藥物緩控釋新制劑藥代動力學(xué)的研究課件

藥物緩控釋新制劑

藥代動力學(xué)研究

藥物緩控釋新制劑

藥代動力學(xué)研究報告內(nèi)容1

臨床藥代動力學(xué)研究方案設(shè)計2

研究內(nèi)容3

數(shù)理統(tǒng)計和結(jié)果分析報告內(nèi)容1臨床藥代動力學(xué)研究方案設(shè)計2研究內(nèi)容3相關(guān)指導(dǎo)原則3國家藥典委員會.藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則.中華人民共和國藥典，2019年版，二部，附錄195-199國家食品藥品監(jiān)督管理局，化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，2019USFDA,CenterforDrugEvaluationandResearch.Guidanceforindustry:bioavailabilityandbioequivalencestudiesfororallyadministereddrugproducts：/cder/guidance/index.htm,2019相關(guān)指導(dǎo)原則3國家藥典委員會.藥物制劑人體生物利用度和生物相關(guān)指導(dǎo)原則（續(xù)）4EuropeanMedicinesAgency.Guidelineontheinvestigationofbioequivalence.ww.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2019/01/WC500070039.pdf,2019TheEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts,HumanMedicinesEvaluationUnit,CommitteeforProprietaryMedicinalProducts.Noteforguidanceonmodifiedreleaseoralandtransdermaldosageforms:SectionII(Pharmacokineticandclinicalevaluation)./emea.html,2019相關(guān)指導(dǎo)原則（續(xù)）4EuropeanMedicinesA5臨床藥代動力學(xué)研究方案設(shè)計第一部分5臨床藥代動力學(xué)研究方案設(shè)計第一部分試驗設(shè)計的一般原則6試驗的數(shù)目和試驗設(shè)計依賴于藥物的物理化學(xué)特性、藥動學(xué)性質(zhì)和組成的比例，因此必須說明相應(yīng)的理由?？赡苄枰f明線性藥動學(xué)、需要進行餐后和空腹狀態(tài)試驗、需要進行對映體選擇性分析以及對額外劑量的豁免。設(shè)計試驗的方式應(yīng)該能夠從其他影響因素中區(qū)分出制劑的影響。試驗設(shè)計的一般原則6試驗的數(shù)目和試驗設(shè)計依賴于藥物的物理化學(xué)標準設(shè)計7如果比較兩種制劑，則推薦隨機、雙周期、雙順序的單劑量交叉試驗。應(yīng)通過洗凈期來分開給藥周期，洗凈期應(yīng)足以確保在所有受試者第二周期開始時藥物濃度低于生物分析定量下限。通常為達到這一要求至少需要7個消除半衰期。標準設(shè)計7如果比較兩種制劑，則推薦隨機、雙周期、雙順序的單劑備選設(shè)計8在某些情況下，只要試驗設(shè)計和統(tǒng)計分析足夠完善，可以考慮備選的良好試驗設(shè)計，例如對于半衰期非常長的物質(zhì)采用平行試驗，以及對藥動學(xué)性質(zhì)高度變異的藥物采用多次給藥試驗。當(dāng)由于耐受性原因不能在健康受試者進行單劑量試驗，并且對患者不適于進行單劑量試驗時，可以接受對患者進行多劑量試驗。備選設(shè)計8在某些情況下，只要試驗設(shè)計和統(tǒng)計分析足夠完善，可以參比藥品9必須引用參比藥品的資料，該藥品已經(jīng)在中國獲得上市授權(quán)，具有全面的資料。申請者應(yīng)該對參比藥品的選擇說明理由。對于仿制藥品申請，受試藥品通常與可從市場獲得的參比藥品相應(yīng)的劑型比較。該藥品已有多個上市劑型時，如果能在市場上獲得，推薦使用該藥品最初批準的劑型（它被用于臨床藥效學(xué)和安全性試驗）作為參比藥品。參比藥品9必須引用參比藥品的資料，該藥品已經(jīng)在中國獲得上市授緩控釋制劑10開發(fā)緩控釋劑型的理由是，藥物/代謝物的藥理學(xué)/毒理學(xué)響應(yīng)與系統(tǒng)暴露之間存在相關(guān)性。在大多數(shù)情況下，緩控釋制劑的目標是藥物和/或代謝物達到與常釋制劑相似的總暴露（AUC）。