藥物性肝損傷課件

藥物性肝損傷Drug-InducedLiverInjury臨床診治指南1藥物性肝損傷臨床診治指南1ACGClinicalGuideline:

AASLDClinicalGuideline：TujiosS,FontanaRJ.Mechanismsofdrug-inducedliverinjury:frombedsidetobench.NatRevGastroenterolHepatol.2011.8(4):202-11.RockeyDC,SeeffLB,RochonJ,etal.Causalityassessmentindrug-inducedliverinjuryusingastructuredexpertopinionprocess:comparisontotheRoussel-Uclafcausalityassessmentmethod.Hepatology.2010.51(6):2117-26.KortsalioudakiC,TaylorRM,CheesemanP,BansalS,Mieli-VerganiG,DhawanA.SafetyandefficacyofN-acetylcysteineinchildrenwithnon-acetaminophen-inducedacuteliverfailure.LiverTranspl.2008.14(1):25-30.SquiresRH,DhawanA,AlonsoE,etal.IntravenousN-acetylcysteineinpediatricpatientswithnonacetaminophenacuteliverfailure:aplacebo-controlledclinicaltrial.Hepatology.2013.57(4):1542-9.主要參考資料2ACGClinicalGuideline:

主要參考資定義：指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性，或人體對(duì)藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過敏或代謝特異質(zhì)反應(yīng)，而導(dǎo)致的肝臟損傷。藥物性肝損傷（DILI）3藥物治病致病本質(zhì)：藥物不良反應(yīng)之一定義：指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝涉及藥物：1000余種年發(fā)病率：19/10萬占藥物不良反應(yīng)比例：10%-15%急性肝炎病因：10%以上急性肝衰竭病因：10%-25%（美國(guó)：50%以上）不明原因肝損傷病因：50歲以上患者多見有關(guān)DILI的一些數(shù)字4肝毒性是上市藥品撤市的主要原因之一ACGClinicalGuideline2014DrugDiscovToday.2010.14.162-167涉及藥物：1000余種有關(guān)DILI的一些數(shù)字4肝毒性是上市藥“黑框警告”5有臨床證據(jù)證實(shí)某種藥物可能對(duì)人體造成嚴(yán)重?fù)p害，尤其可能致死時(shí)不需要有明確的因果關(guān)系“黑框警告”5有臨床證據(jù)證實(shí)某種藥物可能對(duì)人體造成嚴(yán)重?fù)p害，阿莫西林克拉維酸異煙肼復(fù)方磺胺甲噁唑氟喹諾酮類大環(huán)類酯類呋喃妥因米諾環(huán)素抗癲癇藥苯妥英鈉卡馬西平拉莫三嗪丙戊酸鈉鎮(zhèn)痛藥DILI涉及藥物-1660%以上ACGClinicalGuideline2014阿莫西林克拉維酸異煙肼復(fù)方磺胺甲噁唑氟喹諾酮類大環(huán)類酯類呋喃免疫調(diào)節(jié)劑草藥和膳食補(bǔ)充劑促蛋白合成類固醇吡啶生物堿甲氨蝶呤別嘌呤醇胺碘酮吸入麻醉藥柳氮磺胺吡啶質(zhì)子泵抑制劑硫唑嘌呤DILI涉及藥物-27ACGClinicalGuideline2014免疫調(diào)節(jié)劑草藥和膳食補(bǔ)充劑促蛋白合成類固醇吡啶生物堿甲氨蝶呤DILI涉及藥物-我國(guó)情況8我國(guó)16家大型醫(yī)院1204例成人急性DILI住院病例(2000-2005)：中華消化雜志.2007.(07):439-442.DILI涉及藥物-我國(guó)情況8我國(guó)16家大型醫(yī)院1204例成人特異質(zhì)型代謝性（代謝特異質(zhì)）過敏性（免疫特異質(zhì)）發(fā)生機(jī)制個(gè)體藥物代謝酶遺傳多態(tài)性，藥物代謝能力下降，藥物或代謝產(chǎn)物蓄積，肝毒性增加藥物或代謝產(chǎn)物作為半抗原，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)發(fā)病時(shí)間多變（1周-1年）1-5周過敏反應(yīng)

（發(fā)熱、皮疹等）無有刺激實(shí)驗(yàn)緩（數(shù)天-數(shù)周）迅速（1-2天）固有型（intrinsic）：直接毒性反應(yīng)可預(yù)測(cè)、劑量依賴發(fā)生于所有患者，臨床表現(xiàn)相似在動(dòng)物模型上可復(fù)制典型代表：對(duì)乙酰氨基酚（APAP）DILI分類——發(fā)病機(jī)制角度9特異質(zhì)型（idiosyncratic）：難以預(yù)測(cè)，通常無明確的藥物劑量依賴性發(fā)生于對(duì)特定藥物易感的患者，臨床表現(xiàn)差異大在動(dòng)物模型上常無法復(fù)制GastroenterolHepatol.2011.8(4):202-11.特異質(zhì)型代謝性（代謝特異質(zhì)）過敏性（免疫特異質(zhì)）發(fā)生機(jī)制個(gè)體DILI分類——細(xì)胞損傷角度臨床分型：

