抗腫瘤藥物心臟毒性課件

抗腫瘤藥物的心臟毒性

及心臟異常的處理吳林

北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科抗腫瘤藥物的心臟毒性

及心臟異常的處理吳林內(nèi)容腫瘤與心血管疾病的現(xiàn)狀抗腫瘤藥物與心血管疾病抗腫瘤藥物與心律失常的機制及處理抗腫瘤藥物與心功能不全的診斷與處理展望內(nèi)容腫瘤與心血管疾病的現(xiàn)狀惡性腫瘤與心血管疾病是人類前兩位死亡原因，治療面對巨大挑戰(zhàn)惡性腫瘤與心血管疾病AreportfromchronicdiseasesinChina(2006)Mortality(1/100K)1351201059075604530150150198519901995200020052010StrokeCADYearPrevelance(%)CVDCADYearA.PrevalenceB.MortalityC.DeathduetoCVDinEurope惡性腫瘤與心血管疾病Areportfromchroni_心肌細胞膜的結(jié)構(gòu)與心肌損傷INaIClIK1IKItoICaChannelsINa/KINaCaNa/HNa/HCO3Cl/OHCl/HCO3CapHATPGlucoseFattyAcidsAminoAcidsH/LactateSubstratesAngII12NO?MReceptorsCarriers缺血/再灌注↓能量代謝↑直接毒性離子通道↑ROS_心肌細胞膜的結(jié)構(gòu)與心肌損傷INaIClIK1IKItoIC主要機制（黑色字體），臨床治療藥物（綠色字體）和潛在的保護性藥物（藍色字體）抗腫瘤藥物心臟毒性主要機制（黑色字體），臨床治療藥物（綠色字體）和潛在的保護性抗腫瘤藥物的心臟毒性1.急性毒性：

多在用藥過程中發(fā)生，持續(xù)時間短 非特異性心電圖變化：T波平坦、S-T段降低、快速性或緩慢性心律失常2.亞急性毒性：

常發(fā)生在第1或第2療程給藥后4周 心包炎、心肌缺血和心功能障礙、充血性心力衰竭3.慢性毒性：

多在常規(guī)劑量治療后6-8月發(fā)生 心肌病、低血壓、竇性心動過速或過緩、心室肥大、心肌勞損、室上性心律失常、充血性心力衰竭抗腫瘤藥物的心臟毒性1.急性毒性：抗腫瘤藥物誘發(fā)心血管損傷的類型與機制化療藥物心血管可能的損傷DNA損傷ATP阻滯凋亡蛋白釋放ROS生成內(nèi)皮損傷/痙攣信號/存活阻滯ADCC蒽環(huán)類和蒽醌類↓心功能，急性心肌炎，心律失常++++---卡培他濱,5-氟尿嘧啶,阿糖胞苷缺血，心包炎，心源性休克+++++--紫杉醇，長春堿類心律失常、高血壓，CHF，缺血+？？？？--環(huán)磷酰胺神經(jīng)體液的激活，二尖瓣反流+？？？+--伊馬替尼心律失常,CHF,血管性水腫-++-<><>-索拉菲尼高血壓，心律失常----<><>-舒尼替尼高血壓，心律失常----<><>-選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑LDL/HDL調(diào)節(jié),血栓栓塞-------曲妥單抗心律失常，CHF，血管性水腫----<><>+貝伐單抗高血壓，血栓栓塞，胃腸道出血----<><>-COX-2特異性抑制劑血栓栓塞----<>--胸部照射心肌纖維化，瓣膜病，↓心功能+-<>++--抗腫瘤藥物誘發(fā)心血管損傷的類型與機制DNA損傷ATP阻滯凋亡抗腫瘤藥物的心臟毒性心律失常心功能不全缺血事件高血壓血栓事件抗腫瘤藥物的心臟毒性心律失常細胞內(nèi)外的離子電流Opie,Lionel.TheHeart:PhysiologyfromCelltoCirculation.3rded.1998.p75細胞外細胞內(nèi)細胞內(nèi)外的離子電流Opie,Lionel.TheHeQRSAPD90藥物安全性與心電生理TheintactheartintegratestheeffectsofdrugonEPofallcellsinthemyocardium↓IK:↑APD↑QT間期↑QRS:傳導(dǎo)減慢鈣電流鉀電流鈉電流↓IK:↓INaQRSAPD90藥物安全性與心電生理Theintacth藥物類別藥物臨床前期作用臨床心臟效應(yīng)組蛋白去乙?；敢种苿┛s肽↑心肌酶，↑QT/QTc↑QTc（14ms）、竇性停搏、室速、6人猝死↓HERGK+、↓HERGK+、↑QTc：劑量相關(guān)LAQ824↓HERGK+、↑QTc，劑量相關(guān)，TdP（一例）伏立諾他未知非特異性心電圖改變多靶點酪氨酸激酶抑制劑蘋果酸舒尼替尼↓HERGK+、↑APD/QTc↑QTcZD6474與HERGK+相互作用↑QTcZL647未知↑QTc血管阻斷劑CA4P及類似物↓HERGK+、↑QTc↑QTc、暈厥、心肌缺血、心率法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑L-778123未知↑QTc、暈厥/房顫洛那法尼未知↑QTc、暈厥Src/Abl激酶抑制劑達沙替尼↓HERGK+、↑APD↑QTc蛋白激酶C抑制劑Enzastaurin未知↑QTc表4.藥物對臨床前期心臟標記物和臨床心臟的效應(yīng)抗腫瘤藥物的心電生理作用藥物類別藥物臨床前期作用臨床心臟效應(yīng)組蛋白去乙?；敢种苿┛s惡性室性心律失常的機制尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TorsadedePointes）:與復(fù)極異常相關(guān) LQTs，藥物發(fā)生率相差大，預(yù)測困難2.單性形性室速:與除極速率和幅度減低有關(guān)：↓INa；↑QRSI類抗心律失常藥(esp.IC)SHD(ischemic,impairedcellconnections).3.室顫:從TdPorVT惡化而來