這并不必然意味著給予相同的標示劑量（緩控釋制劑可能有不同的生物利用度）。緩控釋制劑10開發(fā)緩控釋劑型的理由是，藥物/代謝物的藥理學(xué)/評價的原則11為了表征緩控釋制劑的體內(nèi)行為，通過生物利用度試驗考察吸收的速度和程度，藥物濃度的波動，藥物制劑引起的藥動學(xué)變異，劑量比例關(guān)系，影響緩控釋藥物制劑的因素以及釋放特征的意外風(fēng)險（例如劑量突釋）。這些試驗主要是測定活性物質(zhì)和/或代謝物的濃度，在少數(shù)情況下，也可以同時進行一些急性藥效作用的觀察。參比制劑為已經(jīng)上市的相同活性成份的常釋制劑。上述研究既可以在健康志愿者，也可以在患者進行。在多次給藥試驗時，應(yīng)證明已經(jīng)達到穩(wěn)態(tài)。評價的原則11為了表征緩控釋制劑的體內(nèi)行為，通過生物利用度試評價的參數(shù)12需要進行單次和多次給藥的藥動學(xué)試驗，通過與常釋制劑比較，來評價緩控釋制劑藥物吸收的速度與程度。藥物波動研究，應(yīng)在多次給藥達穩(wěn)態(tài)后進行。通過比較研究，來證實緩控釋制劑具有符合要求的釋放特性，通過與常釋制劑比較，其“峰谷”濃度波動較低或與之相似，并具有相似的藥物暴露量。在該研究中，主要觀察的藥動學(xué)參數(shù)為AUC,Cmax,Cmin，以及其他反映血藥濃度波動的參數(shù)Cmax/Cmin等。評價的參數(shù)12需要進行單次和多次給藥的藥動學(xué)試驗，通過與常釋劑量與效應(yīng)的一致性13當(dāng)有多個規(guī)格時，應(yīng)進行劑量效應(yīng)一致性研究。應(yīng)該根據(jù)藥物的藥動學(xué)特性，提供必要的數(shù)據(jù)。如果藥物呈線性藥動學(xué)特征，必需確定緩控釋制劑的一個劑量水平在多次給藥后的藥物總暴露量與常釋制劑近似。如果藥物在治療血漿濃度范圍內(nèi)呈非線性藥動學(xué)特征，則有必要在多次給藥條件，進行緩控釋制劑和常釋制劑最高劑量和最低劑量的比較。在所有情況下，緩控釋釋劑所有規(guī)格的劑量與效應(yīng)一致性都應(yīng)充分說明。劑量與效應(yīng)的一致性13當(dāng)有多個規(guī)格時，應(yīng)進行劑量效應(yīng)一致性研舉例：司他夫定緩釋片人體生物等效性試驗14本試驗分為單次給藥的人體生物等效性試驗和多次給藥的人體生物等效性試驗，采用雙周期交叉試驗設(shè)計，清洗期為一星期。單次給藥：受試者單次空腹口服受試制劑50mg或參比制劑40mg，采集不同時間點血漿樣本；多次給藥：受試者空腹口服受試制劑每日一次，每次50mg或參比制劑每日2次，每次20mg，連續(xù)6天，于第6天采集不同時間點血漿樣本。采用LC/MS/MS法測定健康男性受試者口服受試制劑和參比制劑后血漿中司他夫定的濃度。舉例：司他夫定緩釋片人體生物等效性試驗14本試驗分為單次給藥舉例：司他夫定緩釋片人體生物等效性試驗15受試者例數(shù)：20例受試制劑：司他夫定緩釋片，規(guī)格：50mg/片，東北制藥總廠，批號20190101。參比制劑：沙之(司他夫定膠囊)，規(guī)格：20mg/粒，東北制藥總廠，批號20190102。評價指標：單次給藥：Cmax,Tmax,t1/2,AUC0-t,AUC0-∞,MRT；多次給藥：Cmax,Cmin,Cav,Tmax,AUCss,AUC0-∞,DF生命體征、體檢、不良事件/反應(yīng)、實驗室檢查結(jié)果等。舉例：司他夫定緩釋片人體生物等效性試驗15受試者例數(shù)：20例試驗結(jié)果16試驗結(jié)果16試驗結(jié)果17試驗結(jié)果17試驗結(jié)果1820名受試者單次口服受試制劑與參比制劑后藥動學(xué)參數(shù)參數(shù)受試制劑參比制劑Cmax(ng/ml)256±69666±149Tmax(h)5.35±1.040.96±0.48AUC0-t(ng·h/ml)1903±3231810±338AUC0-∞(ng·h/ml)2019±3391830±343t1/2(h)5.17±2.781.76±0.29MRT(h)8.26±0.672.74±0.36試驗結(jié)果1820名受試者單次口服受試制劑與參比制劑后藥動學(xué)參試驗結(jié)果19試驗結(jié)果19試驗結(jié)論20緩釋制劑的口服生物利用度低于普通制劑，約為80%，但如果按50:40調(diào)整口服劑量，則兩者AUC符合生物等效性標準。受試制劑的Cmax低于參比制劑，Tmax慢于參比制劑。單次或多次給藥后，受試制劑與參比制劑的AUC比值均大于80%，可判定受試制劑司他夫定緩釋片具有明顯的緩釋特征，亦符合對緩釋制劑吸收程度的要求。