大致判斷方法：R＝（ALT/ALTULN）/（ALP/ALPULN）ULN：正常上限值肝細(xì)胞損傷型：R≥5膽汁淤積型：R≤2混合型：2＜R＜5特殊類型：肝竇阻塞綜合征10eg：男，45歲，服某藥1月，乏力1周，肝功：ALT=600IU/L

ALT

ULN=40IU/L

ALP=150IU/LALPULN=100IU/L臨床類型：？R=（600/40）/(150/100)=10→肝細(xì)胞損傷型R≠600/150=4→混合型ACGClinicalGuideline2014.DILI分類——細(xì)胞損傷角度臨床分型：

大致判斷方法：R＝（急性：病程＜6月DILI分類——病程角度慢性：病程≥6月肝酶、膽紅素水平和/或進(jìn)展性肝病的相關(guān)癥狀和體征（腹水、肝性腦病、門脈高壓、凝血異常）未恢復(fù)至發(fā)病前水平演變：15%～20%急性DILI可發(fā)展為慢性DILI膽汁淤積型較細(xì)胞損傷型更易慢性化11ACGClinicalGuideline2014DILI急性：DILI分類——病程角度慢性：演變：11ACGCli慢性DILI臨床表現(xiàn)慢性肝炎，伴或不伴肝硬化藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝病,包括AIH、PBC和PSC慢性肝內(nèi)膽汁淤積肝血管病變，如肝紫斑病和肝竇阻塞綜合征肝臟良性或惡性腫瘤12ACGClinicalGuideline2014慢性DILI臨床表現(xiàn)慢性肝炎，伴或不伴肝硬化12ACGClDILI診斷十分困難！13排除法診斷：病因初篩：病史、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查因果判定：結(jié)構(gòu)性專家診斷意見與RUCAM量表病因確定：邏輯推理，排除其他缺乏特異診斷標(biāo)志物潛伏期差異顯著臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽ACGClinicalGuideline2014DILI診斷十分困難！13排除法診斷：缺乏特異診斷標(biāo)志物ACRUCAM量表DILI診斷：因果判定結(jié)構(gòu)性專家診斷意見（金標(biāo)準(zhǔn)）14Hepatology.2010.51(6):2117-26.RUCAM量表DILI診斷：因果判定結(jié)構(gòu)性專家診斷意見（金標(biāo)DILI診斷：因果判定15結(jié)構(gòu)性專家診斷意見與RUCAM量表的相關(guān)性r=0.42，P

=0.0001Hepatology.2010.51(6):2117-26.DILI診斷：因果判定15結(jié)構(gòu)性專家診斷意見與RUCAM量表16RUCAM量表Hepatology.2010.51(6):2117-26.16RUCAM量表Hepatology.2010.51(DILI診斷流程17ACGClinicalGuideline2014DILI診斷流程17ACGClinicalGuideli最少組成部分評(píng)價(jià)年齡尤其是與年齡相關(guān)疾?。ㄈ鏗EV）性別尤其是與性別相關(guān)疾?。ㄈ鏟BC） 種族尤其是與之相關(guān)的疾?。ńY(jié)節(jié)病，鐮狀細(xì)胞相關(guān)的膽道結(jié)石癥，東方硬化性膽管炎）藥物或HDS的相關(guān)伴隨疾病特別相關(guān)的異常：膿毒病，心臟衰竭，發(fā)作性低血壓，近期全身麻醉，腸外營(yíng)養(yǎng)及癌癥再激發(fā)是否出現(xiàn)如果再激發(fā)，再激發(fā)的時(shí)間其他藥物使用史可能存在某些交叉反應(yīng)（例如，抗癲癇藥物）其他肝臟疾病史慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌飲酒史過去vs.現(xiàn)在；每天估計(jì)飲酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周）暴露時(shí)間（潛伏期）藥物使用開始、停用時(shí)間；使用的天數(shù)、周數(shù)、月數(shù)