特發(fā)性惡性室性心律失常的機制尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Torsadede發(fā)生率：1/20000-1/2000。14-15%可見QTc間期延長，TdP的發(fā)生率更高。具有許多致心臟疾病和pQTc間期延長及TdP的危險因素，如老年，潛在的冠脈疾病或陳舊性心肌梗死晚期癌癥患者的疾病負擔(dān)大，常合并感染、電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥等增加藥物危險性的因素藥物引起QTc誘發(fā)TdP雖不常見，卻常常病情嚴重、危及生命與非腫瘤藥物，腫瘤藥物受試人群數(shù)量更少(心電圖數(shù)據(jù)與病人特點、心率、共用藥物,DNA樣本等之間）對心血管危險性的認識與處理，可降低心血管性死亡及猝死的風(fēng)險腫瘤患者尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP）的發(fā)生率發(fā)生率：1/20000-1/2000。腫瘤患者尖端扭轉(zhuǎn)型室速A.LQTSa.Actionpotential(AP)c.LQTsandTdPd.QTprolongingdrugse.Myocardialischemiab.ECG藥物與其它影響復(fù)極因素相關(guān)的心律失常A.LQTSa.Actionpotential(AP引起QT間期延長及TdP的因素具有Ia類和III類作用的抗心律失常藥。2.非心臟科用藥：抗生素：大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素,克拉霉素 喹諾酮類：莫西沙星、格雷沙星、repafloxacin

抗真菌藥：酮康唑，伊曲康唑 抗病毒藥：金剛烷胺胃腸動力藥：西沙比利抗過敏藥：特非那定、astemizole

三環(huán)類抗抑郁藥：黛力新抗精神病藥：酚噻嗪,氟哌啶醇，齊拉西酮泌尿科動力藥：托特羅定，terodiline抗腫瘤藥：蒽環(huán)類化療藥，三氧化二砷等、tamoxifen。麻醉藥物：Droperidol、噴他脒、丙丁酚其它：氯喹，阿司咪唑，酮色林，罌粟堿

3、電解質(zhì)失調(diào)：低鉀血癥，低鎂血癥，低鈣血癥。

4、毒素：可卡因、有機磷化合物。5、嚴重心動過緩：病竇，高度AVB，心房顫動、甲狀腺功能低下，低體溫。

6、其它：腦血管意外，心肌缺血，自主神經(jīng)系統(tǒng)疾病，HIV感染。引起QT間期延長及TdP的因素具有Ia類和III類作用的抗心心律失常易感性增加的先天與后天因素HeartfailurePost-MI“remodeled”myocytesHypertrophyHypoxiaIschemia(amphiphiles)Oxygenfreeradicals↑CO2levels↑Intracellular[Ca2+]

1.Congenital(Inherited)

3.AcquiredCardiac:SCN5A(LQT3)Drugs:(NaCh–modulators): Digitalis

DPI201–106,BDF9148Toxins:ATX-II,AP-A,β–PMTX, Pyrethroids

BelardinelliL,ShryockJ,FraserH.Heart92(SupplIV):IV6-IV14,2006.16ZarebaWandCygankiewiczI,ProgCardiovascDis.51:264-278.2008?????

4.PharmacologicalFemalegender↓HRTransmuraldifferenceCatercholaminestimulation2.Physiological心律失常易感性增加的先天與后天因素HeartfailureDiagnosisofLQTsECGfindings:QTc,T-waveconfigurationsandTdPClinicalhistoriesFamilyhistoriesQTc>430msinmale;>437msinfemaleRating1-15y(ms)AdultMale（ms)AdultFemale(ms)Normal<440<430<450Borderline440-460430-450450-470Prolonged>460>450>470Highrisk>500mescQTcinterval(Bazett)indiagnosingLQTsDiagnosisofLQTsECGfindings:藥物誘發(fā)TorsadesdePointes的發(fā)生率DrugsIncidenceofTdP(%)Quinidine2.0–8.8Cisapride0.001Moxifloxacin3cases/~7millionRx’sAmiodaroneAcute:7publishedreports+6newcases*Chronic:=0.718*Lehtonenetal,HeartRhythm,4(5):603-607,2007藥物誘發(fā)TorsadesdePointes的發(fā)生率Dr19基因的突變或多形性造成患者對藥物敏感性增高TdPinapatientwithaSCN5AvariantY1102treatedwithamiodarone.SplawskiI,etal:Science.2002;297:1333-6.心臟性猝死與基因多形性：Plant，etal:

JCI.

200619基因的突變或多形性造成患者對藥物敏感性增高TdPin20(6/6)(7/7)(5/11)??晚鈉電流降低心臟復(fù)極儲備、增加藥物的致心律失常作用ModifiedfromWu,etal,JPET,2006

A.IncreaseinMAPD90B.IncidenceofVTCisapride(0.03mM)Quinidine(1μM)Moxifloxacin(1μM)020406080100(0/7)(1/6)(0/8)IncidencefoTdP(%)10(0.085-0.134

μM)(1.3-10.7μM)(2.5-10μM)?APD(ms)20(6/6)(7/7)(5/11)??晚鈉電流降低心臟復(fù)極21CaninechronicAVnodeblockmodel—VosMA,etal.Circulation.1998;98:1125-1135.DatasummarizedinTIPS2003,(24)619-625.Belardinelli,AntzelevitchandVos.02040608055551107075QTc間期延長程度,msecTdP發(fā)生率,%阿莫卡蘭索它洛爾多菲力特可達龍決奈達隆QT間期預(yù)測心律失常21CaninechronicAVnodeblockVentricularRepolarizationReserveIKrblockers(dofetilide,sotalol)(LQT2)IKsblockers(chromanol)(LQT1)LateINaenhancers(ATX-II,DPI201-106)(LQT3)HypokalemiaHypomagnesemia(IKr)Female(IKr)HeartFailure(IKs,ITO,IK1,LateINa)Ca++ChannelAgonistBayK8644(ICa,L)(LQT8)Ischemia(↓IKr,↑LateINa)引起藥物致心律失常毒性增大的內(nèi)在原因Belardinelli,Letal.HR2005;2:516-22.22VentricularIKrblockersIKsblo晚遲鈉電流增大促使心律失常的發(fā)生易感因素內(nèi)源性外源性顯著的↑APD/QTTdP，電風(fēng)暴SynergisticeffectsTodecreaseRR+弱致心律失常因子低危藥物器質(zhì)性心臟病兒茶酚胺刺激