試驗結(jié)論20緩釋制劑的口服生物利用度低于普通制劑，約為80%21研究內(nèi)容第二部分21研究內(nèi)容第二部分一般要求22緩釋、控釋制劑的生物利用度與生物等效性試驗應(yīng)在單次給藥與多次給藥兩種條件下進行。進行該類制劑生物等效性試驗的前提是應(yīng)進行至少3種溶出介質(zhì)的兩者體外溶出行為相似性比較。一般要求22緩釋、控釋制劑的生物利用度與生物等效性試驗應(yīng)在單單次給藥雙周期交叉試驗23目的：在受試者空腹條件下，比較受試制劑與參比制劑的吸收速度和程度，確認受試緩釋、控釋制劑與參比制劑是否為生物等效，并具有緩釋、控釋特征。受試者要求與選擇標準：同普通制劑參比制劑：一般應(yīng)選用國內(nèi)外上市的同類緩釋、控釋制劑主導(dǎo)產(chǎn)品。若系創(chuàng)新的緩控釋制劑，則應(yīng)選擇國內(nèi)外上市的同類普通制劑主導(dǎo)產(chǎn)品試驗過程：同普通制劑單次給藥單次給藥雙周期交叉試驗23目的：在受試者空腹條件下，比較受試單次給藥雙周期交叉試驗24提供數(shù)據(jù)列出各受試者的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)、血藥濃度平均值與標準差，列表并作圖計算各受試者藥動學(xué)參數(shù)并給出平均值與標準差，包括Cmax,Tmax,AUC0-t,AUC0-,相對生物利用度F，平均滯留時間MRT等臨床報告、副作用和不良反應(yīng)與普通制劑要求相同單次給藥雙周期交叉試驗24提供數(shù)據(jù)單次給藥雙周期交叉試驗25生物等效性評價若受試緩控釋制劑與參比緩控釋制劑比較，AUC和Cmax符合生物等效性要求，Tmax統(tǒng)計上無顯著性差異，則認為兩種制劑生物等效若受試緩控釋制劑與普通制劑比較，AUC符合生物等效性要求（同普通制劑生物等效性評價），則認為吸收程度生物等效；若Cmax明顯降低，Tmax明顯延長，則表明受試制劑有緩釋特征單次給藥雙周期交叉試驗25生物等效性評價多次給藥雙周期交叉試驗26目的：研究受試緩控釋制劑與參比制劑多次給藥達穩(wěn)態(tài)的藥物吸收速度與程度，以及穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動情況。受試者要求及選擇標準：同單劑量項下要求，可繼續(xù)用單劑量的受試者受試者至少為18~24例，必要時可以適當(dāng)增加參比制劑同單次給藥多次給藥雙周期交叉試驗26目的：研究受試緩控釋制劑與參比制劑多次給藥雙周期交叉試驗27試驗設(shè)計及過程采用隨機交叉試驗設(shè)計方法，多次服用受試制劑與參比制劑對于受試制劑，采用擬定的用藥劑量和方案每日1次用藥的制劑，受試者應(yīng)在空腹10小時后，晨間服藥，服藥后繼續(xù)禁食2~4小時每日2次的制劑，首劑應(yīng)空腹10小時以后服藥，服藥后繼續(xù)禁食2~4小時，第二次應(yīng)在餐前或餐后2小時服藥，服藥后繼續(xù)禁食2小時以普通制劑為參比制劑時，一般應(yīng)與緩控釋受試制劑每日總劑量相等多次給藥雙周期交叉試驗27試驗設(shè)計及過程多次給藥雙周期交叉試驗28取樣點的設(shè)計連續(xù)服藥時間至少經(jīng)過7個消除半衰期后，連續(xù)測定3天的谷濃度（Cmin），以確定血藥濃度是否達穩(wěn)態(tài)取樣點應(yīng)安排在不同天的同一時間，一般為清晨，以抵消時辰的影響達穩(wěn)態(tài)后，在最后一個劑量間隔內(nèi)，參照單次給藥采樣時間點設(shè)計，保持足夠采樣點測定該間隔內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，計算藥動學(xué)參數(shù)Cmax,Tmax,Cav,AUCss等多次給藥雙周期交叉試驗28取樣點的設(shè)計藥動學(xué)數(shù)據(jù)處理29列出各受試者的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)、血藥濃度平均值與標準差，列表并作圖求出個受試者的藥動學(xué)參數(shù)Cmax,Cmin,Tmax,Cav,AUCss,以及各參數(shù)的平均值和標準差Cmax和Tmax取實測值，Cmin按最后一劑量服藥前與時間實測谷濃度的平均值計算，AUCss按梯形法計算穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度Cav=AUCss/血藥濃度的波動度DF=(Cmax–Cmin)/Cav100%藥動學(xué)數(shù)據(jù)處理29列出各受試者的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)、血藥濃度影響因素：食物和晝夜節(jié)律30主藥相同的不同緩控釋制劑可能與食物相互作用不同。