癥狀/體征是否存在、起始時(shí)間、類型（疲勞，乏力，腹痛，惡心，尿黃，黃疸，黃疸，皮膚瘙癢，發(fā)熱，皮疹）體格檢查發(fā)熱，皮疹，肝大，肝觸痛，慢性肝病體征藥物和HDS產(chǎn)品尤其注意在DILI出現(xiàn)的前六個(gè)月中使用的所有藥物的列表實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果首次出現(xiàn)肝生化異常的時(shí)間，肝生化，噬紅細(xì)胞計(jì)數(shù)病毒性肝炎血清學(xué)檢查Anti-HAVIgM，HBsAg、anti-HBcIgM，anti-HCV，HCVRNA自身免疫性肝炎血清學(xué)檢查ANA,抗平滑肌抗體，IgG影像學(xué)檢查超聲±多普勒，CT，orMRI±MRCP病理（若有）活檢時(shí)間與轉(zhuǎn)氨酶升高以及出現(xiàn)時(shí)間之間的關(guān)系洗脫（去激活）時(shí)間肝生化隨訪臨床預(yù)后痊愈、移植、死亡及其時(shí)間DILI診斷要素18ACGClinicalGuideline2014最少組成部分評(píng)價(jià)年齡尤其是與年齡相關(guān)疾?。ㄈ鏗EV）性別尤其DILI診斷相關(guān)建議-119建議1：對(duì)疑似肝細(xì)胞型或混合型DILI患者應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)血清學(xué)方法，并檢測(cè)HCVRNA，排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（強(qiáng)/很低）不建議常規(guī)檢測(cè)抗-HEV-IgM，因?yàn)槟壳暗纳虡I(yè)試劑不夠穩(wěn)定；但近期有流行區(qū)旅游史等高度可疑的臨床線索時(shí)，應(yīng)考慮檢測(cè)（強(qiáng)/很低）已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴細(xì)胞增多或淋巴結(jié)腫大，應(yīng)除外急性CMV、EBV及HSV感染（強(qiáng)/很低）若有相關(guān)臨床表現(xiàn)，應(yīng)排除Wilson’s病和Budd-Chiari綜合征（強(qiáng)/低）ACGClinicalGuideline2014DILI診斷相關(guān)建議-119建議1：對(duì)疑似肝細(xì)胞型或混合型D20建議2：對(duì)疑似膽汁淤積型DILI患者所有病例均應(yīng)進(jìn)行B超/CT等腹部影像檢查，以除外膽道疾?。◤?qiáng)/低）腹部影像檢查未發(fā)現(xiàn)明確膽道疾病證據(jù)的患者，應(yīng)作原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的血清學(xué)檢測(cè)（強(qiáng)/低）內(nèi)窺鏡逆行胰膽管檢查應(yīng)限于常規(guī)影像檢查不能除外膽道結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）或胰膽管惡性腫瘤者（強(qiáng)/很低）DILI診斷相關(guān)建議-2ACGClinicalGuideline201420建議2：對(duì)疑似膽汁淤積型DILI患者DILI診斷相關(guān)建議21建議3：關(guān)于肝活檢的時(shí)機(jī)懷疑自身免疫性肝炎和考慮給予免疫抑制治療時(shí)（強(qiáng)/低）停用可疑肝損傷藥物后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)升高或有肝功能惡化的征像（強(qiáng)/很低）停用可疑肝損傷藥物后，肝細(xì)胞損傷型DILI患者在發(fā)病后30-60天ALT下降仍未超過峰值的50%、膽汁淤積型DILI患者在發(fā)病后第180天ALP下降仍未超過峰值的50%（強(qiáng)/很低）可疑肝損傷藥物仍需繼續(xù)使用或再暴露（強(qiáng)/很低）持續(xù)生化異常超過180天、需要評(píng)估是否存在CLD及慢性DILI時(shí)（條件性/很低）DILI診斷相關(guān)建議-3ACGClinicalGuideline201421建議3：關(guān)于肝活檢的時(shí)機(jī)DILI診斷相關(guān)建議-3ACGDILI預(yù)后一般預(yù)后良好約10%發(fā)展至ALF，其中40%需肝移植，最終42%死亡Hy’s

Law（10%規(guī)則）DILI為肝細(xì)胞損傷型ALT或AST≥3ULN且TB>2ULN病死率達(dá)10%以上（10%-50%）22ACGClinicalGuideline2014;PharmacoepidemiolDrugSaf.2006.15(4):241-3.HymanZimmerman1917-1999DILI預(yù)后一般預(yù)后良好22ACGClinicalGuiDILI治療：針對(duì)病因停用可疑藥物！停藥標(biāo)準(zhǔn)：ALT或AST＞8ULNALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周ALT或AST＞3ULN，且總膽紅素＞2ULN或INR＞1.5ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的乏力、消化道癥狀，右上腹痛或壓痛，發(fā)熱，皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞>5%23ACGClinicalGuideline2014DILI治療：針對(duì)病因停用可疑藥物！23ACGClinicDILI治療：針對(duì)發(fā)病機(jī)制-1固有型：促排出：洗胃、導(dǎo)瀉、血液凈化解毒劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）代謝特異質(zhì)型：促排出：血液凈化解毒劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）免疫特異質(zhì)型：抗免疫：糖皮質(zhì)激素24ACGClinicalGuideline2014;AASLDClinicalGuideline

2011.DILI治療：針對(duì)發(fā)病機(jī)制-1固有型：24ACGCliniDILI治療：針對(duì)發(fā)病機(jī)制-225護(hù)肝膜修復(fù)抗氧化抗炎退黃利膽多烯磷脂酰膽堿N-乙酰半胱氨酸（NAC）、還原型谷胱甘肽（GSH）、硫普羅寧、

水飛薊素甘草甜素類、糖皮質(zhì)激素苦黃、腺苷蛋氨酸、茵梔黃、門冬氨酸鉀鎂熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸DILI治療：針對(duì)發(fā)病機(jī)制-225護(hù)肝膜修復(fù)抗氧化抗炎退黃利N-乙?；?L-半胱氨酸（NAC）作用機(jī)制：直接抗氧化：含親核的-SH間接抗氧化：在細(xì)胞內(nèi)脫去乙?；纬蒐-半胱氨酸——合成GSH的必需氨基酸作用部位：細(xì)胞內(nèi)：直接、間接抗氧化細(xì)胞外：直接抗氧化26輸注的GSH因難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，主要在細(xì)胞外起作用！N-乙酰基-L-半胱氨酸（NAC）作用機(jī)制：26輸注的GSH272540例APAP過量者口服NAC治療預(yù)后vs.歷史數(shù)據(jù)NAC：預(yù)防APAP-DILI預(yù)后分析：16h內(nèi)用NAC無1例死亡

