藥物設(shè)計(jì)學(xué) 第七章77課件

第七章

基于生物電子等排原理的藥物設(shè)計(jì)

主講：魏丹丹學(xué)習(xí)要求：

掌握：電子等排體、生物電子等排體、metoo藥物的概念及生物電子等排體的分類。

理解：經(jīng)典的和非經(jīng)典的生物電子等排體在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用及其實(shí)例；理解metoo藥物的設(shè)計(jì)策略；理解近年來上市的幾大類metoo藥物。

了解：電子等排體、生物電子等排體及metoo藥物的發(fā)展史。一旦通過基因組學(xué)和藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)和證實(shí)了一個(gè)有用的治療靶子，識(shí)別先導(dǎo)化合物是新藥開發(fā)的第一步。

先導(dǎo)化合物指通過生物測(cè)定，從眾多的候選化合物中發(fā)現(xiàn)和選定的具有某種藥物活性的新化合物，一般具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并有衍生化和改變結(jié)構(gòu)發(fā)展?jié)摿Γ捎米餮芯磕Ｐ?，?jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開發(fā)出受專利保護(hù)的新藥品種。二、通過分子生物學(xué)途徑發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物：如在組胺的基礎(chǔ)上發(fā)展的H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑。三、通過隨機(jī)機(jī)遇發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物：如青霉素、β受體阻斷劑四、從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物：如由偶氮化合物百浪多息發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物，阿司咪唑進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)諾阿司咪唑五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用途中發(fā)現(xiàn)：由異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類抗精神病藥物六、從藥物合成的中間體發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物：異煙肼

因先導(dǎo)化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不合理等等，需要對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾和改造，進(jìn)一步優(yōu)化使之發(fā)展為理想的藥物，這一過程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。

先導(dǎo)化合物優(yōu)化的一般方法有:

1.生物電子等排置換

2.做成前體藥物

3.做成軟藥

4.定量構(gòu)效關(guān)系研究電子等排（isosterism）最先是作為化學(xué)概念用來比較分子或基團(tuán)的相似性，通常認(rèn)為兩個(gè)分子之間若含有相同數(shù)目和相同排布的電子，則互為電子等排。價(jià)電子原子核外電子中能與其他原子相互作用形成化學(xué)鍵的電子，是原子參與化學(xué)反應(yīng)時(shí)能夠成鍵的電子。更廣義的電子等排體由內(nèi)外層電子數(shù)決定，如-CH=CH-與-S-，故苯與噻吩是電子等排體；

-O-與-NH-，故呋喃與吡咯是電子等排體；

-CH3與-Br，故甲苯與溴苯是電子等排體等等。電子等排體具有相近的物理化學(xué)性質(zhì)，故在設(shè)計(jì)新藥時(shí)，可以把生物活性分子中的一個(gè)電子等排體以另一個(gè)取代，這樣設(shè)計(jì)出的新化合物往往會(huì)與母體化合物具有類似的生物活性或與母體化合物具有相反活性。生物電子等排（bio-isosterism）具有相同價(jià)電子數(shù)，并且具有相近理化性質(zhì)，能夠產(chǎn)生相似或相反生理活性的分子或基團(tuán)。一、生物電子等排體的提出與發(fā)展實(shí)驗(yàn)顯示，以生物電子等排體取代的活性物質(zhì)分子在生物體內(nèi)有相似的生理過程，并且作用于相同的受體，當(dāng)然，這類物質(zhì)可能是這一受體的拮抗劑，也可能是激動(dòng)劑。1919年Langmuir認(rèn)為

具有類似電子結(jié)構(gòu)的原子、官能團(tuán)和分子，其物理化學(xué)性質(zhì)也相似。元素周期表中同主族的原子由于外層電子相同或近似，大小和質(zhì)量相差不多，往往可以顯示出這種相似性。橫排鄰近的原子則很少有相同的趨勢(shì)。如Cl和Br的化學(xué)性質(zhì)比C和Cl或Cl和I更為近似。關(guān)鍵：最外層電子數(shù)目和排列必須相同，研究主要集中在元素、無機(jī)分子、離子和有機(jī)小分子上。表7-1Grimm的氫化物取代規(guī)則

CNOFNeCHNHOHHFCH2NH2OH2CH3NH3CH4每個(gè)縱列代表一族等排體表7-2Grimm的氫化物取代規(guī)則(續(xù)）

SiPSClArSiHPHSHHClSiH2PH2SH2SiH3PH3SiH41932年Erlenmeyer認(rèn)為外層電子層結(jié)構(gòu)必須在形狀、大小、極化度方面要近似，并且化合物是同晶形或可共晶的，一對(duì)電子等排體分子應(yīng)適合于同一晶格。

Erlenmeyear把外層電子數(shù)相同的原子與離子或分子也稱為電子等排體

45678N+(C)PSClHClP+ASSeBrHBrSb+SbTeIHIAs+PHSHH2S外層電子數(shù)相同的原子和原子團(tuán)(四價(jià))Hinsberg認(rèn)為

Hinsberg首先提出了電子等排體-CH=CH-被-S-取代，開始注意到各種芳雜環(huán)的相互交換，如苯、噻吩、吡啶、吡咯和呋喃作為電子等排體的相互取代。以上的研究與生物活性分子無直接關(guān)系，但卻為向生物科學(xué)的滲透奠定了基礎(chǔ)。

這些參數(shù)并不要求完全相似，僅在某些重要參數(shù)上求其近似，并與生物活性存在相關(guān)性。如具有相近脂水分配系數(shù)的生物電子等排體，稱等疏水性電子等排體等。

電子等排體還要注意電性，立體性，和疏水性等

官能團(tuán)σmπEsF0.340.140.78Cl0.370.710.27Br0.390.860.08I0.351.12-0.16CF30.430.88-0.16SCF30.491.44COMe0.31CHO0.36COOMe0.32某些官能團(tuán)的等電性，疏水性和立體性

可根據(jù)σm、π、Es三方面的要求選擇有關(guān)的取代基舉例：例如羥芐青霉素，羧基變?yōu)閹€基或酰胺基后電性參數(shù)：0.37，0.25，0.28；立體參數(shù)：6.93，9.22，9.81；

π：-0.32，0.39，-1.49

因此，置換后，電性參數(shù)和立體參數(shù)相似，疏水性相差較大，故置換后仍存在相應(yīng)的抑菌效力，在作用強(qiáng)度上有所差異。

舉例：羥基π，Es，σm分別是-0.67，0.69，0.12，巰基0.39，0.17，0.25，三者均不相似。此兩種電子等排體如在芳環(huán)上相互置換，往往生成對(duì)抗藥，如機(jī)體正常代謝物質(zhì)次黃嘌呤（6-羥基嘌呤）中的羥基改換為巰基，則成為抗代謝物，有抗白血病的療效。

思考題：磺胺類藥物的對(duì)位氨基替換為羥基，其生物活性差別很大，為什么？已知氨基和羥基的π，σm，Es分別為：-1.23，-0.16，0.63；-0.67，0.12，0.69答案：無等電性及等疏水性，這兩個(gè)對(duì)活性影響較大，故嚴(yán)重影響其生物活性。

構(gòu)象與生物活性之間也存在重要相關(guān)關(guān)系，具有相近構(gòu)象的電子等排體或基本結(jié)構(gòu)稱作等構(gòu)象性電子等排體。