較小的APD/QT延長無TdP晚遲鈉電流增大促使心律失常的發(fā)生易感因素顯著的↑APD/Q預(yù)防心率過慢，異丙基腎上腺素、心臟起搏（臨時或永久）。獲得性LQTs，因為合并存在的多種影響復(fù)極的因素可發(fā)生協(xié)同作用導(dǎo)致心律失常，需予注意，糾正可逆的影響因素。補鉀、補鎂：↓觸發(fā)激動、↓尖端扭轉(zhuǎn)型室速.其它治療：美西律對LQT有效。

β受體阻滯劑及左心交感神經(jīng)切除術(shù)（LCSD）：先天性LQTs埋藏式心臟復(fù)律除顫器（ICD）：無糾正的因素者、治療期間有 心臟驟停而需心肺復(fù)蘇者；首次心臟事件即是心臟驟停者。QT間期延長/TdP的治療原則及方法預(yù)防心率過慢，異丙基腎上腺素、心臟起搏（臨時或永久）。QTFDA關(guān)于QT/QTc延長的嚴重警告及處理原則

治療前12導(dǎo)聯(lián)心電圖測量血清肌酐，鈣，鎂，鉀糾正電解質(zhì)（K+>4mEq/L；Mg2+>1.8mg/dL）停用其他可導(dǎo)致QTc延長的治療如果QTc>500ms，進行一系列的記錄，并評估風(fēng)險-受益比治療期間糾正電解質(zhì)（K+>4mEq/L;Mg2+>1.8mg/dL）住院期間心臟監(jiān)測如果QTc>500ms，立即糾正所有可能因素，并評估風(fēng)險-受益比如果出現(xiàn)癥狀，立即停用藥物，并評估風(fēng)險-受益比如果問題解決，如果QTc<460ms，則繼續(xù)給藥心電圖和電解質(zhì)監(jiān)測推薦FDA關(guān)于QT/QTc延長的嚴重警告及處理原則抗心律失常藥物的有效性與安全性A.ControlAB.致心律失常作用BCC.抗心律失常作用鎂制劑的抗心律失常作用抗心律失常藥物的有效性與安全性A.ControlAB.緩慢性心律失常的治療不需針對性治療：無癥狀竇緩、I度AVB、無癥狀希氏束以上II度AVB可能需要治療：竇性心動過緩<40bpm且無癥狀、無癥狀3度AVB（>40bpm)、無癥狀2度II型AVB適應(yīng)征：癥狀性竇性心動過緩需要起搏治療：完全性傳導(dǎo)阻滯伴癥狀性心動過緩 CHF 室性逸搏心律：頻率<40bpm或最長RR>4s 神志改變 2度AVB伴心動過緩 AF伴3度AVB起搏方式：單腔起搏（AAI；VVI）雙腔起搏（DDD，DDDR） 多腔起搏起搏器植入術(shù)并發(fā)癥，術(shù)后隨訪和調(diào)控緩慢性心律失常的治療不需針對性治療：無癥狀竇緩、I度AVB、室性心律失常的意義生存率生存率總和存在心衰室性心律失常的意義生存率生存率總和存在心衰室性心律失常的治療良性心律失常：不需治療或針對癥狀治療（beta阻滯劑）有預(yù)后意義的心律失常：積極治療原發(fā)病，beta阻滯劑，胺碘酮可能降低心律失常死亡率惡性心律失常：積極治療心律失常 ICD放電次數(shù) 積極治療原發(fā)病介入治療：射頻消融外科：室性心律失常的治療良性心律失常：不需治療或針對癥狀治療（be胺碘酮：胺碘酮：口服與靜脈給藥作用不同,QT間期正?；颊叩男穆墒С?/p>

口服：0.2g/次，日3次，1周0.2g/次，日2次，1周0.2g/日，3-6月0.2g/次，5-6次/周。（重癥：800mg/d，1-3周400mg/d，持續(xù)1月200-400mg/周維持。）

靜脈：惡性室性心律失?；蚴疑闲孕穆墒С＜毙杩刂菩氖衣守摵闪?5-150mg，靜注≥10min(5-10%葡萄糖液50-100ml稀釋)，0.5-1h可重復(fù)

，維持量0.5-2mg/min，6h，0.5mg/min，持續(xù)18小時。β阻滯劑：選擇性、長效藥物，靜脈用艾司洛爾抗心律失常藥物的應(yīng)用胺碘酮：胺碘酮：口服與靜脈給藥作用不同,QT間期正常患者的心抗心律失常藥對生存率的影響相對死亡危險性β阻滯劑有效地降低缺血性心臟病和心力衰竭患者心律失常的死亡率和總死亡率。美托洛爾，卡維地洛胺碘酮（可達龍）：↓心律失常死亡率，↑總死亡率抗心律失常藥對生存率的影響相對死亡危險性β阻滯劑有效地降低缺射頻消融（RFCA）治療心律失常A.消融位點B.消融反應(yīng)射頻消融（RFCA）治療心律失常A.消融位點B.消融反應(yīng)除顫和復(fù)蘇（CPR）早晚對心臟性猝死生存率的影響CumminsRO.AnnalsEmergMed.1989;18:1269-1275.1020304050607080901000123456789復(fù)蘇成功率%開始時間（分）除顫和復(fù)蘇（CPR）早晚對心臟性猝死生存率的影響Cummin心律失常的ICD治療適應(yīng)癥無可逆原因或原因不可逆的VF或血流動力學(xué) 不穩(wěn)定的VT致心臟驟停者2.器質(zhì)性心臟病伴自發(fā)SVT，無論 血流動力學(xué)穩(wěn)定與否3.原因不明暈厥電生理檢查中誘發(fā) 有血流動力學(xué)改變的VT或VF4. 非缺血性心臟病和MI患者LVEF<35%，MI后NYHA心功能2-3級5. MI40天后，雖NYHA心功能1級，但LVEF<30%6. MI后非持續(xù)VT，LVEF<40%,心電生理檢誘發(fā)出SVT或VF心律失常的ICD治療適應(yīng)癥無可逆原因或原因不可逆的VF或血流心臟毒性：早期舒張功能改變，可無癥狀，僅有↑HR

