神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療課件

神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療崔劍2013年06月06日概念

國際疼痛研究協(xié)會(IASP)將神經(jīng)病理性疼痛定義為周圍和（或）中樞神經(jīng)系統(tǒng)、原發(fā)和（或）繼發(fā)性損害、功能障礙或短暫性紊亂引起的疼痛。其發(fā)病機(jī)制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病誘發(fā)的中樞敏化、神經(jīng)元異常興奮導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)過度釋放有關(guān)。根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生原發(fā)性損害或功能障礙的部位，可分為外周性神經(jīng)病理性疼痛和中樞性神經(jīng)病理性疼痛兩種。帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）和糖尿病性周圍神經(jīng)痛(DPN)是最具有代表性的外周性神經(jīng)病理性疼痛，中樞性神經(jīng)病理性疼痛常見的是卒中后神經(jīng)痛。診斷異常性疼痛(allodynia)和痛覺過敏(Hyperalgesia)是對神經(jīng)病理性疼痛病人進(jìn)行物理檢查所見的兩項重要癥狀。總和(Summation)和感覺后效應(yīng)(Aftersensation)：開始時病人可能不能感覺到針刺（感覺缺失），但是在針刺幾次后，感覺變得特別疼痛，這種現(xiàn)象成為總和。如果針刺停止后疼痛感覺仍存留幾秒鐘到幾分鐘，這種現(xiàn)象稱為感覺后。藥物治療

異位放電和灶性神經(jīng)炎癥是產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛的主要原因，因此藥物治療也集中于盡力糾正這些異常情況。目前神經(jīng)病理性疼痛的治療藥物主要有抗癲癇藥、三環(huán)類抗抑郁藥、局麻藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥?？拱d癇藥物抗癲癇藥治療神經(jīng)病理性疼痛的主要機(jī)制:減少神經(jīng)元Na+和Ca2+的內(nèi)流,直接和間接加強(qiáng)GABA的抑制作用,通過消耗神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的存儲或阻斷谷氨酸的NMDA受體(N-甲基-D-天冬氨酸受體)作用位點以減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的活性。分類：鈉通道阻滯性抗癲癇藥物非阻滯鈉通道的抗癲癇藥物抗癲癇藥物-鈉通道阻滯性抗癲癇藥物卡馬西平（carbamazepine）是治療三叉神經(jīng)痛的一線藥物。研究顯示卡馬西平治療多種神經(jīng)病理性疼痛有效，開始100mg，2次/日；第二日后每隔一日增加100～200mg，直到疼痛緩解，維持量劑量400-800mg/day，分次服用；最高量不超過1200mg/day?？R西平主要副作用是鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)、肝功能損害、藥物的相互作用和罕見再生障礙性貧血，需要不斷監(jiān)測血常規(guī)。苯妥英鈉（phenytoin）劑量200-300mg/day。缺點是其復(fù)雜的代謝、藥物之間的相互作用、高劑量神經(jīng)毒作用和對心臟傳導(dǎo)作用的影響?，F(xiàn)在已很少使用。加巴噴丁加巴噴丁是新型抗癲癇藥物，目前已成為治療神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物。加巴噴丁不經(jīng)肝、腎代謝，經(jīng)尿以原形排出，故不會誘導(dǎo)或抑制肝臟微粒體酶。普瑞巴林普瑞巴林結(jié)構(gòu)和作用與加巴噴丁相似，也是γ－氨基丁酸（GABA）的衍生物。與加巴噴丁比較，普瑞巴林起始劑量150mg/d，即可起效，服藥方便。不良反應(yīng)較輕，主要有頭暈、嗜睡和周圍性水腫如腳踝水腫。FDA批準(zhǔn)普瑞巴林的適應(yīng)癥有：糖尿病性外周神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、輔助治療成人癲癇部分發(fā)作患者、纖維肌痛。2010英國NICE指南中，普瑞巴林為唯一治療中樞、外周神經(jīng)病理性疼痛均有效的一線藥物。丙戊酸（valproicacid）和雙丙戊酸鈉（divalproex）丙戊酸增加GABA能的傳遞、增加腦內(nèi)GABA濃度和改變腦內(nèi)興奮性氨基酸水平。不良反應(yīng)：鎮(zhèn)靜、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝功異常、抑制血小板聚集和藥物間相互作用副作用和嚴(yán)重的毒性反應(yīng)限制了丙戊酸在慢性疼痛治療中的應(yīng)用?？拱d癇藥物之間的效果考慮卡馬西平是治療三叉神經(jīng)痛的一線藥物,但是對糖尿病神經(jīng)病變效果較差。加巴噴丁對治療糖尿病性周圍神經(jīng)痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛效果尤其明顯。拉莫三秦對緩解頑固性三叉神經(jīng)痛、HIV神經(jīng)病變性疼痛和中風(fēng)后中樞性疼痛有效。另外與其他抗癲癇藥比較，加巴噴丁副作用小。