目前，使用生物電子等排體進(jìn)行新化合物設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)從物理、化學(xué)、電性和構(gòu)型參數(shù)等多方面進(jìn)行考慮；一般要從以下四個(gè)方面進(jìn)行分析，從理論上對(duì)生物電子等排體取代后的化合物進(jìn)行藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的預(yù)測(cè)。

1.原子的大小、體積及電子分布，原子雜化和極化程度，鍵角以及結(jié)合時(shí)的誘導(dǎo)和中介效應(yīng)。2.化合物的脂水分配系數(shù)及溶解度，以及預(yù)測(cè)pKa值。3.官能團(tuán)和生物電子等排體的化學(xué)反應(yīng)性，主要用來預(yù)測(cè)生物轉(zhuǎn)化過程中的重要轉(zhuǎn)化，用于考察主要代謝物與終產(chǎn)物的毒性。4.構(gòu)型因素，包括分子內(nèi)和分子間的氫鍵等。在藥物分子設(shè)計(jì)中，基團(tuán)或片斷的電子等排變換應(yīng)考慮如下方面：基團(tuán)的大小和形狀，包括鍵角、兩面角、在空間的位置和雜化的相似性；電性的分布，如可極化性、偶極、電荷的離域性和氫鍵的形成能力；分子的分配性、化學(xué)反應(yīng)性、代謝轉(zhuǎn)化的異同性等。使藥效強(qiáng)度發(fā)生變化電子等排變換的結(jié)果藥效翻轉(zhuǎn)，如由激動(dòng)作用變?yōu)檗卓棺饔茫换蚍粗畬?duì)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)起到重要的調(diào)節(jié)作用

二、生物電子等排體的分類

1970年AlfredBurger等人按照其發(fā)展過程將生物電子等排分成如下兩種類型：經(jīng)典的生物電子等排體包括：一價(jià)，二價(jià)，三價(jià)，四價(jià)，環(huán)系非經(jīng)典的包括：可交換的基團(tuán)；環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)；基團(tuán)反轉(zhuǎn)第二節(jié)

生物電子等排原理在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

1一價(jià)電子等排體一價(jià)原子或基團(tuán)處在分子的末端，是應(yīng)用較多的變換。主要包括：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、SH。一、經(jīng)典的生物電子等排體的應(yīng)用

一價(jià)原子或基團(tuán)的取代例子：兒茶酚胺類藥物的酚羥基被其烷基磺酰胺基電子等排體取代，得到的某些化合物為激動(dòng)劑，另外一些化合物為拮抗劑。

一價(jià)原子或基團(tuán)的取代去氧腎上腺素0.004mg/kg烷基磺酰胺化合物0.002mg/kgpKa=9.6pKa=9.1受體受體兩個(gè)對(duì)硫噴妥鈉麻醉的犬有幾乎相同的活性N

氨苯磺丁脲甲苯磺丁脲氯磺丙脲后兩者具有更長(zhǎng)的生物半衰期和較小的毒性

葉酸羥基被氨基取代，得到代謝拮抗劑氨基蝶呤

巰嘌呤次黃嘌呤6-OH被-SH取代，抗代謝類抗癌藥巰嘌呤

SC-58125具有很高的PGH-2選擇性和很高的抑制活性，半衰期超過200h。celecoxib第一個(gè)選擇性非甾體抗炎藥，無胃刺激性

他莫昔芬

鹵素：氟、Cl、Br、I原則上講，任何一價(jià)原子或基團(tuán)的相互變換都可視作等排現(xiàn)象，這種變換往往可引起分子的理化性質(zhì)較大的變化。如：F、OH、NH2、CH3為例，氟原子與OH、NH2都是氫鍵的接受體，而OH、NH2也是氫鍵的給予體；NH2具有堿性，在體內(nèi)可被質(zhì)子化，形成帶正電荷的銨鹽；而CH3除了有親脂性外，上述性質(zhì)皆不存在（提示：這樣的等排變換，會(huì)使理化和生物學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生較大的變化）。氟與氫原子的變換氫原子被氟原子取代是藥物中常見的一價(jià)電子等排現(xiàn)象。原因：兩者的范德華半徑相近（H：1.20?；F：1.35

?），因而立體因素變化不大；

在電性方面，取決于氟原子所處的環(huán)境：在脂肪族系列，氟的場(chǎng)效應(yīng)和誘導(dǎo)效應(yīng)表現(xiàn)較強(qiáng)的吸電子作用，與氫原子的作用差別較大；在芳香環(huán)上，氟原子可與芳環(huán)形成p-π共軛，給電子作用抵消了誘導(dǎo)效應(yīng)，總的電性與氫原子相近。由于C-F鍵比C-H鍵牢固，引入氟原子，可增加藥物的代謝穩(wěn)定性。