晚期收縮功能障礙（↓LVEF）2.心臟毒性機制：

氧化應(yīng)激：促進氧自由基的形成心肌細胞凋亡：超氧陰離子O2?和p53介導(dǎo)Bax的表達，

↑Bax/Bcl-XL促凋亡比例化p38、MAPK,JNKMAPK和

caspase9

3.慢性和延遲性毒性與其累積劑量呈正相關(guān)4.期檢測：超聲心動圖，組織多普勒顯像，超聲心動，肌鈣蛋白采樣，NT-proBNP水平，放射性核素血管造影，

藥物毒性導(dǎo)致心功能不全的機制心臟毒性：早期舒張功能改變，可無癥狀，僅有↑HR藥物毒性心臟毒性致心力衰竭的臨床定義1）與心衰（HF）相關(guān)的左室射血分數(shù)（LVEF）減少的心肌病2）出現(xiàn)心衰的癥狀（NYHA分級II-IV級）3）出現(xiàn)心衰的體征，如S3奔馬律，心動過速或二者均有4）LEVF較基線值下降5-55%，同時伴有心衰體征或癥狀；LEVF較基線值下降10-55%，不伴有心衰體征和癥狀心臟毒性致心力衰竭的臨床定義1）與心衰（HF）相關(guān)的左室射血抗腫瘤藥物相關(guān)的左心室功能不全風(fēng)險化療藥物概率（%）蒽環(huán)類阿霉素3-26柔紅霉素0.9-3.3表阿比星5-18烷化劑紫杉醇7-28多希紫杉醇17抗代謝藥克羅拉濱27抗微小管類多西秦索2.3-8單克隆抗體型酪氨酸激酶抑制劑貝伐單抗1.7-3曲妥單抗2-2.8蛋白酶抑制劑硼替佐米2-5小分子酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼2-4拉帕替尼0.5-1.7伊馬替尼1.5-2.2舒尼替尼2.7-11抗腫瘤藥物相關(guān)的左心室功能不全風(fēng)險化療藥物概率（%）蒽環(huán)類阿蒽環(huán)類藥物劑量依賴性心臟毒性Jean-JacquesMonsuezetal.InternationalJournalofCardiology.2010蒽環(huán)類藥物劑量依賴性心臟毒性Jean-JacquesMon方法抗腫瘤治療前抗腫瘤治療期間和治療后隨訪臨床評價家族和個人既往病史；體格檢查；診斷；風(fēng)險評估；體格檢查；腫瘤治療評價檢查血壓評估；胸部X片；左室射血分數(shù)評價；心電圖；動態(tài)心電圖；超聲多普勒；MUGA掃描隨訪與重復(fù)對照血清標記物肌鈣蛋白；BNP；髓過氧化物酶隨訪AdrianaAlbini,etal.JNCI.2009腫瘤患者的心血管評價方法抗腫瘤治療前抗腫瘤治療期間和治療后隨訪臨床評價家族和個人心臟毒性監(jiān)測方法超聲心動（心臟彩超）：應(yīng)用最多、評價心功能心電圖：心肌缺血、心律失常生化指標：心肌酶和腦鈉肽是主要的兩個指標多門控血池顯像技術(shù)：測定LVEF準確，重復(fù)性高其他指標：其他檢查方法包括同位素標記的目標心臟，現(xiàn)有內(nèi)皮損傷標志物、心肌活檢 和核磁共振等心臟毒性監(jiān)測方法超聲心動（心臟彩超）：應(yīng)用最多、評價心功能抗腫瘤藥物引起的心功能不全的處理預(yù)防-治療、調(diào)整生活方式急性與慢性心功能不全的處理保護心肌；ACEI、ARB、?阻滯劑，劑量個體化抗凝劑或抗血小板聚集藥物預(yù)防血栓栓塞其他合適的治療抗腫瘤藥物引起的心功能不全的處理預(yù)防-治療、調(diào)整生活方式蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診療路線圖蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診療路線圖合并缺血性心臟病的預(yù)防與治療改善生活方式改善缺血RevascularizationBeta-blocker預(yù)防斑塊破裂StatinACEinhibitorAspirin提高心臟電穩(wěn)定性Beta-BlockerACEinhibitor改善心功能ACEinhibitorBeta-Blocker預(yù)防心律失常Beta-BlockerAmiodarone終止VF/VT發(fā)作ICDsAEDs射頻消融阻斷醛固酮的作用AldosteronereceptorblockadeZipesDP.Circulation.1998;98:2334-2351.PittB.NEnglJMed.2003;348:1309-1321.合并缺血性心臟病的預(yù)防與治療改善生活方式改善心功能Zipes安全性與有效性（Safety/Effectiveness):抗心律失常藥CAST試驗的教訓(xùn)：死亡率↑2-3倍風(fēng)險與獲益（Risk/Benefit)花費與獲益（Cost/Benefit)藥物的評價抗心律失常致心律失常安全性與有效性（Safety/Effectiveness):抗腫瘤藥物的心臟毒副作用及其機制化療藥物種類藥物心臟副作用機制相關(guān)危險因素檢測預(yù)防蒽環(huán)類阿霉素，表阿霉素，柔紅霉素，佐柔比星，米托蒽醌，胺苯吖啶，阿克拉霉素A急性：心衰、心律失常、QT延長、無特異性T波改變慢性（劑量依賴性）：左室功能障礙（非可逆性）心肌細胞損傷：1.氧化應(yīng)激（氧自由基產(chǎn)生）2.心肌細胞凋亡老齡，兒童，放療，紫杉醇，環(huán)磷腺苷，曲妥單抗ECG，2-DE，放射性核素血管造影，MRI，肌鈣蛋白，NT-proBNP考慮藥物累計劑量，持續(xù)給藥，抗氧化劑（右雷佐生）烷化劑環(huán)磷腺苷急性心衰（?？赡妫陌e液，心律失常氧自由基生成蒽環(huán)類藥物2-DE順鉑心肌缺血環(huán)磷腺苷，縱膈放療ECG，肌鈣蛋白抗腫瘤藥物的心臟毒副作用及其機制化療藥物種類藥物心臟副作用機化療藥物種類藥物心臟副作用機制相關(guān)危險因素檢測預(yù)防抗體型酪氨酸激酶抑制劑（TKI）曲妥單抗左室功能障礙（可逆）抑制erbB2保護性通路老齡，蒽環(huán)類藥物，紫杉烷ECG，2-DE，放射性核素血管造影使用蒽環(huán)類藥物后，延遲給藥時間，左室射血分數(shù)監(jiān)測，MRI貝伐單抗高血壓，左室功能障礙，靜脈血栓栓塞抑制內(nèi)皮細胞生長因子蒽環(huán)類藥物縱膈放療2-DE西妥昔單抗，利妥昔單抗直立性高血壓與過敏反應(yīng)及血管性水腫相關(guān)阿倫單抗高血壓，左室功能障礙，心肌缺血化療藥物種類藥物心臟副作用機制相關(guān)危險因素檢測預(yù)防抗體型酪氨化療藥物種類藥物心臟副作用機制相關(guān)危險因素檢測預(yù)防抗代謝藥5-氟尿嘧啶，卡培他濱心肌缺血，急性心肌梗死，心律失常冠脈痙攣，心肌細胞毒性老齡，吸煙，冠心病，奧沙利鉑ECG，Hoter監(jiān)測，肌鈣蛋白硝酸鹽，鈣通道阻滯劑，?阻微管抑制劑紫杉醇，多西紫杉醇心動過緩，暈厥，左室功能障礙，室速，心肌缺血心肌細胞損傷蒽環(huán)類藥物ECG，2-DE，肌鈣蛋白延遲蒽環(huán)類藥物與紫杉烷之間的給藥未分類吉西他濱心包積液未知縱膈放療2-DE放療患者避免給藥維甲酸心包積液，左室功能障礙維甲酸綜合征三氧化二砷QT延長，尖端扭轉(zhuǎn)性室速作用于離子通道達沙替尼左室功能障礙，心衰化療藥物種類藥物心臟副作用機制相關(guān)危險因素檢測預(yù)防抗代謝藥5化療藥物種類藥物心臟副作用機制相關(guān)危險因素檢測預(yù)防小分子TKI伊馬替尼左室功能障礙抑制保護性的線粒體通路蒽環(huán)類藥物曲妥單抗ECG，2-DE左室射血分數(shù)監(jiān)測舒尼替尼左室功能障礙，心肌缺血，心電圖改變，高血壓線粒體損傷CAD，左室功能障礙或左室肥厚，蒽環(huán)類藥物索拉菲尼左室功能障礙埃羅替尼心肌缺血，急性心肌梗死吉西他濱拉帕替尼左室功能障礙，心衰蒽環(huán)類藥物曲妥單抗達沙替尼左室功能障礙，心衰化療藥物種類藥物心臟副作用機制相關(guān)危險因素檢測預(yù)防小分子TK總結(jié)抗腫瘤藥物通過改變心臟的電生理狀況和對心肌的影響增高心血管病的發(fā)生率及致死率腫瘤患者合并的多種心血管異常是心源性死亡及猝死率較高的獨立危險因素嚴密監(jiān)測與積極處理腫瘤患者的心血管狀況對減少合并癥、改善預(yù)后意義較大加強多學(xué)科協(xié)作，平衡利弊、綜合處理總結(jié)抗腫瘤藥物通過改變心臟的電生理狀況和對心肌的影響增高心血致謝！致謝！抗腫瘤藥物的心臟毒性

