺效應、繼發(fā)反響等。第二十八頁，共四十三頁。

B型ADRB型ADR是與正常藥理作用完全無關的一種異常反響，一般很難預測(yùcè)，常規(guī)毒理學篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低，死亡率高。B型不良反響又可分為藥物異常性和病人異常性兩種。特異性遺傳素質(zhì)反響、藥物過敏反響，以及致癌、致畸、致突變作用等均歸屬于B型不良反響。第二十九頁，共四十三頁。

C型ADR一般發(fā)生在長期用藥后，潛伏期長，沒有(méiyǒu)清晰的時間聯(lián)系，難以預測。C型不良反響的發(fā)病機理不清，尚在探討之中。第三十頁，共四十三頁。ADR的嚴重(yánzhòng)程度根據(jù)病人的主觀感受、是否影響治療進程及對病人健康所造成(zàochénɡ)的客觀后果，ADR的嚴重程度可分為：輕、中、重度。第三十一頁，共四十三頁。

ADR的嚴重(yánzhòng)程度根據(jù)病人的主觀感受、是否影響治療進程及對病人健康所造成(zàochénɡ)的客觀后果，ADR的嚴重程度可分為：輕、中、重度。第三十二頁，共四十三頁。ADR的嚴重(yánzhòng)程度輕度

病人可忍受，不影響治療，不需要特別處理(chǔlǐ)，對病人康復無影響；中度

病人難以忍受、需要撤藥或做特殊處理，對病人康復有直接影響；重度

危及病人生命，致死或致殘，需立即撤藥或做緊急處理。第三十三頁，共四十三頁。因果關系評價(píngjià)準那么復習有關文獻與其他(qítā)疾病鑒別事件發(fā)生的時間順序藥物濃度水平測定激發(fā)試驗去激發(fā)試驗第三十四頁，共四十三頁。因果關系評價(píngjià)準那么復習有關文獻復習有關藥品的可疑不良反響資料，是對ADR因果關系進行評價的必要的背景資料，檢索ADR數(shù)據(jù)庫可提供有關藥品的不良反響的相關(xiāngguān)信息；第三十五頁，共四十三頁。因果關系評價(píngjià)準那么

與其他疾病鑒別病人的原患疾病及其診斷、治療等因素均可影響對ADR的判斷，如硝苯地平可引起踝部及下肢水腫，而在治療高血壓病時，有些病人因并發(fā)右心衰竭也會出現(xiàn)同樣病癥(zhèngzhuàng)；又如有些中性粒細胞減少的疾病易與某些藥物〔如磺胺類藥〕引起的白細胞減少相混淆，所以對病人表現(xiàn)出的各種病癥應做全面的、詳細的分析；第三十六頁，共四十三頁。因果關系評價(píngjià)準那么事件發(fā)生的時間(shíjiān)順序確定治療日期和開始用藥時間、不良反響出現(xiàn)的時間是非常關鍵的。開始用藥的時間與可疑ADR的出現(xiàn)，在時間上存在著合理的先后關系；第三十七頁，共四十三頁。因果關系評價(píngjià)準那么藥物濃度水平(shuǐpíng)測定在各種體液中對可疑藥物〔或其代謝物〕進行定性、定量的測定，是對ADR與易混淆的原患疾病進行鑒別診斷的重要內(nèi)容。如不良反響與劑量和濃度相關，且測得藥物水平比治療濃度高，那么可肯定該藥的不良反響。第三十八頁，共四十三頁。因果關系評價(píngjià)準那么激發(fā)試驗在征得患者的同意和確保平安并作好防止準備的情況下，進行激發(fā)試驗〔或減少劑量、減慢速度〕，密切觀察臨床結(jié)果，過敏反響，可用皮膚試驗代替其他(qítā)給藥方式。對反響嚴重的病例和可能引起較為嚴重反響的藥物，應防止進行激發(fā)試驗。第三十九頁，共四十三頁。因果關系評價(píngjià)準那么去激發(fā)試驗出現(xiàn)可疑不良反響立即停藥或減少劑量后，反響即消失或減輕(jiǎnqīng)那么可確定該藥與不良反響之間的因果關系。如假