因此，出于安全性和有效性考慮，應(yīng)進行食物對口服緩控釋制劑生物利用度影響的觀察。進行食物對藥物生物利用度影響的最佳試驗條件，是在進食預(yù)定的高脂飲食后立即服藥。評價參數(shù)除AUC和Cmax外，還建議進行緩控釋性質(zhì)的比較。如果發(fā)現(xiàn)食物有顯著影響，則申請者應(yīng)提供進餐時的調(diào)整后的推薦劑量?？紤]到晝夜節(jié)律的不同，建議在穩(wěn)態(tài)下獲得24小時的血藥濃度曲線。影響因素：食物和晝夜節(jié)律30主藥相同的不同緩控釋制劑可能與食其他影響因素31如果緩控釋制劑與影響胃腸道生理的藥物合用，應(yīng)進行該狀態(tài)下的緩控釋特性研究。如果緩控釋制劑擬用于胃腸道功能有改變的病人，應(yīng)在該人群進行緩控釋制劑的相關(guān)研究。如果緩控釋制劑含有比常釋制劑更高的劑量，意外釋放（如突釋）可能導(dǎo)致不能接受的高劑量的藥物暴露，應(yīng)避免這種意外釋放的可能性。如果緩控釋制劑擬用于常釋制劑尚未應(yīng)用的人群時，應(yīng)進行該人群的藥動學(xué)研究。其他影響因素31如果緩控釋制劑與影響胃腸道生理的藥物合用，應(yīng)相同劑型的受試與參比制劑比較32如果兩種藥品在釋放控制輔料或機制上不同，但體外溶出曲線相似，使用區(qū)分性檢驗并具有相同的釋放行為，則可認為這些產(chǎn)品屬于相同類別劑型。若生物等效性成立，即可認為基本相似。如果兩種藥品在釋放控制輔料或機制上不同，且體外溶出曲線也不同，則應(yīng)考慮進行臨床試驗，除非在罕見的情況下能夠證明生物等效性。相同劑型的受試與參比制劑比較32如果兩種藥品在釋放控制輔料33數(shù)理統(tǒng)計和結(jié)果分析第三部分33數(shù)理統(tǒng)計和結(jié)果分析第三部分緩釋制劑的生物等效性34根據(jù)單次和多次給藥試驗，可以認為緩釋制劑生物等效，如果設(shè)計的試驗證明：受試制劑與參比制劑的緩釋特性相同；受試制劑中的活性物質(zhì)沒有意外突釋；受試制劑和參比制劑在單劑量和穩(wěn)態(tài)下行為都相同；預(yù)定的高脂餐后進行單次給藥，受試制劑和參比制劑受食物影響的體內(nèi)行為相似。緩釋制劑的生物等效性34根據(jù)單次和多次給藥試驗，可以認為緩生物等效性試驗的制劑規(guī)格35在緩釋制劑單劑量有多個規(guī)格時，需要對每個規(guī)格進行空腹單劑量試驗。如果滿足常釋制劑生物等效性試驗外推的相同標準（線性藥動學(xué)，相同的定性組成等），穩(wěn)態(tài)試驗可僅在最高規(guī)格進行。對于一種藥品的多種單位制劑顯示多規(guī)格線性藥動學(xué)的情況，在空腹下進行最大規(guī)格單次給藥試驗即足夠，只要小規(guī)格的組成與最大規(guī)格成比例，制劑含有相同的顆粒，且溶出曲線可以接受。生物等效性試驗的制劑規(guī)格35在緩釋制劑單劑量有多個規(guī)格時，藥代動力學(xué)參數(shù)與統(tǒng)計分析36生物等效性的評價是基于受試/參比制劑有關(guān)參數(shù)的群體幾何均值比的90%置信區(qū)間。該方法相當(dāng)于雙向單側(cè)檢驗，其零假設(shè)是在5%顯著性水平的生物不等效。應(yīng)采用方差分析法考察藥動學(xué)參數(shù)。在分析前應(yīng)該對數(shù)據(jù)作對數(shù)轉(zhuǎn)換。從方差分析模型獲得對數(shù)坐標上制劑間差異的置信區(qū)間。然后將這一置信區(qū)間轉(zhuǎn)換回去，獲得原來坐標上期望的置信區(qū)間。不能接受非參數(shù)分析。應(yīng)該在試驗計劃中預(yù)先定義用于該分析的精確模型。統(tǒng)計分析應(yīng)該考慮可以合理假定對響應(yīng)變量有影響的方差來源。在方差分析中使用的各項通常是序列、序列內(nèi)受試者、周期和制劑。藥代動力學(xué)參數(shù)與統(tǒng)計分析36生物等效性的評價是基于受試/參藥代動力學(xué)參數(shù)與統(tǒng)計分析37根據(jù)AUC,Cmax和Cmin，以及與常釋制劑相似的統(tǒng)計分析步驟，評價生物等效性。任何放寬接受標準都應(yīng)在臨床試驗計劃中預(yù)先確定。申請者應(yīng)該從臨床角度說明理由。