及心臟異常的處理吳林

北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科抗腫瘤藥物的心臟毒性

及心臟異常的處理吳林內(nèi)容腫瘤與心血管疾病的現(xiàn)狀抗腫瘤藥物與心血管疾病抗腫瘤藥物與心律失常的機制及處理抗腫瘤藥物與心功能不全的診斷與處理展望內(nèi)容腫瘤與心血管疾病的現(xiàn)狀惡性腫瘤與心血管疾病是人類前兩位死亡原因，治療面對巨大挑戰(zhàn)惡性腫瘤與心血管疾病AreportfromchronicdiseasesinChina(2006)Mortality(1/100K)1351201059075604530150150198519901995200020052010StrokeCADYearPrevelance(%)CVDCADYearA.PrevalenceB.MortalityC.DeathduetoCVDinEurope惡性腫瘤與心血管疾病Areportfromchroni_心肌細胞膜的結(jié)構(gòu)與心肌損傷INaIClIK1IKItoICaChannelsINa/KINaCaNa/HNa/HCO3Cl/OHCl/HCO3CapHATPGlucoseFattyAcidsAminoAcidsH/LactateSubstratesAngII12NO?MReceptorsCarriers缺血/再灌注↓能量代謝↑直接毒性離子通道↑ROS_心肌細胞膜的結(jié)構(gòu)與心肌損傷INaIClIK1IKItoIC主要機制（黑色字體），臨床治療藥物（綠色字體）和潛在的保護性藥物（藍色字體）抗腫瘤藥物心臟毒性主要機制（黑色字體），臨床治療藥物（綠色字體）和潛在的保護性抗腫瘤藥物的心臟毒性1.急性毒性：