氟尿嘧啶由于氟的原子半徑與氫的相近，氟尿嘧啶的體積與尿嘧啶相當(dāng)，因此能在分子水平代替正常代謝物尿嘧啶。脫氧氟尿嘧啶核苷酸胸腺嘧啶合成酶5,10-次甲基四氫葉酸脫氧胸腺嘧啶核苷酸首先形成脫氧氟尿嘧啶核苷酸，與胸腺嘧啶合成酶結(jié)合后，再在輔酶5,10-次甲基四氫葉酸作用下，形成復(fù)合物，由于C-F鍵遠(yuǎn)比C-H鍵牢固，因此，難以斷裂形成脫氧胸腺嘧啶核苷酸，同時(shí)也使胸腺嘧啶合成酶失活。從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成，最后導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。磺酰氨基與羧基的替換對(duì)氨基苯甲酸是葉酸的組成部分，而葉酸則是細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的物質(zhì)?；前奉愃幬镏阅芎蛯?duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，是由于分子大小極為相似，以及在電荷分布方面，磺酰氨基中氮原子上的氫原子具有弱酸性，在生理?xiàng)l件下可部分離解，與羧基相似。拉唑類質(zhì)子泵抑制劑思路：主要是從知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面考慮，抑制劑的藥效學(xué)性質(zhì)相近，從奧美拉唑重復(fù)開發(fā)看我國(guó)研發(fā)預(yù)警機(jī)制近日，醫(yī)藥界再次傳來新藥研發(fā)領(lǐng)域嚴(yán)重重復(fù)開發(fā)的消息，目前國(guó)內(nèi)有高達(dá)上百家企業(yè)（共300多個(gè)受理號(hào)）和研發(fā)機(jī)構(gòu)正在對(duì)去年剛過行政保護(hù)期的經(jīng)典胃藥奧美拉唑展開瘋狂趕仿。05奧美拉唑的行政保護(hù)于去年11月結(jié)束，除了在行政保護(hù)前已經(jīng)獲得生產(chǎn)批件的30家企業(yè)外，更多的企業(yè)擠在了行政保護(hù)即將結(jié)束時(shí)申報(bào)，所以從2003年至今年5月27日，全國(guó)又申報(bào)了220個(gè)受理號(hào)。這不禁讓人回想起前幾年發(fā)生在研發(fā)界的“沙星大戰(zhàn)”，國(guó)內(nèi)環(huán)丙沙星和氧氟沙星的過渡重復(fù)開發(fā)使得生產(chǎn)企業(yè)一度超過200家。這次奧美拉唑有望刷新這一記錄。這足以說明，在國(guó)內(nèi)化學(xué)藥領(lǐng)域，新藥研發(fā)單純依靠仿制的局面仍然沒有改觀，而且隨著目前政策以及生存環(huán)境的改變，這個(gè)趨勢(shì)有可能愈演愈烈。首先，按照新的《藥品注冊(cè)管理辦法》，單純的仿制藥（已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品）按照6類藥管理，報(bào)批程序相對(duì)簡(jiǎn)單，報(bào)批仿制藥將比以前更方便，費(fèi)用也會(huì)進(jìn)一步下降，這刺激了企業(yè)的開發(fā)熱情。其中不排除有些研發(fā)機(jī)構(gòu)復(fù)印申報(bào)資料的可能性。對(duì)于企業(yè)而言，這樣的藥品報(bào)批一個(gè)花費(fèi)不過10來萬，是典型的“短、平、快”項(xiàng)目。而且據(jù)報(bào)道，有些企業(yè)連原來熱衷的改劑型的興趣都沒有了，在220個(gè)受理號(hào)中，只有7個(gè)是改了新劑型，按照5類新藥報(bào)批的。另一方面，從報(bào)批主體來看，去年“7．1”大限，國(guó)內(nèi)大部分企業(yè)都將精力放在了GMP改造上，企業(yè)在進(jìn)行GMP改造時(shí)都投資不少，順便對(duì)生產(chǎn)線進(jìn)行了升級(jí)，擴(kuò)充后的產(chǎn)能需要更多的產(chǎn)品來補(bǔ)充，所以很多企業(yè)目前都在對(duì)現(xiàn)有的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)整，抓緊時(shí)間補(bǔ)充新產(chǎn)品。而很多企業(yè)由于在改造后投入了大筆的資金，再加上近兩年制藥企業(yè)屢受降價(jià)困擾，利潤(rùn)率不斷下滑，企業(yè)的資金鏈相對(duì)比較緊張，的確拿不出更多的錢用于新藥研發(fā)，也買不起新藥項(xiàng)目，只能買相對(duì)便宜的仿制藥項(xiàng)目。最近還有一個(gè)明顯的趨勢(shì)就是，營(yíng)銷自然人報(bào)批品種數(shù)量明顯增加。這部分人活躍在各地的終端市場(chǎng)上，數(shù)量龐大，他們中的一些人申報(bào)品種也屬正常，但迫于資金壓力和承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)的能力弱，這部分人大都開發(fā)仿制藥，而且喜歡選擇像奧美拉唑這樣已經(jīng)有了很好的市場(chǎng)基礎(chǔ)、療效確切的大品種。就目前仿制藥呈現(xiàn)井噴的局面來看，新一輪低水平重復(fù)似乎來勢(shì)兇猛。這除了造成下游市場(chǎng)愈演愈烈的價(jià)格大戰(zhàn)外，還將造成新藥研發(fā)資源的嚴(yán)重浪費(fèi)。這也在一定程度上說明我們的研發(fā)領(lǐng)域單元小，條塊分割的現(xiàn)狀嚴(yán)重，沒有出現(xiàn)像國(guó)外那樣幾大跨國(guó)制藥企業(yè)統(tǒng)領(lǐng)研發(fā)的格局，造成的最大問題就是信息流通不暢。對(duì)中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)而言，這是一種新的挑戰(zhàn)。為避免產(chǎn)品研發(fā)上的重復(fù)和人力、物力的浪費(fèi)，規(guī)避市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)，建立新藥研發(fā)，尤其是仿制藥報(bào)批的預(yù)警機(jī)制尤為重要。建議有關(guān)方面關(guān)注產(chǎn)品研發(fā)動(dòng)態(tài)和市場(chǎng)行情，慎重選擇。

2.二價(jià)原子或基團(tuán)的交換原子和基團(tuán)-O--S--NH--CH2-鍵角108112111111.5立體的相似性是借助于鍵角的相似性實(shí)現(xiàn)的二價(jià)基團(tuán)的電子等排體包括兩方面：以雙鍵形式結(jié)合的原子或基團(tuán)：C=C、C=N、C=O、C=S。以兩個(gè)單鍵作連接基的原子或基團(tuán)：-CH2-、-O-、-NH-、-S-。

鍵角相似的基團(tuán)，在空間的分布上也相似在酯類化合物中，酯鍵的旋轉(zhuǎn)由于受到共軛效應(yīng)和酯鍵兩側(cè)取代基的限制，在優(yōu)勢(shì)上，順式構(gòu)型較反式構(gòu)型有利

普魯卡因普魯卡因胺普魯卡因的局麻作用與其最佳脂溶性和透過脂質(zhì)神經(jīng)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，并且其電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物的極化度與在神經(jīng)傳導(dǎo)中有特殊作用的焦磷酸硫胺的偶極C=O和噻唑離子有關(guān)。

局麻藥的偶極作用是其活性所必需的，普魯卡因胺的局麻作用弱，因?yàn)樵谄蒸斂ㄒ虬分校驶墓舱袷荃０饭舱竦挠绊?，C=O極化程度減弱，局麻藥作用降低。普魯卡因胺不易被酯酶水解，穩(wěn)定性大大增加，可以作為口服抗心律失常藥。

可樂定美尼定抗高血壓藥物中，希望增強(qiáng)對(duì)I1咪唑啉受體的選擇性，降低對(duì)α2腎上腺素受體的活性。

在藥物設(shè)計(jì)中，用-S-作為-O-的二價(jià)生物電子等排體對(duì)其進(jìn)行替換，可以顯著提高化合物的親脂性，常用來設(shè)計(jì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。

丙咪嗪：抗抑郁藥阿米替林氯丙嗪：抗精神病

兩個(gè)一價(jià)基團(tuán)的電子等排體由單個(gè)原子或基團(tuán)連接兩個(gè)不同的結(jié)構(gòu)片段所形成的等排化合物，其生物活性取決于原子的性質(zhì)和鍵角。原子的電負(fù)性和氫鍵的形成能力會(huì)影響同受體結(jié)合的強(qiáng)度，鍵角不同，則會(huì)影響分子的構(gòu)象。二氟苯甲基哌啶該類化合物是5-LOX抑制劑，具有抗炎和抗過敏作用。表中數(shù)據(jù)表明：抗過敏作用與連接基X的電負(fù)性相關(guān)，而鍵角對(duì)活性和影響較小。X電負(fù)性鍵角抗過敏活性O(shè)3.51108+++S2.32112+CH22.27111.5+NH2.61111+尼米舒利尼米舒利是COX-2抑制劑，對(duì)GI刺激作用低于傳統(tǒng)NSAIDs。研究發(fā)現(xiàn)：在甲磺酰氨基對(duì)位的吸電子基團(tuán)如硝基是必要的藥效團(tuán)，但芳香硝基具有潛在的毒性，用苯并環(huán)戊酮代替硝基，得氟舒胺，對(duì)位酮基的吸電性，使之仍保持良好的COX-2抑制活性。EurJMedChem，1982，17：35-42L-745337和化合物（1）是將醚鍵用電子等排體硫醚或亞甲基置換，亦仍具有COX-2抑制活性。但化合物（1）的亞甲基吸電子性弱于酮基，故活性較弱。JMedChem，1995，38：4897-4905BioorgMedChemLett，1998，8：183-188醛糖還原酶抑制劑妥瑞司他和氧代妥瑞司他對(duì)離體醛糖還原酶有相同的抑制作用，對(duì)小鼠也有相同的降血糖活性。巴比妥類藥物

戊巴比妥與硫噴妥是2位C=O和C=S的電子等排體，硫原子的較強(qiáng)親脂性使硫噴妥更易穿透血腦屏障迅速到達(dá)中樞，因此可作為靜脈注射麻醉藥?？共《绝B苷類硫代物的抗SemlikiForest病毒（SFV）活性強(qiáng)于氧代物和硒代物。JMedChem，1993，36：635-653