抗癲癇藥之間的療效還需要進(jìn)一步的臨床研究。

抗抑郁藥物

分為：1.三環(huán)類抗抑郁藥（cyclicantidepressants，TCAs）包括丙米嗪（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）2.選擇性血清素重吸收抑制藥（selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs）比如去甲丙咪嗪(desipramine)

3.選擇性去甲腎上腺素重吸收抑制藥（SNRI）比如氟西汀(fluoxetine)

4.抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺重吸收藥，如新型抗抑郁藥文拉法辛(venlafaxinehydrochloride)和度洛西汀

三環(huán)類抗抑郁藥包括丙米嗪、阿米替林、多塞平作用機(jī)制：阻止去甲腎上腺素、5-羥色胺重吸收和鈉通道阻滯作用等。阿米替林開始劑量10-25mg，以后每周增加10-25mg，多數(shù)病人30-100mg/day可以減輕疼痛。2010英國NICE指南推薦阿米替林為糖尿病性周圍神經(jīng)痛的一線用藥。三環(huán)類抗抑郁藥物的副作用如抗膽堿能作用（口干、視力模糊、尿儲留和腸梗阻）、鎮(zhèn)靜、直立性低血壓、心動過速和房室傳導(dǎo)阻滯，現(xiàn)已很少使用

度洛西汀機(jī)制：通過5-HT和NA兩種神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)控情感和疼痛敏感程度方面的作用,提高機(jī)體對疼痛的耐受力。2010英國NICE指南推薦度洛西汀為糖尿病性周圍神經(jīng)痛的一線用藥?？拱d癇和抗抑郁藥物之間的效果考慮目前認(rèn)為加巴噴丁在緩解疼痛方面同抗抑郁藥物（比如阿米替林）效果相當(dāng)。但是加巴噴丁在藥物的相互作用和副作用方面更小，因此應(yīng)用更安全?？拱d癇和抗抑郁藥物之間的臨床效果比較還需要進(jìn)一步的臨床研究。阿片類藥物

阿片類藥物治療急性疼痛效果明確。阿片類藥物治療神經(jīng)病理性疼痛，目前仍有爭議，部分原因是缺乏對神經(jīng)病理性疼痛的理解和不清楚其機(jī)制。長期給予阿片類藥物引起耐藥性和成癮性、惡心嘔吐和呼吸抑制等不良反應(yīng)，也是限制其應(yīng)用的原因之一。盡管存在爭議，對抗癲癇等藥物治療無效的病人，仍應(yīng)該考慮給予長效阿片類藥物比如美沙酮、氧可酮、嗎啡和多瑞吉等。2007年加拿大疼痛協(xié)會指南則將阿片類鎮(zhèn)痛藥和曲馬多作為治療慢性神經(jīng)病理性疼痛二線藥物。局部藥物-可樂定

α2腎上腺素能激動劑，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)用于硬膜外給藥治療頑固性神經(jīng)病理性癌痛，也可鞘內(nèi)和硬膜外給藥治療術(shù)后急性疼痛。聯(lián)合治療

目前有關(guān)聯(lián)合用藥的資料很少,藥物選擇完全是經(jīng)驗性用藥。有較好證據(jù)的是加巴噴丁聯(lián)合嗎啡,對傳統(tǒng)治療無效的難治性神經(jīng)病理性疼痛可能有效。小結(jié)綜上所述，神經(jīng)病理性疼痛的主要一線藥物包括抗