多在用藥過程中發(fā)生，持續(xù)時間短 非特異性心電圖變化：T波平坦、S-T段降低、快速性或緩慢性心律失常2.亞急性毒性：

常發(fā)生在第1或第2療程給藥后4周 心包炎、心肌缺血和心功能障礙、充血性心力衰竭3.慢性毒性：

多在常規(guī)劑量治療后6-8月發(fā)生 心肌病、低血壓、竇性心動過速或過緩、心室肥大、心肌勞損、室上性心律失常、充血性心力衰竭抗腫瘤藥物的心臟毒性1.急性毒性：抗腫瘤藥物誘發(fā)心血管損傷的類型與機制化療藥物心血管可能的損傷DNA損傷ATP阻滯凋亡蛋白釋放ROS生成內(nèi)皮損傷/痙攣信號/存活阻滯ADCC蒽環(huán)類和蒽醌類↓心功能，急性心肌炎，心律失常++++---卡培他濱,5-氟尿嘧啶,阿糖胞苷缺血，心包炎，心源性休克+++++--紫杉醇，長春堿類心律失常、高血壓，CHF，缺血+？？？？--環(huán)磷酰胺神經(jīng)體液的激活，二尖瓣反流+？？？+--伊馬替尼心律失常,CHF,血管性水腫-++-<><>-索拉菲尼高血壓，心律失常----<><>-舒尼替尼高血壓，心律失常----<><>-選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑LDL/HDL調(diào)節(jié),血栓栓塞-------曲妥單抗心律失常，CHF，血管性水腫----<><>+貝伐單抗高血壓，血栓栓塞，胃腸道出血----<><>-COX-2特異性抑制劑血栓栓塞----<>--胸部照射心肌纖維化，瓣膜病，↓心功能+-<>++--抗腫瘤藥物誘發(fā)心血管損傷的類型與機制DNA損傷ATP阻滯凋亡抗腫瘤藥物的心臟毒性心律失常心功能不全缺血事件高血壓血栓事件抗腫瘤藥物的心臟毒性心律失常細胞內(nèi)外的離子電流Opie,Lionel.TheHeart:PhysiologyfromCelltoCirculation.3rded.1998.p75細胞外細胞內(nèi)細胞內(nèi)外的離子電流Opie,Lionel.TheHeQRSAPD90藥物安全性與心電生理TheintactheartintegratestheeffectsofdrugonEPofallcellsinthemyocardium↓IK:↑APD↑QT間期↑QRS:傳導(dǎo)減慢鈣電流鉀電流鈉電流↓IK:↓INaQRSAPD90藥物安全性與心電生理Theintacth藥物類別藥物臨床前期作用臨床心臟效應(yīng)組蛋白去乙?；敢种苿┛s肽↑心肌酶，↑QT/QTc↑QTc（14ms）、竇性停搏、室速、6人猝死↓HERGK+、↓HERGK+、↑QTc：劑量相關(guān)LAQ824↓HERGK+、↑QTc，劑量相關(guān)，TdP（一例）伏立諾他未知非特異性心電圖改變多靶點酪氨酸激酶抑制劑蘋果酸舒尼替尼↓HERGK+、↑APD/QTc↑QTcZD6474與HERGK+相互作用↑QTcZL647未知↑QTc血管阻斷劑CA4P及類似物↓HERGK+、↑QTc↑QTc、暈厥、心肌缺血、心率法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑L-778123未知↑QTc、暈厥/房顫洛那法尼未知↑QTc、暈厥Src/Abl激酶抑制劑達沙替尼↓HERGK+、↑APD↑QTc蛋白激酶C抑制劑Enzastaurin未知↑QTc表4.藥物對臨床前期心臟標記物和臨床心臟的效應(yīng)抗腫瘤藥物的心電生理作用藥物類別藥物臨床前期作用臨床心臟效應(yīng)組蛋白去乙酰化酶抑制劑縮惡性室性心律失常的機制尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TorsadedePointes）:與復(fù)極異常相關(guān) LQTs，藥物發(fā)生率相差大，預(yù)測困難2.單性形性室速:與除極速率和幅度減低有關(guān)：↓INa；↑QRSI類抗心律失常藥(esp.IC)SHD(ischemic,impairedcellconnections).3.室顫:從TdPorVT惡化而來

特發(fā)性惡性室性心律失常的機制尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Torsadede發(fā)生率：1/20000-1/2000。14-15%可見QTc間期延長，TdP的發(fā)生率更高。具有許多致心臟疾病和pQTc間期延長及TdP的危險因素，如老年，潛在的冠脈疾病或陳舊性心肌梗死晚期癌癥患者的疾病負擔(dān)大，常合并感染、電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥等增加藥物危險性的因素藥物引起QTc誘發(fā)TdP雖不常見，卻常常病情嚴重、危及生命與非腫瘤藥物，腫瘤藥物受試人群數(shù)量更少(心電圖數(shù)據(jù)與病人特點、心率、共用藥物,DNA樣本等之間）對心血管危險性的認識與處理，可降低心血管性死亡及猝死的風(fēng)險腫瘤患者尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP）的發(fā)生率發(fā)生率：1/20000-1/2000。腫瘤患者尖端扭轉(zhuǎn)型室速A.LQTSa.Actionpotential(AP)c.LQTsandTdPd.QTprolongingdrugse.Myocardialischemiab.ECG藥物與其它影響復(fù)極因素相關(guān)的心律失常A.LQTSa.Actionpotential(AP引起QT間期延長及TdP的因素具有Ia類和III類作用的抗心律失常藥。2.非心臟科用藥：抗生素：大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素,克拉霉素 喹諾酮類：莫西沙星、格雷沙星、repafloxacin

抗真菌藥：酮康唑，伊曲康唑 抗病毒藥：金剛烷胺胃腸動力藥：西沙比利抗過敏藥：特非那定、astemizole

三環(huán)類抗抑郁藥：黛力新抗精神病藥：酚噻嗪,氟哌啶醇，齊拉西酮泌尿科動力藥：托特羅定，terodiline抗腫瘤藥：蒽環(huán)類化療藥，三氧化二砷等、tamoxifen。麻醉藥物：Droperidol、噴他脒、丙丁酚其它：氯喹，阿司咪唑，酮色林，罌粟堿

3、電解質(zhì)失調(diào)：低鉀血癥，低鎂血癥，低鈣血癥。

4、毒素：可卡因、有機磷化合物。5、嚴重心動過緩：病竇，高度AVB，心房顫動、甲狀腺功能低下，低體溫。

6、其它：腦血管意外，心肌缺血，自主神經(jīng)系統(tǒng)疾病，HIV感染。引起QT間期延長及TdP的因素具有Ia類和III類作用的抗心心律失常易感性增加的先天與后天因素HeartfailurePost-MI“remodeled”myocytesHypertrophyHypoxiaIschemia(amphiphiles)Oxygenfreeradicals↑CO2levels↑Intracellular[Ca2+]

1.Congenital(Inherited)

3.AcquiredCardiac:SCN5A(LQT3)Drugs:(NaCh–modulators): Digitalis

DPI201–106,BDF9148Toxins:ATX-II,AP-A,β–PMTX, Pyrethroids

BelardinelliL,ShryockJ,FraserH.Heart92(SupplIV):IV6-IV14,2006.66ZarebaWandCygankiewiczI,ProgCardiovascDis.51:264-278.2008?????