用生物電子等排體設(shè)計(jì)出的化合物，由于基團(tuán)在大小、形狀、電荷分布及親脂性等多方面有差異，所以得到的新化合物也往往會(huì)出現(xiàn)活性降低的情況。

3.三價(jià)原子或基團(tuán)的交換-N=與-CH=的交換芳烴中的-N=與-CH=是最經(jīng)典的成功例子

吡啶環(huán)是缺Π電子體系，其氮原子能夠與水分子形成氫鍵，親水性的增加，使生物活性顯著提高。脂肪族三價(jià)等排體最常見的三價(jià)電子等排體是-CH=與-N=的變換，廣泛應(yīng)用于新藥設(shè)計(jì)中。

氯普噻噸阿米替林-CH2-CH2-CCCl

硫茚酸極強(qiáng)的抗炎活性吲哚美辛嚴(yán)重的胃腸道刺激性氟原子的存在增強(qiáng)了活性，而甲基亞砜可增加溶解度，改善藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，其甲巰基代謝物為一潛在的前列腺素合成酶抑制劑，可顯著提高抗炎活性。膽固醇膽固醇的C20和C25被N替換，得化合物（2）是體內(nèi)膽固醇生物合成的強(qiáng)效抑制劑。抗抑郁藥地昔帕明（3）、去甲替林（4）和普羅替林（5）是三環(huán)類抗精神病藥，相互之間是三價(jià)原子等排變換。H2受體拮抗劑

電子等排體也可以用來證明化合物的必須基團(tuán)。實(shí)驗(yàn)證明，后兩個(gè)化合物喪失了抗虐活性，而且也不能抑制瘧原蟲色素的形成，證明4-氨基喹啉亞單位是結(jié)構(gòu)中的必須基團(tuán)。氯喹7-567-57NN氯喹7-567-57

含有硼元素的化合物在硼中子俘獲治療方法中顯示出抗微生物、蛋白酶抑制劑和抗癌的活性。因此，可以在苯環(huán)上利用三價(jià)電子等排體進(jìn)行替換，將硼原子和氮原子引入分子結(jié)構(gòu)中，以期得到活性更好的化合物。芳香環(huán)等排體在芳環(huán)和芳雜環(huán)之間的變換常涉及三價(jià)原子或片段的等排替代，其中苯環(huán)與吡啶環(huán)變換更為常見。用吡啶環(huán)替換苯環(huán)，可增加分子的極性和成鹽。H1受體拮抗劑芬苯扎胺（7）、曲吡那敏（8）、美沙吡林（9）均是H1受體拮抗劑。沙星類抗菌藥諾氟沙星和伊諾沙星也是環(huán)中-CH=與-N=的變換，二者均保持較高抗菌活性。準(zhǔn)金屬毒性等排體碳硅鉻等排性（硅一般處于四級(jí)結(jié)構(gòu)）用Si和Ge取代化合物中的碳原子，可以改善化合物的芳香性。4.4價(jià)基團(tuán)的取代及環(huán)系等價(jià)體

某些情況下，用Si原子取代化合物結(jié)構(gòu)中的C原子，可以增加化合物的受體選擇性。化合物對(duì)M1受體的親和力為對(duì)M2手提的25倍

最近一些研究表明，用Si取代化合物中的C原子進(jìn)行化合物的設(shè)計(jì)，往往可以開發(fā)出活性更好、具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的候選藥物。但是，C、Si原子之間在原子大小、電負(fù)性和親脂性等方面存在很大的局限性。含硒化合物的生物等排性

硒及衍生物具有很強(qiáng)毒性，EBSELEN是唯一的含硒藥物，通過干擾硒酶-谷胱甘肽過氧化物酶而發(fā)揮抗氧化和抗炎作用。由于含硒部分的結(jié)合很強(qiáng)，所以只形成低毒代謝物。Ebselen及其代謝物季碳和季硅原子、季銨、季磷、季砷離子等，其中最常見于季碳原子替代季氮離子。肉堿?；D(zhuǎn)移酶（CAT）抑制劑有望用于治療糖尿病。將肉堿（10）的羥基用氨基置換得化合物（11），再進(jìn)一步用叔丁基替代三甲銨基得（12），均對(duì)CAT有抑制作用。

環(huán)系

抗菌藥

NHNSNHSNHSNSNHNHNNH2NH2NHNSNHNNHNOSNHCHNHNO2NOONNHOOR抗?jié)兯幹雇此?/p>

二、非經(jīng)典的生物電子等排體1.環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)及構(gòu)象限制環(huán)和非環(huán)的電子等排體在各類藥物及先導(dǎo)化合物的改造和優(yōu)化過程中，環(huán)系等價(jià)體的取代是十分常見的，而且成功率極高。醛糖還原酶抑制劑索比尼爾為醛糖還原酶抑制劑，用于抗糖尿病，分子中的螺乙內(nèi)酰脲系藥效團(tuán)。其非螺環(huán)的等排體，在2位配置不同的基團(tuán)得到類似物。在乙內(nèi)酰脲環(huán)的鄰位配置甲磺?；茏柚弓h(huán)的旋轉(zhuǎn)，類似于索比尼爾，有利于同醛糖還原酶結(jié)合。RIC50（μM）索比尼爾0.12SO2CH30.05SOCH30.25SCH30.62雌激素激動(dòng)劑雌二醇的開環(huán)類似物已烯雌酚同樣具有雌激素活性。為了維持兩個(gè)酚基和兩個(gè)乙基在空間適宜的配置，以便與雌激素受體結(jié)合，已烯雌酚分子中間的反式雙鍵是非常重要的。

己烷雌酚與其他雌二醇的非環(huán)類似物，由于不存在雙鍵結(jié)構(gòu)，通過碳碳單鍵的自由旋轉(zhuǎn)可轉(zhuǎn)變?yōu)榕c雌激素立體結(jié)構(gòu)相似的構(gòu)象。但也正是由于C-C單鍵可以自由旋轉(zhuǎn)，形成的構(gòu)象不如己烯雌酚的立體結(jié)構(gòu)固定，所以活性弱。雖然己烯雌酚可以看做是雌二醇的開環(huán)修飾產(chǎn)物，但是其發(fā)現(xiàn)完全是偶然的。甲哌卡因利多卡因麻醉、抗心律失常

構(gòu)象變化受限制的大環(huán)抑制劑設(shè)計(jì)已開始成為目前很流行的方法，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)很多口服有效地大環(huán)抑制靶點(diǎn)。因?yàn)橄葘?dǎo)物的結(jié)構(gòu)都是舒展的高柔性骨架，環(huán)化作用可以減少先導(dǎo)物潛在構(gòu)象數(shù)量但保留所有必要的結(jié)合部位，剛性的增加也可以使抑制劑選擇優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，這樣對(duì)于自由旋轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)來說需要克服較高的能壘。與先前的鏈狀化合物相比，環(huán)狀抑制劑表現(xiàn)出更高的活性，半衰期延長(zhǎng)。右芬氟拉明5-HT2C受體激動(dòng)劑，減肥心臟瓣膜發(fā)生變形

某些例子中，乙炔基被芳香環(huán)所取代如：內(nèi)皮轉(zhuǎn)化酶抑制劑2.可交換的基團(tuán)

抗菌藥磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)可以說是可交換基團(tuán)作為電子等排原理運(yùn)用到藥物設(shè)計(jì)的里程碑。