8h內(nèi)用NAC,無論APAP最初濃度如何，均有保護(hù)作用效果評(píng)估：口服治療72h與靜脈治療20h相當(dāng)NEnglJMed.1988.319(24):1557-62NACstartedtime(historicaldata)272540例APAP過量者口服NAC治療預(yù)后vs.歷史數(shù)據(jù)28RCT：靜脈用NAC治療APAP-ALFNAC：提高APAP-ALF生存率BMJ.1991.303:1026-29p=0.037p=0.047p=0.01825252525252528RCT：靜脈用NAC治療APAP-ALFNAC：提高APNAC：提高昏迷早期非APAP-ALF21d無肝移植生存率29Gastroenterology.2009.137(3):856-64,864.e121-dayoverallsurvival21-dayLTx-freesurvivalp=0.010563623589281563623589281p=0.292p=0.645p=0.283p=0.912p=0.043comaNAC：提高昏迷早期非APAP-ALF21d無肝移植生存率p=0.012p=0.002p=0.350Largestp=0.032Largestp=0.01730Gastroenterology.2009.137(3):856-64,864.e1NAC：提高昏迷早期非APAP-ALF1年生存率p=0.012p=0.002p=0.350Lar31Gastroenterology.2009.137(3):856-64,864.e1NAC：提高昏迷早期DILI-ALF21d無肝移植生存率？21-dayoverallsurvival21-dayLTx-freesurvivalEtiology26122519151126152612251915112615p=？p=？31Gastroenterology.2009.137(32RCT：NONAC：提高兒童非APAP-ALF生存率？p=0.19p=0.0392929292Hepatology.2013April;57(4):1542–1549.LiverTranspl.2008.14(1):25-30Retrospectivereview：YESp=0.009p=0.02591115959111111p=0.00532RCT：NONAC：提高兒童非APAP-ALF生存率？p適應(yīng)癥：成人APAP-DILI/ALF：YES（FDA）成人APAP-ALF：YES（AASLD）成人DILI-ALF：YES（AASLD,ACG）兒童DILI-ALF：NO（ACG）用法用量：靜滴20h：首劑150mg/kgivggt15min，

然后50mg/kgivgtt4h，

最后100mg/kgivgtt16h（6mg/kg/hr）口服72h：首劑140mg/kg，之后70mg/kgq4h×17次NAC33ACGClinicalGuideline2014;AASLDClinicalGuideline

2011;適應(yīng)癥：NAC33ACGClinicalGuidelinDILI治療：其他34對(duì)癥支持治療保持水、電解質(zhì)、酸堿平衡保持腸道微生態(tài)平衡適度營(yíng)養(yǎng)維護(hù)重要器官功能肝衰竭人工肝支持治療肝移植防治并發(fā)癥DILI治療：其他34對(duì)癥支持治療肝衰竭35建議4：除非原發(fā)疾病威脅患者生命且無其他合適替代藥物，應(yīng)禁止避免肝損傷藥物再暴露，尤其是初始肝損時(shí)轉(zhuǎn)移酶顯著升高者（如＞5ULN，符合Hy’s法則或有黃疸）（強(qiáng)/低）建議5：對(duì)疑似DILI患者，尤其是肝臟生化指標(biāo)上升迅速或有肝功能異常的證據(jù)時(shí)，應(yīng)立即停用可疑肝損傷藥物（強(qiáng)/低）建議6：對(duì)IDILI，無論是否伴ALF，尚無確定的治療藥物。但對(duì)伴有早期ALF的成人患者，可考慮應(yīng)用NAC，其安全性良好，一些證據(jù)顯示對(duì)伴有早期肝昏迷的患者有效（條件性/低）建議7：不建議NAC用于兒童嚴(yán)重DILI患者（強(qiáng)/低）DILI治療相關(guān)建議ACGClinicalGuideline201435建議4：除非原發(fā)疾病威脅患者生命且無其他合適替代藥物，應(yīng)DILI與草藥和膳食補(bǔ)充劑

（herbalanddietarysupplements,HDS）HDS所致DILI：所占比例：國(guó)外16%-20%；國(guó)內(nèi)20%-50%（住院患者）涉及藥品：健美保健品（常含有促蛋白合成類固醇成分）

減肥保健品（可能含有西布曲明和酚酞等有毒成分）

中草藥及自然植物（可能含有吡咯烷生物堿、土三七或何首烏等成分）特別問題：組成復(fù)雜，有害成分難確定非處方藥，上市前無嚴(yán)格安全評(píng)估，濫用明顯36加強(qiáng)公眾繼續(xù)教育中草藥無毒、無害？NO！ACGClinicalGuideline2014DILI與草藥和膳食補(bǔ)充劑