4.PharmacologicalFemalegender↓HRTransmuraldifferenceCatercholaminestimulation2.Physiological心律失常易感性增加的先天與后天因素HeartfailureDiagnosisofLQTsECGfindings:QTc,T-waveconfigurationsandTdPClinicalhistoriesFamilyhistoriesQTc>430msinmale;>437msinfemaleRating1-15y(ms)AdultMale（ms)AdultFemale(ms)Normal<440<430<450Borderline440-460430-450450-470Prolonged>460>450>470Highrisk>500mescQTcinterval(Bazett)indiagnosingLQTsDiagnosisofLQTsECGfindings:藥物誘發(fā)TorsadesdePointes的發(fā)生率DrugsIncidenceofTdP(%)Quinidine2.0–8.8Cisapride0.001Moxifloxacin3cases/~7millionRx’sAmiodaroneAcute:7publishedreports+6newcases*Chronic:=0.768*Lehtonenetal,HeartRhythm,4(5):603-607,2007藥物誘發(fā)TorsadesdePointes的發(fā)生率Dr69基因的突變或多形性造成患者對藥物敏感性增高TdPinapatientwithaSCN5AvariantY1102treatedwithamiodarone.SplawskiI,etal:Science.2002;297:1333-6.心臟性猝死與基因多形性：Plant，etal:

JCI.

200619基因的突變或多形性造成患者對藥物敏感性增高TdPin70(6/6)(7/7)(5/11)??晚鈉電流降低心臟復(fù)極儲備、增加藥物的致心律失常作用ModifiedfromWu,etal,JPET,2006

A.IncreaseinMAPD90B.IncidenceofVTCisapride(0.03mM)Quinidine(1μM)Moxifloxacin(1μM)020406080100(0/7)(1/6)(0/8)IncidencefoTdP(%)10(0.085-0.134

μM)(1.3-10.7μM)(2.5-10μM)?APD(ms)20(6/6)(7/7)(5/11)??晚鈉電流降低心臟復(fù)極71CaninechronicAVnodeblockmodel—VosMA,etal.Circulation.1998;98:1125-1135.DatasummarizedinTIPS2003,(24)619-625.Belardinelli,AntzelevitchandVos.02040608055551107075QTc間期延長程度,msecTdP發(fā)生率,%阿莫卡蘭索它洛爾多菲力特可達龍決奈達隆QT間期預(yù)測心律失常21CaninechronicAVnodeblockVentricularRepolarizationReserveIKrblockers(dofetilide,sotalol)(LQT2)IKsblockers(chromanol)(LQT1)LateINaenhancers(ATX-II,DPI201-106)(LQT3)HypokalemiaHypomagnesemia(IKr)Female(IKr)HeartFailure(IKs,ITO,IK1,LateINa)Ca++ChannelAgonistBayK8644(ICa,L)(LQT8)Ischemia(↓IKr,↑LateINa)引起藥物致心律失常毒性增大的內(nèi)在原因Belardinelli,Letal.HR2005;2:516-22.72VentricularIKrblockersIKsblo晚遲鈉電流增大促使心律失常的發(fā)生易感因素內(nèi)源性外源性顯著的↑APD/QTTdP，電風(fēng)暴SynergisticeffectsTodecreaseRR+弱致心律失常因子低危藥物器質(zhì)性心臟病兒茶酚胺刺激

較小的APD/QT延長無TdP晚遲鈉電流增大促使心律失常的發(fā)生易感因素顯著的↑APD/Q預(yù)防心率過慢，異丙基腎上腺素、心臟起搏（臨時或永久）。獲得性LQTs，因為合并存在的多種影響復(fù)極的因素可發(fā)生協(xié)同作用導(dǎo)致心律失常，需予注意，糾正可逆的影響因素。補鉀、補鎂：↓觸發(fā)激動、↓尖端扭轉(zhuǎn)型室速.其它治療：美西律對LQT有效。

β受體阻滯劑及左心交感神經(jīng)切除術(shù)（LCSD）：先天性LQTs埋藏式心臟復(fù)律除顫器（ICD）：無糾正的因素者、治療期間有 心臟驟停而需心肺復(fù)蘇者；首次心臟事件即是心臟驟停者。QT間期延長/TdP的治療原則及方法預(yù)防心率過慢，異丙基腎上腺素、心臟起搏（臨時或永久）。QTFDA關(guān)于QT/QTc延長的嚴重警告及處理原則

治療前12導(dǎo)聯(lián)心電圖測量血清肌酐，鈣，鎂，鉀糾正電解質(zhì)（K+>4mEq/L；Mg2+>1.8mg/dL）停用其他可導(dǎo)致QTc延長的治療如果QTc>500ms，進行一系列的記錄，并評估風(fēng)險-受益比治療期間糾正電解質(zhì)（K+>4mEq/L;Mg2+>1.8mg/dL）住院期間心臟監(jiān)測如果QTc>500ms，立即糾正所有可能因素，并評估風(fēng)險-受益比如果出現(xiàn)癥狀，立即停用藥物，并評估風(fēng)險-受益比如果問題解決，如果QTc<460ms，則繼續(xù)給藥心電圖和電解質(zhì)監(jiān)測推薦FDA關(guān)于QT/QTc延長的嚴重警告及處理原則抗心律失常藥物的有效性與安全性A.ControlAB.致心律失常作用BCC.抗心律失常作用鎂制劑的抗心律失常作用抗心律失常藥物的有效性與安全性A.ControlAB.緩慢性心律失常的治療不需針對性治療：無癥狀竇緩、I度AVB、無癥狀希氏束以上II度AVB可能需要治療：竇性心動過緩<40bpm且無癥狀、無癥狀3度AVB（>40bpm)、無癥狀2度II型AVB適應(yīng)征：癥狀性竇性心動過緩需要起搏治療：完全性傳導(dǎo)阻滯伴癥狀性心動過緩 CHF 室性逸搏心律：頻率<40bpm或最長RR>4s 神志改變 2度AVB伴心動過緩 AF伴3度AVB起搏方式：單腔起搏（AAI；VVI）雙腔起搏（DDD，DDDR） 多腔起搏起搏器植入術(shù)并發(fā)癥，術(shù)后隨訪和調(diào)控緩慢性心律失常的治療不需針對性治療：無癥狀竇緩、I度AVB、室性心律失常的意義生存率生存率總和存在心衰室性心律失常的意義生存率生存率總和存在心衰室性心律失常的治療良性心律失常：不需治療或針對癥狀治療（beta阻滯劑）有預(yù)后意義的心律失常：積極治療原發(fā)病，beta阻滯劑，胺碘酮可能降低心律失常死亡率惡性心律失常：積極治療心律失常 ICD放電次數(shù) 積極治療原發(fā)病介入治療：射頻消融外科：室性心律失常的治療良性心律失常：不需治療或針對癥狀治療（be胺碘酮：胺碘酮：口服與靜脈給藥作用不同,QT間期正常患者的心律失常