對(duì)氨基苯磺酸是百浪多息的活性代謝產(chǎn)物，在上世紀(jì)三十年代作為抗菌藥使用。后來的研究表明，對(duì)氨基苯磺酸與對(duì)氨基苯甲酸在結(jié)構(gòu)上極為相似，這種相似性不僅體現(xiàn)在電子分布和構(gòu)型方面，還體現(xiàn)在pKa、logP等理化性質(zhì)方面。所以，磺酰胺基（-SO2NH2）和羧基（-COOH）可以說是具有真正意義上的生物電子等排體。

羧基的生物電子等排變換在藥物分子中羧基是經(jīng)常出現(xiàn)的基團(tuán)，羧基可與受體部位的正電荷形成鹽橋鍵，也是氫鍵的接受體，因此對(duì)羧基的等排變化的基團(tuán)較多。

四氮唑基團(tuán)可以作為羧基的交換基團(tuán)，EXP7711（化合物9）中的羧基變?yōu)樗牡蚧鶊F(tuán)而得到的。這是由于四氮唑基團(tuán)與羧基具有相似的酸性，而且比羧基更穩(wěn)定，親脂性更強(qiáng)，因此，具有四氮唑結(jié)構(gòu)的化合物更易通過血腦屏障，而到達(dá)預(yù)訂部位發(fā)揮藥效。雜環(huán)基與羧基的替換血管緊張素II是一種很強(qiáng)的血管收縮劑，能使血壓升高。血管緊張素II受體（AngII）拮抗劑則是模擬血管緊張素八肽的部分活性基團(tuán)的空間配置而成的。其中，沙拉新（Saralasin）是第一個(gè)用于臨床治療高血壓的AngII受體拮抗劑，但口服無效，作用時(shí)間短。非肽類：依普沙坦（Eprosartan，97）：苯環(huán)上的羧基相當(dāng)于八肽末端的羧基，咪唑基相當(dāng)于纈氨酸（Val）的殘基，正丁基相當(dāng)于異亮氨酸（Ile）殘基；氯沙坦（Losartan，94）、纈沙坦（Valsartan，96）則是用四氮唑置換羧基的拮抗劑，此外還有伊白沙坦（Irbesartan，97）、坎地沙坦（Candesartan，97）等含有四氮唑環(huán)；福沙坦（Fonsartan）則是用磺酰脲基置換羧基。苯并二氮卓類縮膽囊素B受體(CCKB)拮抗劑四氮唑基代替羧基，由于疏水性增加及立體效應(yīng)，提高了對(duì)受體的拮抗作用，進(jìn)而用羧基的另一等排體噁二唑酮置換，活性提高更加明顯。CompIC50（nmol/L）水溶解度（mg/mL）

16.064.7021.023.7430.2660.41γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑γ-氨基丁酸（GABA）是中樞神經(jīng)抑制型內(nèi)源性物質(zhì)，可激動(dòng)GABAA、GABAB、GABAC受體。將其羧基用不同的雜環(huán)（如異噁唑、硫代異噁唑等）替代可提高對(duì)GABAA受體的選擇性，是治療癲癇和提高記憶力的候選藥物。AdvDrugRes，1988，381-456，Academicpress，LondonCOX/5-LOX雙重抑制劑將傳統(tǒng)NSAIDs中滅酸類中的羧基用電子等排體雜環(huán)取代，如由氟芬滅酸衍生得到的化合物具有較好的COX/5-LOX雙重抑制活性，其抑制COX和5-LOX的IC50分別為0.27μM、0.77μM。BioorgMedChemLett,1992,2(1):69-72

異羥肟酸與羧基的變換異羥肟酸因含有酸性的NH基團(tuán)，可作為羧基的等排體。同時(shí)基于異羥肟酸系5-LOX抑制劑的活性基團(tuán),將它與傳統(tǒng)NSAIDs中的羧基替換,得到具有COX/5-LOX雙重抑制劑。如異丁普生（Ibuproxam）、奧沙美辛（Oxaethacin）。較好的代謝穩(wěn)定性N-羥基脲與羧基的變換N-羥基脲與異羥肟酸相似，也是一個(gè)較強(qiáng)的金屬螯合物。

極性效果相似的基團(tuán)

活性化合物的羧基被直接轉(zhuǎn)化成衍生物如：異羥肟酸，酰基氨基腈，酰基磺胺。平面的酸性雜環(huán)：如四唑，羥基異肟惡唑。

以上是3，4二氨基-3環(huán)丁基-1，2-二酮作為氨基酸的替代物。

丙二酸可以作為膦酸的替代物羥基-氨基-巰基的變換羥基、氨基和巰基的電負(fù)性、基團(tuán)大小和形成氫鍵能力不同，導(dǎo)致與受體的親和力和結(jié)合強(qiáng)度不同。抗代謝藥葉酸是核酸生物合成的代謝物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)的重要因子。葉酸分子中4-羥基用氨基替代得氨基葉酸，后者與二氫葉酸還原酶的親和力比葉酸強(qiáng)10000~50000倍。從而阻止DNA合成和細(xì)胞復(fù)制所必需的四氫葉酸的生成。甲氨喋呤（MTX）不僅能強(qiáng)效抑制二氫葉酸還原酶，還對(duì)胸腺合成酶具有抑制作用。嘌呤類：巰嘌呤和硫鳥嘌呤二叔丁基酚類COX/5-LOX雙重抑制劑噻唑烷酮環(huán)上羥基被氨基置換，抑制5-LOX的活性增強(qiáng)，而對(duì)COX不變；若置換成巰基，則可提高雙重抑制作用。Comp.RElectronegativityIC50(μmol/L)COX/5-LOX

COX5-LOX1OH3.510.351.41/4

2NH22.610.390.771/1.973SH2.320.0120.381/31.7JMedChem,1994,37:322-328提示：氧、氮和硫元素的電負(fù)性調(diào)節(jié)對(duì)5-LOX的作用；而基團(tuán)的大小對(duì)COX的活性則起重要作用。DrugsFut,1999,24(8):853-857.Darbufelone（CI-1004）是由美國(guó)Warner-Lambert公司研制，為一個(gè)具有良好均衡性的COX-2/5-LOX雙重抑制劑。DrugsFut,1999,24(8):853-857.對(duì)重組人COX-2可產(chǎn)生80%的抑制作用，而對(duì)COX-1幾乎無作用。更為可貴的是，與選擇性COX-2抑制劑不同，CI-1004并不影響已有GI潰瘍的愈合。目前該化合物正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。羥基與甲磺酰氨基的變換羥基既是氫鍵的接受體也是氫鍵的給予體，因此在作等排體變換時(shí)，應(yīng)考慮到這兩種不同的鍵合能力。酚羥基具有弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，而且都有形成氫鍵的能力，這是它們的共性。α受體的激動(dòng)劑去氧腎上腺素的酚羥基被甲磺酰氨基替代，盡管所得化合物無酚羥基，但仍具有α受體的激動(dòng)作用。兩者的pKa分別為9.6、9.1，提示：該酸性基團(tuán)對(duì)激動(dòng)α受體起重要作用。β受體拮抗劑異丙腎上腺素的酚羥基用甲磺酰氨基替代，分別得到β受體拮抗劑索特瑞醇、索他洛爾，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同時(shí)，因?yàn)榧谆酋０被槐籓-兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，因而延長(zhǎng)了作用時(shí)間。兩者均用于抗心律失常和抗高血壓。羥基與羥甲基的變換從有機(jī)化學(xué)的觀點(diǎn)，芳環(huán)上的羥基和羥甲基性質(zhì)有很大的不同，但在藥物化學(xué)中二者可互為電子等排體。沙丁醇胺將兒茶酚的間位羥基變?yōu)榱u甲基，降低了O-兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活作用，舒張支氣管平滑肌，用作平喘藥。將沙丁醇胺的苯環(huán)變?yōu)榈扰朋w吡啶環(huán)，成為選擇性的β2激動(dòng)劑吡布特羅，為吸入性平喘藥。JPharmacolExpTher.1978,207:410-418.酯基的電子等排體酯基作為藥效團(tuán)往往與受體發(fā)生氫鍵結(jié)合，但由于在肝臟、血液或細(xì)胞存在酯酶而易被水解，常用五元或六元雜環(huán)代替酯基，以提高藥物的代謝穩(wěn)定性。M膽堿受體激動(dòng)劑檳榔堿是中樞神經(jīng)毒蕈堿樣乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，其酯基被3-烷基-1,2,4-噻二唑或3-烷基-1,2,4-噁二唑置換,仍然保持強(qiáng)效M受體激動(dòng)作用。JMedChem，1990，33：1128-1138進(jìn)一步用1,2,3-噁二唑或1,2,3-噻二唑以及1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑置換，均為M1受體激動(dòng)劑。JMedChem，1994，37：4085-4099將雜環(huán)并合到四氫吡啶環(huán)上以代替酯基，某些化合物亦具有檳榔堿相似的藥理活性。JMedChem，1986，29：1004-1009