對于遲釋制劑，應(yīng)采用與常釋制劑相同的主要參數(shù)和統(tǒng)計方法評估生物等效性，強調(diào)遲釋特點。由于食物可能影響腸溶包衣制劑中的活性物質(zhì)吸收，所以必須進行餐后生物等效性試驗。藥代動力學(xué)參數(shù)與統(tǒng)計分析37根據(jù)AUC,Cmax和C舉例：比較他克莫司緩釋膠囊和普樂可復(fù)膠囊肝移植術(shù)后患者藥代動力學(xué)研究38本試驗為多中心、隨機、開放、平行對照的臨床試驗。受試者按1:1的比例隨機分成MR4組和普樂可復(fù)?組，MR4組由普樂可復(fù)治療轉(zhuǎn)換為MR4治療，在試驗第0天，第1天和第84天（5天）進行三次24小時的藥代動力學(xué)研究肝移植患者，術(shù)后時間不短于6個月不超過24個月。83例，男性70例，女性13例，年齡在18-70歲之間。接受普樂可復(fù)?或普樂可復(fù)?合并驍悉（MMF）為基礎(chǔ)的免疫治療。入組前2周至試驗基線，普樂可復(fù)?維持原劑量。舉例：比較他克莫司緩釋膠囊和普樂可復(fù)膠囊肝移植術(shù)后患者藥代動試驗計劃39試驗藥品：他克莫司緩釋膠囊（MR4），規(guī)格：0.5mg/粒，1mg/粒，5mg/粒，安斯泰來制藥（中國）有限公司給藥劑量及方式：試驗第0天繼續(xù)服用普樂可復(fù)?兩次；試驗第1天早開始按前一日普樂可復(fù)日劑量1:1轉(zhuǎn)換口服MR4，每天1次，以后給藥劑量根據(jù)血藥谷濃度進行劑量調(diào)整，血藥谷濃度目標值為2~10ng/ml。藥動學(xué)評價指標：Cmax,Tmax,C24,Cav,AUC0-24,DF數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計：非室模型計算24h內(nèi)各藥動學(xué)參數(shù)；對AUC0-24和C24進行相關(guān)性分析；計算受試者服用MR4和普樂可復(fù)?后主要參數(shù)C24、Cmax和AUC0-24的幾何均值比及其90%置信區(qū)間。試驗計劃39試驗藥品：他克莫司緩釋膠囊（MR4），規(guī)格：0.患者藥代動力學(xué)采血方案40PK1（第0天，普樂可復(fù)?）：早晨服藥前5分鐘及服藥后0.5，1，2，3，4，6，8，12，12.5，13，14，15，16，18，20，24小時共17個時間點從靜脈采血各2ml，共采血34ml；PK2（第1天，MR4）：采集早晨服藥后0.5，1，2，3，4，6，8，12，14，16，20，24小時共12個時間點靜脈血各2ml，共采血24ml；PK3（第84天，MR4）：采集早晨服藥前5分鐘和服藥后0.5，1，2，3，4，6，8，12，14，16，20，24小時共13個時間點靜脈血各2ml，共采血26ml?；颊咚幋鷦恿W(xué)采血方案40PK1（第0天，普樂可復(fù)?）：早晨試驗結(jié)果4183名患者試驗服用普樂可復(fù)（第0天）、服用MR4（第1天）和服用MR4（第84天）后他克莫司的平均全血藥物濃度時間曲線試驗結(jié)果4183名患者試驗服用普樂可復(fù)（第0天）、服用MR試驗結(jié)果42他克莫司的藥動學(xué)參數(shù)參數(shù)第0天（n=83）第1天(n=83)第84天(n=81)Tmax(h)1.7±1.12.8±2.72.4±1.0Cmax(ng/ml)11.3±6.210.4±5.48.96±4.31C24(ng/ml)4.26±1.963.72±1.673.31±1.47AUC0-24(ng·h/ml)136±59130±59113±440.1mg/kg_AUC0-24(ng·h/ml)259±146246±139201±193DF（%）114±56122±55118±51試驗結(jié)果42他克莫司的藥動學(xué)參數(shù)第0天第1天第84天Tmax試驗結(jié)果43主要藥動學(xué)參數(shù)比值及其90%置信區(qū)間參數(shù)第84天/第0天MR4/普樂可復(fù)?90%置信區(qū)間AUC0-2483%77%～90%Cmax81%74%～90%C2478%72%～85%0.1mg/kg_AUC0-2472%66%～79%參數(shù)第1天/第0天MR4/普樂可復(fù)?90%置信區(qū)間AUC0-2495%92%～97%Cmax92%87%～98%C2487%83%～91%0.1mg/kg_AUC0-2495%92%～97%試驗結(jié)果43主要藥動學(xué)參數(shù)比值及其90%置信區(qū)間第84天/第AUC0-24與Cmax相關(guān)性分析