口服：0.2g/次，日3次，1周0.2g/次，日2次，1周0.2g/日，3-6月0.2g/次，5-6次/周。（重癥：800mg/d，1-3周400mg/d，持續(xù)1月200-400mg/周維持。）

靜脈：惡性室性心律失常或室上性心律失常急需控制心室率負荷量75-150mg，靜注≥10min(5-10%葡萄糖液50-100ml稀釋)，0.5-1h可重復(fù)

，維持量0.5-2mg/min，6h，0.5mg/min，持續(xù)18小時。β阻滯劑：選擇性、長效藥物，靜脈用艾司洛爾抗心律失常藥物的應(yīng)用胺碘酮：胺碘酮：口服與靜脈給藥作用不同,QT間期正常患者的心抗心律失常藥對生存率的影響相對死亡危險性β阻滯劑有效地降低缺血性心臟病和心力衰竭患者心律失常的死亡率和總死亡率。美托洛爾，卡維地洛胺碘酮（可達龍）：↓心律失常死亡率，↑總死亡率抗心律失常藥對生存率的影響相對死亡危險性β阻滯劑有效地降低缺射頻消融（RFCA）治療心律失常A.消融位點B.消融反應(yīng)射頻消融（RFCA）治療心律失常A.消融位點B.消融反應(yīng)除顫和復(fù)蘇（CPR）早晚對心臟性猝死生存率的影響CumminsRO.AnnalsEmergMed.1989;18:1269-1275.1020304050607080901000123456789復(fù)蘇成功率%開始時間（分）除顫和復(fù)蘇（CPR）早晚對心臟性猝死生存率的影響Cummin心律失常的ICD治療適應(yīng)癥無可逆原因或原因不可逆的VF或血流動力學(xué) 不穩(wěn)定的VT致心臟驟停者2.器質(zhì)性心臟病伴自發(fā)SVT，無論 血流動力學(xué)穩(wěn)定與否3.原因不明暈厥電生理檢查中誘發(fā) 有血流動力學(xué)改變的VT或VF4. 非缺血性心臟病和MI患者LVEF<35%，MI后NYHA心功能2-3級5. MI40天后，雖NYHA心功能1級，但LVEF<30%6. MI后非持續(xù)VT，LVEF<40%,心電生理檢誘發(fā)出SVT或VF心律失常的ICD治療適應(yīng)癥無可逆原因或原因不可逆的VF或血流心臟毒性：早期舒張功能改變，可無癥狀，僅有↑HR

晚期收縮功能障礙（↓LVEF）2.心臟毒性機制：

氧化應(yīng)激：促進氧自由基的形成心肌細胞凋亡：超氧陰離子O2?和p53介導(dǎo)Bax的表達，

↑Bax/Bcl-XL促凋亡比例化p38、MAPK,JNKMAPK和

caspase9

3.慢性和延遲性毒性與其累積劑量呈正相關(guān)4.期檢測：超聲心動圖，組織多普勒顯像，超聲心動，肌鈣蛋白采樣，NT-proBNP水平，放射性核素血管造影，

藥物毒性導(dǎo)致心功能不全的機制心臟毒性：早期舒張功能改變，可無癥狀，僅有↑HR藥物毒性心臟毒性致心力衰竭的臨床定義1）與心衰（HF）相關(guān)的左室射血分數(shù)（LVEF）減少的心肌病2）出現(xiàn)心衰的癥狀（NYHA分級II-IV級）3）出現(xiàn)心衰的體征，如S3奔馬律，心動過速或二者均有4）LEVF較基線值下降5-55%，同時伴有心衰體征或癥狀；LEVF較基線值下降10-55%，不伴有心衰體征和癥狀心臟毒性致心力衰竭的臨床定義1）與心衰（HF）相關(guān)的左室射血抗腫瘤藥物相關(guān)的左心室功能不全風(fēng)險化療藥物概率（%）蒽環(huán)類阿霉素3-26柔紅霉素0.9-3.3表阿比星5-18烷化劑紫杉醇7-28多希紫杉醇17抗代謝藥克羅拉濱27抗微小管類多西秦索2.3-8單克隆抗體型酪氨酸激酶抑制劑貝伐單抗1.7-3曲妥單抗2-2.8蛋白酶抑制劑硼替佐米2-5小分子酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼2-4拉帕替尼0.5-1.7伊馬替尼1.5-2.2舒尼替尼2.7-11抗腫瘤藥物相關(guān)的左心室功能不全風(fēng)險化療藥物概率（%）蒽環(huán)類阿蒽環(huán)類藥物劑量依賴性心臟毒性Jean-JacquesMonsuezetal.InternationalJournalofCardiology.2010蒽環(huán)類藥物劑量依賴性心臟毒性Jean-JacquesMon方法抗腫瘤治療前抗腫瘤治療期間和治療后隨訪臨床評價家族和個人既往病史；體格檢查；診斷；風(fēng)險評估；體格檢查；腫瘤治療評價檢查血壓評估；胸部X片；左室射血分數(shù)評價；心電圖；動態(tài)