酯官能團(tuán)的替代物

1，2，4-惡二唑或1，2，4噻二唑作為酯的置換體被廣泛應(yīng)用.

酰胺和肽

鹵素的電子等排體

鹵素之間的互換常見于藥物設(shè)計(jì)中。也常見吸電子基團(tuán)如CN、CF3作為鹵素的非經(jīng)典電子等排體應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)中。H1受體拮抗劑

曲吡那敏（Tripelenamine）的苯環(huán)對(duì)位可用鹵素取代。其中，氟取代的活性最強(qiáng)，而碘化物最弱（提示：該位置的立體性對(duì)活性影響較大）。R相對(duì)活性H1F3~4Cl2~3Br1I0.3~0.5尿苷酸磷酸酶抑制劑尿苷酸磷酸酶是催化尿苷酸磷酸化的酶系，抑制該酶可延緩宿主對(duì)腫瘤化療藥物的降解，因而該酶的抑制劑可干預(yù)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥。5-芐基尿嘧啶對(duì)該酶的抑制作用與芐基上存在的取代基有關(guān)，當(dāng)苯環(huán)上的3位引入強(qiáng)吸電子基，活性降低。RIC50（μmol/L）Cl2.5CN13.2CF321.4CancerRes，1984，44：1852-1856硫脲的生物電子等排體H2受體拮抗劑甲硫米脲是最先應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的H2受體拮抗劑,但它可引發(fā)腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥。用胍基替代硫脲基，雖能消除了副作用，但由于極性大，不利吸收。將吸電子基團(tuán)引入胍基中，可降低堿性，如氰基胍、氨磺酰基脒、硝基脒等。

3.基團(tuán)反轉(zhuǎn)

二甲基哌替啶哌替啶鎮(zhèn)痛藥

4、等排性修飾結(jié)果的分析

一般情況下，等排只能引起很小的變化，能導(dǎo)致多方面的性質(zhì)變化。如果生物等排性修飾能提高化合物的活性，選擇性和生物利用度，或能夠降低毒性和不希望的副作用，則生物等排修飾是有意義的。

在等排性修飾的過程中，應(yīng)該主要集中在對(duì)某一個(gè)參數(shù)（立體性電性親水性）的修飾，但同時(shí)改變幾個(gè)也不是不可能。電子等排體還要注意電性，立體性和疏水性等第三節(jié)metoo藥物的開發(fā)

藥物作用于酶或受體，結(jié)構(gòu)類似的藥物，尤其帶有相仿藥效構(gòu)象的化合物，應(yīng)可與同一酶或受體作用，理應(yīng)產(chǎn)生類似的藥效。

一、metoo藥物的基本概念

利用已知藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系的研究成果，在分析已知藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成該藥物的衍生物、結(jié)構(gòu)類似物和結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物，并通過系統(tǒng)的藥理學(xué)研究，所產(chǎn)生的新藥與已知藥物比較，具有活性高或活性類似等特點(diǎn)的新藥稱為“模仿(me-too)藥”，有別于完全照抄他人化學(xué)結(jié)構(gòu)的“仿制藥物”。

基于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物的結(jié)構(gòu)骨架，通過取代基團(tuán)或側(cè)鏈的變化，使得活性、生物利用度提高或毒性降低，并繞開專利的藥物。本質(zhì)上是一類化學(xué)創(chuàng)新藥，但與全新結(jié)構(gòu)類型的新化學(xué)實(shí)體相比，創(chuàng)新性略低。

1986～2009年間FDA批準(zhǔn)的1902個(gè)專利藥中，614個(gè)是新化學(xué)實(shí)體，其余是metoo藥物。新藥的模仿性創(chuàng)新一直是新藥研究開發(fā)的一條主要途徑。

首先說明現(xiàn)在幾乎所有的熱門靶點(diǎn)都有多家企業(yè)參與競(jìng)爭(zhēng)，冒同樣風(fēng)險(xiǎn)，所以相差1，2年上市的非首創(chuàng)藥物叫平行me-too，這里講的是適合中國(guó)企業(yè)的純me-too，即在首創(chuàng)藥物已上市或接近上市時(shí)才開始的項(xiàng)目。“me-too藥”研究開發(fā)的特點(diǎn)

“me-too藥”的研究開發(fā)在我國(guó)新藥研制初級(jí)階段應(yīng)成為最主要的途徑，符合我國(guó)基本國(guó)情，將來進(jìn)入發(fā)達(dá)國(guó)家行列后仍是一條重要途徑，因?yàn)樗辽倬邆渫度肷佟⒊晒β矢?、風(fēng)險(xiǎn)低、產(chǎn)出多、經(jīng)濟(jì)效益可觀、周期短、有利于民族制藥工業(yè)的發(fā)展等特點(diǎn)。

由于“me-too藥”的作用機(jī)制已知，并非從某一酶的抑制劑或受體拮抗劑從頭摸索，而是依樣畫葫蘆，必然省去大量探索時(shí)間和經(jīng)費(fèi)，同時(shí)“me-too藥”屬結(jié)構(gòu)類型已知，尋找先導(dǎo)化合物的花費(fèi)大大降低。

目前，一個(gè)先導(dǎo)化合物的出現(xiàn)平均至少要篩選一百萬種以上的化合物。一般認(rèn)為在新藥研究所需經(jīng)費(fèi)中，活性化合物的合成與篩選約占2/3。