44AUC0-24與Cmax相關(guān)性分析44試驗結(jié)論45第1天/第0天：MR4與普樂可復(fù)?相比，Cmax,C24和AUC0-24均在80-125%的等效性范圍內(nèi)，說明按1:1劑量比由普樂可復(fù)?轉(zhuǎn)換至MR4是合理的。第84天/第0天：MR4與普樂可復(fù)相?比較，Cmax,C24和AUC0-24部分落在80-125%的等效性范圍內(nèi)，說明按1:1劑量比由普樂可復(fù)?轉(zhuǎn)換至MR4后，與普樂可復(fù)?相同，MR4的給藥劑量應(yīng)根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果進行調(diào)整。服用MR4時AUC0-24與C24和相關(guān)性與服用普樂可復(fù)?時相似，說明普樂可復(fù)?的血藥濃度監(jiān)測方案同樣適用于MR4。試驗結(jié)論45第1天/第0天：MR4與普樂可復(fù)?相比，Cmax要點總結(jié)46開發(fā)緩釋、控釋制劑的理由與目標緩控釋制劑與常釋制劑可能生物利用度不同選擇適當(dāng)?shù)膮⒈戎苿┖鸵?guī)格進行充分的體外溶出度評價單次給藥和多次給藥達穩(wěn)態(tài)后的藥動學(xué)分析時辰周期影響，進餐影響，防止突釋在患者人群進行的試驗對結(jié)果進行充分的分析要點總結(jié)46開發(fā)緩釋、控釋制劑的理由與目標