（herbalanddiet37建議8：應(yīng)鼓勵(lì)患者告知醫(yī)生HDS應(yīng)用史，同時(shí)提醒患者膳食補(bǔ)充劑并不像處方藥那樣經(jīng)過嚴(yán)格的安全性和有效性檢驗(yàn)（強(qiáng)/低）建議9：對(duì)疑似HDS引起的肝損傷，可采用與DILI相同的方法進(jìn)行診斷，即必須通過詳細(xì)的病史采集及合適的實(shí)驗(yàn)室檢查和肝膽影像檢查除外其他原因引起的肝損傷。如果排除了其他病因，且近期有應(yīng)用HDS史，則有助于做出HDS引起肝損傷的診斷（強(qiáng)/低）建議10：疑似HDS肝損傷時(shí)，應(yīng)停用所有HDS，并監(jiān)測(cè)肝損恢復(fù)情況（強(qiáng)/低）與HDS相關(guān)的建議ACGClinicalGuideline201437建議8：應(yīng)鼓勵(lì)患者告知醫(yī)生HDS應(yīng)用史，同時(shí)提醒患者膳食DILI與慢性肝?。–LD）鑒別困難：CLD急性發(fā)作與CLD伴急性DILICLD與慢性DILIHIV/AIDS經(jīng)HAART后，免疫重建肝損傷與抗病毒藥物肝損傷38加強(qiáng)隨訪與監(jiān)測(cè)鑒別方法：綜合分析

藥物暴露史、潛伏期、臨床特征、生化及組織學(xué)特點(diǎn)、停藥后恢復(fù)情況CLD伴DILI，病情可能比單純DILI或單純CLD更重?慢性HBV感染者抗結(jié)核治療：YES肝炎病毒、HIV合并感染者應(yīng)用HAART治療：YES脂肪性肝病患者應(yīng)用他汀類藥物：NOACGClinicalGuideline2014DILI與慢性肝病（CLD）鑒別困難：38加強(qiáng)隨訪與監(jiān)測(cè)鑒別39建議11：CLD患者DILI的診斷，要高度懷疑并排除常見引起急性肝損傷的病因，包括基礎(chǔ)肝病的發(fā)作（強(qiáng)/低）建議12：CLD患者若需應(yīng)用具有潛在肝損傷藥物，應(yīng)對(duì)每例患者充分權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和收益（強(qiáng)/低）建議13：CLD患者接受具有潛在肝損傷藥物時(shí)，尚無特別肝臟生化試驗(yàn)監(jiān)測(cè)方案可推薦。應(yīng)建議患者及時(shí)報(bào)告任何新發(fā)癥狀，如鞏膜黃染、腹部不適/腹痛、惡心/嘔吐、瘙癢及尿黃等。此外，應(yīng)每4-6周監(jiān)測(cè)肝臟生化檢測(cè)，特別是在應(yīng)用潛在肝損傷藥物的最初6個(gè)月內(nèi)（強(qiáng)/很低）與CLD相關(guān)的建議ACGClinicalGuideline201439建議11：CLD患者DILI的診斷，要高度懷疑并排除常見了解更多http://www.livertox.//40了解更多http://www.livertox.nih.go41謝謝！41謝謝！藥物性肝損傷Drug-InducedLiverInjury臨床診治指南42藥物性肝損傷臨床診治指南1ACGClinicalGuideline:

AASLDClinicalGuideline：TujiosS,FontanaRJ.Mechanismsofdrug-inducedliverinjury:frombedsidetobench.NatRevGastroenterolHepatol.2011.8(4):202-11.RockeyDC,SeeffLB,RochonJ,etal.Causalityassessmentindrug-inducedliverinjuryusingastructuredexpertopinionprocess:comparisontotheRoussel-Uclafcausalityassessmentmethod.Hepatology.2010.51(6):2117-26.KortsalioudakiC,TaylorRM,CheesemanP,BansalS,Mieli-VerganiG,DhawanA.SafetyandefficacyofN-acetylcysteineinchildrenwithnon-acetaminophen-inducedacuteliverfailure.LiverTranspl.2008.14(1):25-30.SquiresRH,DhawanA,AlonsoE,etal.IntravenousN-acetylcysteineinpediatricpatientswithnonacetaminophenacuteliverfailure:aplacebo-controlledclinicaltrial.Hepatology.2013.57(4):1542-9.主要參考資料43ACGClinicalGuideline:

主要參考資定義：指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性，或人體對(duì)藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過敏或代謝特異質(zhì)反應(yīng)，而導(dǎo)致的肝臟損傷。藥物性肝損傷（DILI）44藥物治病致病本質(zhì)：藥物不良反應(yīng)之一定義：指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝涉及藥物：1000余種年發(fā)病率：19/10萬占藥物不良反應(yīng)比例：10%-15%急性肝炎病因：10%以上急性肝衰竭病因：10%-25%（美國(guó)：50%以上）不明原因肝損傷病因：50歲以上患者多見有關(guān)DILI的一些數(shù)字45肝毒性是上市藥品撤市的主要原因之一ACGClinicalGuideline2014DrugDiscovToday.2010.14.162-167涉及藥物：1000余種有關(guān)DILI的一些數(shù)字4肝毒性是上市藥“黑框警告”46有臨床證據(jù)證實(shí)某種藥物可能對(duì)人體造成嚴(yán)重?fù)p害，尤其可能致死時(shí)不需要有明確的因果關(guān)系“黑框警告”5有臨床證據(jù)證實(shí)某種藥物可能對(duì)人體造成嚴(yán)重?fù)p害，阿莫西林克拉維酸異煙肼復(fù)方磺胺甲噁唑氟喹諾酮類大環(huán)類酯類呋喃妥因米諾環(huán)素抗癲癇藥苯妥英鈉卡馬西平拉莫三嗪丙戊酸鈉鎮(zhèn)痛藥DILI涉及藥物-14760%以上ACGClinicalGuideline2014阿莫西林克拉維酸異煙肼復(fù)方磺胺甲噁唑氟喹諾酮類大環(huán)類酯類呋喃免疫調(diào)節(jié)劑草藥和膳食補(bǔ)充劑促蛋白合成類固醇吡啶生物堿甲氨蝶呤別嘌呤醇胺碘酮吸入麻醉藥柳氮磺胺吡啶質(zhì)子泵抑制劑硫唑嘌呤DILI涉及藥物-248ACGClinicalGuideline2014免疫調(diào)節(jié)劑草藥和膳食補(bǔ)充劑促蛋白合成類固醇吡啶生物堿甲氨蝶呤DILI涉及藥物-我國(guó)情況49我國(guó)16家大型醫(yī)院1204例成人急性DILI住院病例(2000-2005)：中華消化雜志.2007.(07):439-442.DILI涉及藥物-我國(guó)情況8我國(guó)16家大型醫(yī)院1204例成人特異質(zhì)型代謝性（代謝特異質(zhì)）過敏性（免疫特異質(zhì)）發(fā)生機(jī)制個(gè)體藥物代謝酶遺傳多態(tài)性，藥物代謝能力下降，藥物或代謝產(chǎn)物蓄積，肝毒性增加藥物或代謝產(chǎn)物作為半抗原，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)發(fā)病時(shí)間多變（1周-1年）1-5周過敏反應(yīng)

（發(fā)熱、皮疹等）無有刺激實(shí)驗(yàn)緩（數(shù)天-數(shù)周）迅速（1-2天）固有型（intrinsic）：直接毒性反應(yīng)可預(yù)測(cè)、劑量依賴發(fā)生于所有患者，臨床表現(xiàn)相似在動(dòng)物模型上可復(fù)制典型代表：對(duì)乙酰氨基酚（APAP）DILI分類——發(fā)病機(jī)制角度50特異質(zhì)型（idiosyncratic）：難以預(yù)測(cè)，通常無明確的藥物劑量依賴性發(fā)生于對(duì)特定藥物易感的患者，臨床表現(xiàn)差異大在動(dòng)物模型上常無法復(fù)制GastroenterolHepatol.2011.8(4):202-11.特異質(zhì)型代謝性（代謝特異質(zhì)）過敏性（免疫特異質(zhì)）發(fā)生機(jī)制個(gè)體DILI分類——細(xì)胞損傷角度臨床分型：

大致判斷方法：R＝（ALT/ALTULN）/（ALP/ALPULN）ULN：正常上限值肝細(xì)胞損傷型：R≥5膽汁淤積型：R≤2混合型：2＜R＜5特殊類型：肝竇阻塞綜合征51eg：男，45歲，服某藥1月，乏力1周，肝功：ALT=600IU/L

ALT

ULN=40IU/L

ALP=150IU/LALPULN=100IU/L臨床類型：？R=（600/40）/(150/100)=10→肝細(xì)胞損傷型R≠600/150=4→混合型ACGClinicalGuideline2014.DILI分類——細(xì)胞損傷角度臨床分型：

大致判斷方法：R＝（急性：病程＜6月DILI分類——病程角度慢性：病程≥6月肝酶、膽紅素水平和/或進(jìn)展性肝病的相關(guān)癥狀和體征（腹水、肝性腦病、門脈高壓、凝血異常）未恢復(fù)至發(fā)病前水平演變：15%～20%急性DILI可發(fā)展為慢性DILI膽汁淤積型較細(xì)胞損傷型更易慢性化52ACGClinicalGuideline2014DILI急性：DILI分類——病程角度慢性：演變：11ACGCli慢性DILI臨床表現(xiàn)慢性肝炎，伴或不伴肝硬化藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝病,包括AIH、PBC和PSC慢性肝內(nèi)膽汁淤積肝血管病變，如肝紫斑病和肝竇阻塞綜合征肝臟良性或惡性腫瘤53ACGClinicalGuideline2014慢性DILI臨床表現(xiàn)慢性肝炎，伴或不伴肝硬化12ACGClDILI診斷十分困難！54排除法診斷：病因初篩：病史、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查因果判定：結(jié)構(gòu)性專家診斷意見與RUCAM量表病因確定：邏輯推理，排除其他缺乏特異診斷標(biāo)志物潛伏期差異顯著臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽ACGClinicalGuideline2014DILI診斷十分困難！13排除法診斷：缺乏特異診斷標(biāo)志物ACRUCAM量表DILI診斷：因果判定結(jié)構(gòu)性專家診斷意見（金標(biāo)準(zhǔn)）55Hepatology.2010.51(6):2117-26.RUCAM量表DILI診斷：因果判定結(jié)構(gòu)性專家診斷意見（金標(biāo)DILI診斷：因果判定56結(jié)構(gòu)性專家診斷意見與RUCAM量表的相關(guān)性r=0.42，P