人類對(duì)事物的認(rèn)識(shí)是一個(gè)逐步發(fā)展、逐步完善的過程，新藥的發(fā)現(xiàn)也是如此。

在某一領(lǐng)域出現(xiàn)的第一個(gè)新藥是人們?cè)谠擃I(lǐng)域知識(shí)的突破，但這一認(rèn)識(shí)并不完善，以致于該藥并不是該領(lǐng)域中最好的，這就給“me-too藥”的研究開發(fā)提供了機(jī)遇，成為各大制藥公司降低新藥研究開發(fā)費(fèi)用風(fēng)險(xiǎn)的必然選擇?！癿e-too藥”的研究開發(fā)相對(duì)來說要容易得多，所以產(chǎn)出多、經(jīng)濟(jì)效益很可觀。從新藥的研究開發(fā)周期看，由于結(jié)構(gòu)類型已知，縮短了尋找先導(dǎo)化合物的周期，可節(jié)省l～2年的時(shí)間，甚至更長(zhǎng)。另外，由于有可借鑒的藥理模型與可比較的藥效學(xué)數(shù)據(jù)，也使新藥研究開發(fā)周期相應(yīng)縮短。所以總體上說新藥的模仿性創(chuàng)新比領(lǐng)先性創(chuàng)新的周期要短。

由于“me-too藥”與原來的新藥結(jié)構(gòu)有所不同，既能利用專利保護(hù)制度保護(hù)自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，又打破了他人利用專利在該領(lǐng)域形成的壟斷，同時(shí)降低了新藥研究開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并為技術(shù)領(lǐng)先性創(chuàng)新做了必要的技術(shù)積累。

通過“me－too藥”的低成本優(yōu)勢(shì)，有利于進(jìn)行資本積累，培育企業(yè)逐步成為新藥創(chuàng)制的主體，造就一批我國(guó)制藥跨國(guó)集團(tuán)，參與全球的醫(yī)藥競(jìng)爭(zhēng)。

隨著社會(huì)的發(fā)展、科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步以及人們對(duì)健康預(yù)期的不斷提高，藥品新產(chǎn)品上市后的生命周期日漸縮短，更新?lián)Q代的速度逐漸加快。過去我國(guó)醫(yī)藥研究往往以仿制國(guó)際藥物為主，創(chuàng)新藥物僅占新藥研發(fā)的2％～3％。

但隨著我國(guó)進(jìn)入WTO后，國(guó)外已有專利的藥品將受到嚴(yán)格的保護(hù)，不可能再無償仿制，而全新化合物（NCE）的研發(fā)資金、風(fēng)險(xiǎn)都很大。因此，大多數(shù)企業(yè)選擇了“me—too”藥物研發(fā)之路。同時(shí)將藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)融入到研發(fā)的過程中，使有限的藥物資源發(fā)揮出盡可能大的作用。二、metoo藥物的設(shè)計(jì)策略1、經(jīng)常進(jìn)行知識(shí)的追蹤與更新，關(guān)注新出現(xiàn)的突破性新藥，運(yùn)用生物電子等排原理論，對(duì)新出現(xiàn)的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，希望以此能找到作用機(jī)制相同、相似甚至相反的新化學(xué)實(shí)體，用于疾病的治療2、在追蹤新藥的過程中，如發(fā)現(xiàn)尚無專利保護(hù)的NCE，要盡快進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾，若能找到活性更優(yōu)的化合物，要盡快申請(qǐng)專利，形成自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。3、對(duì)已有專利保護(hù)的新藥，要對(duì)專利進(jìn)行深入調(diào)研，研究專利保護(hù)的范圍，在不侵犯別人專利的情況下進(jìn)行專利邊緣的創(chuàng)新。

所有沒能力做全新靶點(diǎn)藥物而又不甘心做仿制藥物的企業(yè)都知道m(xù)e-too藥物是個(gè)折中的選擇，但做me-too藥物研發(fā)也是有不少竅門的。本文將結(jié)合歷史上成功的me-too藥物和最近的一些常用策略來闡述一下me-too藥物研發(fā)的技巧。專利邊緣的創(chuàng)新1、有意識(shí)對(duì)化合物的局部化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，以改變藥物的脂水分配系數(shù)、酸堿性、體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的方向及延長(zhǎng)作用時(shí)間等。2、引入雜原子，甚至是稀有元素，以改變化合物的元素組成；3、對(duì)同一領(lǐng)域的多個(gè)專利同時(shí)進(jìn)行研究和調(diào)研，分析總結(jié)構(gòu)效關(guān)系，通過拼合原理，運(yùn)用藥物化學(xué)和化學(xué)合成知識(shí)，將兩部分以上的活性構(gòu)象融合在一個(gè)新的化合物中。

4、重視手性藥物的開發(fā)與研究，可以把以前以外消旋體供藥的化合物進(jìn)行拆分或進(jìn)行手性立體合成，將異構(gòu)體分開來進(jìn)行研究，有可能會(huì)獲得新的metoo藥物。三、近年來上市的metoo藥物西咪替丁法莫替丁H2受體拮抗劑奧美拉唑1988年蘭索拉唑（日本）1991質(zhì)子泵抑制劑昂丹司瓊1990托烷司瓊（瑞士）19945-HT3受體拮抗劑硝苯地平1975尼卡地平1981二氫吡啶類鈣拮抗劑

日本1984年上市新藥數(shù)局世界第四，1985年僅次于美國(guó)居第二位，從1986～1995年，日本每年上市新藥數(shù)居世界首位，從引進(jìn)到模仿，再從模仿到創(chuàng)新，是日本制藥工業(yè)由弱變強(qiáng)的成功經(jīng)驗(yàn)。氯雷他定1993地氯雷他定1999H1受體拮抗劑依替米星頭孢硫脒

利普陀是第五個(gè)上市的的他汀類藥物，成為歷史上最成功的藥物。11月專利到期，利普陀的專利發(fā)表在1990年，那時(shí)首創(chuàng)藥物lovastatin已上市3年，所以這是純me-too。那么是什么使利普陀成為史上最強(qiáng)藥物呢？不是它的IC50或成藥性比lovastatin好多少（活性差不多，分子量還大一百多），而是輝瑞投入的8億美元的臨床實(shí)驗(yàn)。

輝瑞做了三個(gè)很大的臨床實(shí)驗(yàn)把適用人群擴(kuò)大到幾乎所有人。一個(gè)實(shí)驗(yàn)是TNT，表明即使LDL在正常值（當(dāng)時(shí)）左右的人使用80mg利普陀也可以降低心梗（22%）和中風(fēng)（25%）。

其它一個(gè)叫CARDS，證明糖尿病人使用利普陀可降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)，另一個(gè)叫ASCOT，證明高血壓病人服用利普陀可以降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)。所以有些人認(rèn)為利普陀的成功純粹是因?yàn)檩x瑞的銷售人員會(huì)賣是不正確的，當(dāng)然輝瑞的銷售的確是世界一流。

Me-too藥物最大的好處，也是最廣為人知的好處是它的低風(fēng)險(xiǎn)，但是低風(fēng)險(xiǎn)幾乎永遠(yuǎn)是和低回報(bào)聯(lián)系在一起的。

Me-too藥物研發(fā)的高手并不是一味回避風(fēng)險(xiǎn)才做me-too，而是發(fā)現(xiàn)了某個(gè)靶點(diǎn)的潛力并沒有完全被開采，而用自己的藥物擴(kuò)大同類藥物的用途。

這種模式是帶有較大風(fēng)險(xiǎn)的，但仍比全新靶點(diǎn)靠譜。最理想的情況是首創(chuàng)藥物沒有優(yōu)化好，比如活性沒有最大化或藥代不理想。這種情況現(xiàn)在已極少出現(xiàn)了，即使有，首創(chuàng)公司也會(huì)有自己的后備me-too。