藥物緩控釋新制劑

藥代動力學(xué)研究

藥物緩控釋新制劑

藥代動力學(xué)研究報告內(nèi)容1

臨床藥代動力學(xué)研究方案設(shè)計2

研究內(nèi)容3

數(shù)理統(tǒng)計和結(jié)果分析報告內(nèi)容1臨床藥代動力學(xué)研究方案設(shè)計2研究內(nèi)容3相關(guān)指導(dǎo)原則49國家藥典委員會.藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則.中華人民共和國藥典，2019年版，二部，附錄195-199國家食品藥品監(jiān)督管理局，化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，2019USFDA,CenterforDrugEvaluationandResearch.Guidanceforindustry:bioavailabilityandbioequivalencestudiesfororallyadministereddrugproducts：/cder/guidance/index.htm,2019相關(guān)指導(dǎo)原則3國家藥典委員會.藥物制劑人體生物利用度和生物相關(guān)指導(dǎo)原則（續(xù)）50EuropeanMedicinesAgency.Guidelineontheinvestigationofbioequivalence.ww.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2019/01/WC500070039.pdf,2019TheEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts,HumanMedicinesEvaluationUnit,CommitteeforProprietaryMedicinalProducts.Noteforguidanceonmodifiedreleaseoralandtransdermaldosageforms:SectionII(Pharmacokineticandclinicalevaluation)./emea.html,2019相關(guān)指導(dǎo)原則（續(xù)）4EuropeanMedicinesA51臨床藥代動力學(xué)研究方案設(shè)計第一部分5臨床藥代動力學(xué)研究方案設(shè)計第一部分試驗設(shè)計的一般原則52試驗的數(shù)目和試驗設(shè)計依賴于藥物的物理化學(xué)特性、藥動學(xué)性質(zhì)和組成的比例，因此必須說明相應(yīng)的理由?？赡苄枰f明線性藥動學(xué)、需要進行餐后和空腹狀態(tài)試驗、需要進行對映體選擇性分析以及對額外劑量的豁免。設(shè)計試驗的方式應(yīng)該能夠從其他影響因素中區(qū)分出制劑的影響。試驗設(shè)計的一般原則6試驗的數(shù)目和試驗設(shè)計依賴于藥物的物理化學(xué)標準設(shè)計53如果比較兩種制劑，則推薦隨機、雙周期、雙順序的單劑量交叉試驗。應(yīng)通過洗凈期來分開給藥周期，洗凈期應(yīng)足以確保在所有受試者第二周期開始時藥物濃度低于生物分析定量下限。通常為達到這一要求至少需要7個消除半衰期。標準設(shè)計7如果比較兩種制劑，則推薦隨機、雙周期、雙順序的單劑備選設(shè)計54在某些情況下，只要試驗設(shè)計和統(tǒng)計分析足夠完善，可以考慮備選的良好試驗設(shè)計，例如對于半衰期非常長的物質(zhì)采用平行試驗，以及對藥動學(xué)性質(zhì)高度變異的藥物采用多次給藥試驗。當(dāng)由于耐受性原因不能在健康受試者進行單劑量試驗，并且對患者不適于進行單劑量試驗時，可以接受對患者進行多劑量試驗。備選設(shè)計8在某些情況下，只要試驗設(shè)計和統(tǒng)計分析足夠完善，可以參比藥品55必須引用參比藥品的資料，該藥品已經(jīng)在中國獲得上市授權(quán)，具有全面的資料。申請者應(yīng)該對參比藥品的選擇說明理由。對于仿制藥品申請，受試藥品通常與可從市場獲得的參比藥品相應(yīng)的劑型比較。該藥品已有多個上市劑型時，如果能在市場上獲得，推薦使用該藥品最初批準的劑型（它被用于臨床藥效學(xué)和安全性試驗）作為參比藥品。參比藥品9必須引用參比藥品的資料，該藥品已經(jīng)在中國獲得上市授緩控釋制劑56開發(fā)緩控釋劑型的理由是，藥物/代謝物的藥理學(xué)/毒理學(xué)響應(yīng)與系統(tǒng)暴露之間存在相關(guān)性。在大多數(shù)情況下，緩控釋制劑的目標是藥物和/或代謝物達到與常釋制劑相似的總暴露（AUC）。這并不必然意味著給予相同的標示劑量（緩控釋制劑可能有不同的生物利用度）。緩控釋制劑10開發(fā)緩控釋劑型的理由是，藥物/代謝物的藥理學(xué)/評價的原則57為了表征緩控釋制劑的體內(nèi)行為，通過生物利用度試驗考察吸收的速度和程度，藥物濃度的波動，藥物制劑引起的藥動學(xué)變異，劑量比例關(guān)系，影響緩控釋藥物制劑的因素以及釋放特征的意外風(fēng)險（例如劑量突釋）。這些試驗主要是測定活性物質(zhì)和/或代謝物的濃度，在少數(shù)情況下，也可以同時進行一些急性藥效作用的觀察。參比制劑為已經(jīng)上市的相同活性成份的常釋制劑。上述研究既可以在健康志愿者，也可以在患者進行。在多次給藥試驗時，應(yīng)證明已經(jīng)達到穩(wěn)態(tài)。評價的原則11為了表征緩控釋制劑的體內(nèi)行為，通過生物利用度試評價的參數(shù)58需要進行單次和多次給藥的藥動學(xué)試驗，通過與常釋制劑比較，來評價緩控釋制劑藥物吸收的速度與程度。藥物波動研究，應(yīng)在多次給藥達穩(wěn)態(tài)后進行。通過比較研究，來證實緩控釋制劑具有符合要求的釋放特性，通過與常釋制劑比較，其“峰谷”濃度波動較低或與之相似，并具有相似的藥物暴露量。在該研究中，主要觀察的藥動學(xué)參數(shù)為AUC,Cmax,Cmin，以及其他反映血藥濃度波動的參數(shù)Cmax/Cmin等。評價的參數(shù)12需要進行單次和多次給藥的藥動學(xué)試驗，通過與常釋劑量與效應(yīng)的一致性59當(dāng)有多個規(guī)格時，應(yīng)進行劑量效應(yīng)一致性研究。應(yīng)該根據(jù)藥物的藥動學(xué)特性，提供必要的數(shù)據(jù)。如果藥物呈線性藥動學(xué)特征，必需確定緩控釋制劑的一個劑量水平在多次給藥后的藥物總暴露量與常釋制劑近似。如果藥物在治療血漿濃度范圍內(nèi)呈非線性藥動學(xué)特征，則有必要在多次給藥條件，進行緩控釋制劑和常釋制劑最高劑量和最低劑量的比較。在所有情況下，緩控釋釋劑所有規(guī)格的劑量與效應(yīng)一致性都應(yīng)充分說明。劑量與效應(yīng)的一致性13當(dāng)有多個規(guī)格時，應(yīng)進行劑量效應(yīng)一致性研舉例：司他夫定緩釋片人體生物等效性試驗60本試驗分為單次給藥的人體生物等效性試驗和多次給藥的人體生物等效性試驗，采用雙周期交叉試驗設(shè)計，清洗期為一星期。單次給藥：受試者單次空腹口服受試制劑50mg或參比制劑40mg，采集不同時間點血漿樣本；多次給藥：受試者空腹口服受試制劑每日一次，每次50mg或參比制劑每日2次，每次20mg，連續(xù)6天，于第6天采集不同時間點血漿樣本。采用LC/MS/MS法測定健康男性受試者口服受試制劑和參比制劑后血漿中司他夫定的濃度。舉例：司他夫定緩釋片人體生物等效性試驗14本試驗分為單次給藥舉例：司他夫定緩釋片人體生物等效性試驗61受試者例數(shù)：20例受試制劑：司他夫定緩釋片，規(guī)格：50mg/片，東北制藥總廠，批號20190101。參比制劑：沙之(司他夫定膠囊)，規(guī)格：20mg/粒，東北制藥總廠，批號20190102。評價指標：單次給藥：Cmax,Tmax,t1/2,AUC0-t,AUC0-∞,MRT；多次給藥：Cmax,Cmin,Cav,Tmax,AUCss,AUC0-∞,DF生命體征、體檢、不良事件/反應(yīng)、實驗室檢查結(jié)果等。舉例：司他夫定緩釋片人體生物等效性試驗15受試者例數(shù)：20例試驗結(jié)果62試驗結(jié)果16試驗結(jié)果63試驗結(jié)果17試驗結(jié)果6420名受試者單次口服受試制劑與參比制劑后藥動學(xué)參數(shù)參數(shù)受試制劑參比制劑Cmax(ng/ml)256±69666±149Tmax(h)5.35±1.040.96±0.48AUC0-t(ng·h/ml)1903±3231810±338AUC0-∞(ng·h/ml)2019±3391830±343t1/2(h)5.17±2.781.76±0.29MRT(h)8.26±0.672.74±0.36試驗結(jié)果1820名受試者單次口服受試制劑與參比制劑后藥動學(xué)參試驗結(jié)果65試驗結(jié)果19試驗結(jié)論66緩釋制劑的口服生物利用度低于普通制劑，約為80%，但如果按50:40調(diào)整口服劑量，則兩者AUC符合生物等效性標準。受試制劑的Cmax低于參比制劑，Tmax慢于參比制劑。單次或多次給藥后，受試制劑與參比制劑的AUC比值均大于80%，可判定受試制劑司他夫定緩釋片具有明顯的緩釋特征，亦符合對緩釋制劑吸收程度的要求。