=0.0001Hepatology.2010.51(6):2117-26.DILI診斷：因果判定15結(jié)構(gòu)性專家診斷意見與RUCAM量表57RUCAM量表Hepatology.2010.51(6):2117-26.16RUCAM量表Hepatology.2010.51(DILI診斷流程58ACGClinicalGuideline2014DILI診斷流程17ACGClinicalGuideli最少組成部分評(píng)價(jià)年齡尤其是與年齡相關(guān)疾?。ㄈ鏗EV）性別尤其是與性別相關(guān)疾病（如PBC） 種族尤其是與之相關(guān)的疾?。ńY(jié)節(jié)病，鐮狀細(xì)胞相關(guān)的膽道結(jié)石癥，東方硬化性膽管炎）藥物或HDS的相關(guān)伴隨疾病特別相關(guān)的異常：膿毒病，心臟衰竭，發(fā)作性低血壓，近期全身麻醉，腸外營(yíng)養(yǎng)及癌癥再激發(fā)是否出現(xiàn)如果再激發(fā)，再激發(fā)的時(shí)間其他藥物使用史可能存在某些交叉反應(yīng)（例如，抗癲癇藥物）其他肝臟疾病史慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌飲酒史過去vs.現(xiàn)在；每天估計(jì)飲酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周）暴露時(shí)間（潛伏期）藥物使用開始、停用時(shí)間；使用的天數(shù)、周數(shù)、月數(shù)

癥狀/體征是否存在、起始時(shí)間、類型（疲勞，乏力，腹痛，惡心，尿黃，黃疸，黃疸，皮膚瘙癢，發(fā)熱，皮疹）體格檢查發(fā)熱，皮疹，肝大，肝觸痛，慢性肝病體征藥物和HDS產(chǎn)品尤其注意在DILI出現(xiàn)的前六個(gè)月中使用的所有藥物的列表實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果首次出現(xiàn)肝生化異常的時(shí)間，肝生化，噬紅細(xì)胞計(jì)數(shù)病毒性肝炎血清學(xué)檢查Anti-HAVIgM，HBsAg、anti-HBcIgM，anti-HCV，HCVRNA自身免疫性肝炎血清學(xué)檢查ANA,抗平滑肌抗體，IgG影像學(xué)檢查超聲±多普勒，CT，orMRI±MRCP病理（若有）活檢時(shí)間與轉(zhuǎn)氨酶升高以及出現(xiàn)時(shí)間之間的關(guān)系洗脫（去激活）時(shí)間肝生化隨訪臨床預(yù)后痊愈、移植、死亡及其時(shí)間DILI診斷要素59ACGClinicalGuideline2014最少組成部分評(píng)價(jià)年齡尤其是與年齡相關(guān)疾?。ㄈ鏗EV）性別尤其DILI診斷相關(guān)建議-160建議1：對(duì)疑似肝細(xì)胞型或混合型DILI患者應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)血清學(xué)方法，并檢測(cè)HCVRNA，排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（強(qiáng)/很低）不建議常規(guī)檢測(cè)抗-HEV-IgM，因?yàn)槟壳暗纳虡I(yè)試劑不夠穩(wěn)定；但近期有流行區(qū)旅游史等高度可疑的臨床線索時(shí)，應(yīng)考慮檢測(cè)（強(qiáng)/很低）已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴細(xì)胞增多或淋巴結(jié)腫大，應(yīng)除外急性CMV、EBV及HSV感染（強(qiáng)/很低）若有相關(guān)臨床表現(xiàn)，應(yīng)排除Wilson’s病和Budd-Chiari綜合征（強(qiáng)/低）ACGClinicalGuideline2014DILI診斷相關(guān)建議-119建議1：對(duì)疑似肝細(xì)胞型或混合型D61建議2：對(duì)疑似膽汁淤積型DILI患者所有病例均應(yīng)進(jìn)行B超/CT等腹部影像檢查，以除外膽道疾?。◤?qiáng)/低）腹部影像檢查未發(fā)現(xiàn)明確膽道疾病證據(jù)的患者，應(yīng)作原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的血清學(xué)檢測(cè)（強(qiáng)/低）內(nèi)窺鏡逆行胰膽管檢查應(yīng)限于常規(guī)影像檢查不能除外膽道結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）或胰膽管惡性腫瘤者（強(qiáng)/很低）DILI診斷相關(guān)建議-2ACGClinicalGuideline201420建議2：對(duì)疑似膽汁淤積型DILI患者DILI診斷相關(guān)建議62建議3：關(guān)于肝活檢的時(shí)機(jī)懷疑自身免疫性肝炎和考慮給予免疫抑制治療時(shí)（強(qiáng)/低）停用可疑肝損傷藥物后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)升高或有肝功能惡化的征像（強(qiáng)/很低）停用可疑肝損傷藥物后，肝細(xì)胞損傷型DILI患者在發(fā)病后30-60天ALT下降仍未超過峰值的50%、膽汁淤積型DILI患者在發(fā)病后第180天ALP下降仍未超過峰值的50%（強(qiáng)/很低）可疑肝損傷藥物仍需繼續(xù)使用或再暴露（強(qiáng)/很低）持續(xù)生化異常超過180天、需要評(píng)估是否存在CLD及慢性DILI時(shí)（條件性/很低）DILI診斷相關(guān)建議-3ACGClinicalGuideline201421建議3：關(guān)于肝活檢的時(shí)機(jī)DILI診斷相關(guān)建議-3ACGDILI預(yù)后一般預(yù)后良好約10%發(fā)展至ALF，其中40%需肝移植，最終42%死亡Hy’s