切合實(shí)際的機(jī)會(huì)有幾種：靶點(diǎn)的藥理十分復(fù)雜，市場(chǎng)的吸收緩慢，需要多年的研究才能找到最佳的使用方法，這時(shí)首創(chuàng)藥物可能專利已過所以無人會(huì)繼續(xù)投資深度開發(fā)；另一種情況是新的科學(xué)研究或臨床數(shù)據(jù)表明老的靶點(diǎn)可能有新的用途或首創(chuàng)藥物的某些缺陷可以有效地改善。

一類藥物上市后可能在臨床上發(fā)現(xiàn)新的用途，尤其是使用廣泛的大藥。但一般這時(shí)首創(chuàng)藥物已專利過期，所以失去繼續(xù)開發(fā)的價(jià)值。一個(gè)例子是KingPharmaceutical的ACE抑制劑Altace。Altace是第n個(gè)上市的ACE抑制劑。臨床上早就發(fā)現(xiàn)所有ACE抑制劑除了降壓還有心肌保護(hù)作用，但無人肯做實(shí)驗(yàn)證實(shí)。KingPharmaceutical根據(jù)這個(gè)臨床結(jié)果做了個(gè)風(fēng)險(xiǎn)很小的實(shí)驗(yàn)證明自己的ACE抑制劑Altace有心肌保護(hù)作用，由于這個(gè)新適應(yīng)癥，Altace的市場(chǎng)占有率從4%上升到15%。輝瑞的新藥pregabalin和同類老藥gabapentin結(jié)構(gòu)幾乎一模一樣，但增加了fibromyalga這個(gè)新適應(yīng)癥（其實(shí)gabapentin效果應(yīng)該一樣，但沒人會(huì)做了），現(xiàn)在已是40億美元藥物。

還有一些常見的策略，比如利用兩個(gè)成熟靶點(diǎn)設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)新藥（如GSK的Tykerb）；增加極性基團(tuán)消除中樞副作用；抗感染和抗癌藥的耐藥問題造就了多代同類藥物；改進(jìn)分布的前藥如capecitabine等等。

當(dāng)然最純樸的me-too同樣有市場(chǎng)，尤其是在價(jià)格還是主要因素的發(fā)展中國(guó)家。南韓的PDE5抑制劑Udenafil只是把偉哥的一個(gè)不重要的側(cè)鏈（整個(gè)側(cè)鏈才提供<1Kcal/mol的結(jié)合能）稍加改造,但因其售價(jià)很低所以在南韓的市場(chǎng)占有率很高。

藥物遠(yuǎn)比其它商品復(fù)雜，隨著新知識(shí)的出現(xiàn)成熟的機(jī)理仍然有很大改進(jìn)的空間。作為后來者你有兩個(gè)優(yōu)勢(shì)：你比原創(chuàng)者知道的更多，你的專利比原創(chuàng)者更晚到期。只要你深入研究進(jìn)展對(duì)老產(chǎn)品帶來的改進(jìn)機(jī)會(huì)并愿意冒一定風(fēng)險(xiǎn)，me-too是一個(gè)非常有前景的研發(fā)模式。

歷史上最成功的藥學(xué)家JamesBlack曾說過”找新藥最好的辦法是從老藥開始”，這話可不是隨便說著玩的,而是有其深刻內(nèi)涵的。

近年來隨著對(duì)生理生化機(jī)制的了解，得到了一些疾病治療的突破性藥物，這些藥物不僅在醫(yī)療效果方面，而且在醫(yī)藥市場(chǎng)上也取得了較大的成功，這些藥物通常被稱為原型藥物（prototypedrug）。隨之出現(xiàn)了大量的"me-too"藥物。"me-too"藥物特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)。

這種旨在避開“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)的新藥研究，大都以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究。研究的要點(diǎn)是找到不受專利保護(hù)的相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這種研究有時(shí)可能得到比原“突破性”藥物活性更好或有藥代動(dòng)力學(xué)特色的藥物。"me-too"藥物特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)。例如蘭索拉唑及其他的拉唑的研究是以奧美拉唑?yàn)橄葘?dǎo)物的，其活性比奧美拉唑活性更強(qiáng)。相似的在新藥研發(fā)中還有metoo，mebetter，mebest，mefirst等藥物。metoo

即模仿藥

mebetter

對(duì)化合物老骨架結(jié)構(gòu)修飾或是對(duì)已有靶點(diǎn)，已有篩選方法得到的新結(jié)構(gòu)

menew

新靶點(diǎn)

me-too是創(chuàng)新藥，但對(duì)已有的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)改變較小，所以作用機(jī)理，治療效果都是很類似的；

me-too做的深入一些，結(jié)構(gòu)改變大一些，甚至核心結(jié)構(gòu)都有改動(dòng)，得到的化合物在活性、代謝、毒性等方面都更有優(yōu)勢(shì)的便會(huì)自稱me-better；

二者都是創(chuàng)新藥，本質(zhì)上都是新的化學(xué)實(shí)體（NCE），跟仿制藥是完全不同的。

metoo是指在原有藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾而開發(fā)的新藥，一般與原來的藥物作用靶點(diǎn)（或作用機(jī)理）一致，但是在效果、副作用、耐藥性、安全性上有一定區(qū)別（一般比原有藥物更優(yōu)）。mebetter是指新的高技術(shù)含量的劑型的開發(fā)，比如說納米技術(shù)、分子靶向技術(shù)等是作用效果得到顯著提高、副作用得以極大降低。

me-too和me-better本質(zhì)上都是對(duì)已有治療策略和靶點(diǎn)的藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，從而得到新的療效比以后藥物更好的化合物。

二者之間的區(qū)分我覺得在于，me-too比已有藥物的療效沒有明顯優(yōu)勢(shì)，所以只能是作為一種避開專利的辦法，對(duì)市場(chǎng)的占有不具有很好的優(yōu)勢(shì)（不過在中國(guó)市場(chǎng)可以通過價(jià)格及銷售手段和國(guó)外的專利藥競(jìng)爭(zhēng)）。

me-better指在于療效，給藥途徑，副作用等方面優(yōu)于已上市的藥物，對(duì)于后續(xù)的市場(chǎng)開發(fā)有很大的優(yōu)勢(shì)。

1.新藥開發(fā)的第一步是A.前藥設(shè)計(jì)B.生物電子等排設(shè)計(jì)C.先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)D.軟藥設(shè)計(jì)E.片段設(shè)計(jì)C2.下列關(guān)于先導(dǎo)化合物的說法錯(cuò)誤的是A.活性不高B.化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定C.毒性較大D.藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不合理E.理想的藥物E3.對(duì)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化不包括A.前藥設(shè)計(jì)B.生物電子等排設(shè)計(jì)C.改變劑型D.軟藥設(shè)計(jì)E.片段設(shè)計(jì)C4.下列哪個(gè)選項(xiàng)屬于狹義的電子等排體的概念A(yù).原子數(shù)、電子總數(shù)以及電子等排狀態(tài)都相同的不同分子或基團(tuán)B.兩個(gè)分子之間含有相同數(shù)目和相同排布的電子C.具有相同數(shù)目?jī)r(jià)電子的不同分子或基團(tuán)D.內(nèi)外層電子數(shù)決定E.具有相近的物理化學(xué)性質(zhì)A5.下列哪個(gè)選項(xiàng)屬于電子等排的概念A(yù).原子數(shù)、電子總數(shù)以及電子等排狀態(tài)都相同的不同分子或基團(tuán)B.兩個(gè)分子之間含有相同數(shù)目和相同排布的電子C.具有相同數(shù)目?jī)r(jià)電子的