Law（10%規(guī)則）DILI為肝細(xì)胞損傷型ALT或AST≥3ULN且TB>2ULN病死率達(dá)10%以上（10%-50%）63ACGClinicalGuideline2014;PharmacoepidemiolDrugSaf.2006.15(4):241-3.HymanZimmerman1917-1999DILI預(yù)后一般預(yù)后良好22ACGClinicalGuiDILI治療：針對(duì)病因停用可疑藥物！停藥標(biāo)準(zhǔn)：ALT或AST＞8ULNALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周ALT或AST＞3ULN，且總膽紅素＞2ULN或INR＞1.5ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的乏力、消化道癥狀，右上腹痛或壓痛，發(fā)熱，皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞>5%64ACGClinicalGuideline2014DILI治療：針對(duì)病因停用可疑藥物！23ACGClinicDILI治療：針對(duì)發(fā)病機(jī)制-1固有型：促排出：洗胃、導(dǎo)瀉、血液凈化解毒劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）代謝特異質(zhì)型：促排出：血液凈化解毒劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）免疫特異質(zhì)型：抗免疫：糖皮質(zhì)激素65ACGClinicalGuideline2014;AASLDClinicalGuideline

2011.DILI治療：針對(duì)發(fā)病機(jī)制-1固有型：24ACGCliniDILI治療：針對(duì)發(fā)病機(jī)制-266護(hù)肝膜修復(fù)抗氧化抗炎退黃利膽多烯磷脂酰膽堿N-乙酰半胱氨酸（NAC）、還原型谷胱甘肽（GSH）、硫普羅寧、

水飛薊素甘草甜素類、糖皮質(zhì)激素苦黃、腺苷蛋氨酸、茵梔黃、門冬氨酸鉀鎂熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸DILI治療：針對(duì)發(fā)病機(jī)制-225護(hù)肝膜修復(fù)抗氧化抗炎退黃利N-乙?；?L-半胱氨酸（NAC）作用機(jī)制：直接抗氧化：含親核的-SH間接抗氧化：在細(xì)胞內(nèi)脫去乙?；纬蒐-半胱氨酸——合成GSH的必需氨基酸作用部位：細(xì)胞內(nèi)：直接、間接抗氧化細(xì)胞外：直接抗氧化67輸注的GSH因難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，主要在細(xì)胞外起作用！N-乙酰基-L-半胱氨酸（NAC）作用機(jī)制：26輸注的GSH682540例APAP過量者口服NAC治療預(yù)后vs.歷史數(shù)據(jù)NAC：預(yù)防APAP-DILI預(yù)后分析：16h內(nèi)用NAC無1例死亡

8h內(nèi)用NAC,無論APAP最初濃度如何，均有保護(hù)作用效果評(píng)估：口服治療72h與靜脈治療20h相當(dāng)NEnglJMed.1988.319(24):1557-62NACstartedtime(historicaldata)272540例APAP過量者口服NAC治療預(yù)后vs.歷史數(shù)據(jù)69RCT：靜脈用NAC治療APAP-ALFNAC：提高APAP-ALF生存率BMJ.1991.303:1026-29p=0.037p=0.047p=0.01825252525252528RCT：靜脈用NAC治療APAP-ALFNAC：提高APNAC：提高昏迷早期非APAP-ALF21d無肝移植生存率70Gastroenterology.2009.137(3):856-64,864.e121-dayoverallsurvival21-dayLTx-freesurvivalp=0.010563623589281563623589281p=0.292p=0.645p=0.283p=0.912p=0.043comaNAC：提高昏迷早期非APAP-ALF21d無肝移植生存率p=0.012p=0.002p=0.350Largestp=0.032Largestp=0.01771Gastroenterology.2009.137(3):856-64,864.e1NAC：提高昏迷早期非APAP-ALF1年生存率p=0.012p=0.002p=0.350Lar72Gastroenterology.2009.137(3):856-64,864.e1NAC：提高昏迷早期DILI-ALF21d無肝移植生存率？21-dayoverallsurvival21-dayLTx-freesurvivalEtiology26122519151126152612251915112615p=？p=？31Gastroenterology.2009.137(73RCT：NONAC：提高兒童非APAP-ALF生存率？p=0.19p=0.0392929292Hepatology.2013April;57(4):1542–1549.LiverTranspl.2008.14(1):25-30Retrospectivereview：YESp=0.009p=0.02591115959111111p=0.00532RCT：NONAC：提高兒童非APAP-ALF生存率？p適應(yīng)癥：成人APAP-DILI/ALF：YES（FDA）成人APAP-ALF：YES（AASLD）成人DILI-ALF：YES（AASLD,ACG）兒童DILI-ALF：NO（ACG）用法用量：靜滴20h：首劑150mg/kgivggt15min，

然后50mg/kgivgtt4h，

最后100mg/kgivgtt16h（6mg/kg/hr）口服72h：首劑140mg/kg，之后70mg/