試驗結(jié)論20緩釋制劑的口服生物利用度低于普通制劑，約為80%67研究內(nèi)容第二部分21研究內(nèi)容第二部分一般要求68緩釋、控釋制劑的生物利用度與生物等效性試驗應(yīng)在單次給藥與多次給藥兩種條件下進行。進行該類制劑生物等效性試驗的前提是應(yīng)進行至少3種溶出介質(zhì)的兩者體外溶出行為相似性比較。一般要求22緩釋、控釋制劑的生物利用度與生物等效性試驗應(yīng)在單單次給藥雙周期交叉試驗69目的：在受試者空腹條件下，比較受試制劑與參比制劑的吸收速度和程度，確認受試緩釋、控釋制劑與參比制劑是否為生物等效，并具有緩釋、控釋特征。受試者要求與選擇標準：同普通制劑參比制劑：一般應(yīng)選用國內(nèi)外上市的同類緩釋、控釋制劑主導(dǎo)產(chǎn)品。若系創(chuàng)新的緩控釋制劑，則應(yīng)選擇國內(nèi)外上市的同類普通制劑主導(dǎo)產(chǎn)品試驗過程：同普通制劑單次給藥單次給藥雙周期交叉試驗23目的：在受試者空腹條件下，比較受試單次給藥雙周期交叉試驗70提供數(shù)據(jù)列出各受試者的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)、血藥濃度平均值與標準差，列表并作圖計算各受試者藥動學(xué)參數(shù)并給出平均值與標準差，包括Cmax,Tmax,AUC0-t,AUC0-,相對生物利用度F，平均滯留時間MRT等臨床報告、副作用和不良反應(yīng)與普通制劑要求相同單次給藥雙周期交叉試驗24提供數(shù)據(jù)單次給藥雙周期交叉試驗71生物等效性評價若受試緩控釋制劑與參比緩控釋制劑比較，AUC和Cmax符合生物等效性要求，Tmax統(tǒng)計上無顯著性差異，則認為兩種制劑生物等效若受試緩控釋制劑與普通制劑比較，AUC符合生物等效性要求（同普通制劑生物等效性評價），則認為吸收程度生物等效；若Cmax明顯降低，Tmax明顯延長，則表明受試制劑有緩釋特征單次給藥雙周期交叉試驗25生物等效性評價多次給藥雙周期交叉試驗72目的：研究受試緩控釋制劑與參比制劑多次給藥達穩(wěn)態(tài)的藥物吸收速度與程度，以及穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動情況。受試者要求及選擇標準：同單劑量項下要求，可繼續(xù)用單劑量的受試者受試者至少為18~24例，必要時可以適當(dāng)增加參比制劑同單次給藥多次給藥雙周期交叉試驗26目的：研究受試緩控釋制劑與參比制劑多次給藥雙周期交叉試驗73試驗設(shè)計及過程采用隨機交叉試驗設(shè)計方法，多次服用受試制劑與參比制劑對于受試制劑，采用擬定的用藥劑量和方案每日1次用藥的制劑，受試者應(yīng)在空腹10小時后，晨間服藥，服藥后繼續(xù)禁食2~4小時每日2次的制劑，首劑應(yīng)空腹10小時以后服藥，服藥后繼續(xù)禁食2~4小時，第二次應(yīng)在餐前或餐后2小時服藥，服藥后繼續(xù)禁食2小時以普通制劑為參比制劑時，一般應(yīng)與緩控釋受試制劑每日總劑量相等多次給藥雙周期交叉試驗27試驗設(shè)計及過程多次給藥雙周期交叉試驗74取樣點的設(shè)計連續(xù)服藥時間至少經(jīng)過7個消除半衰期后，連續(xù)測定3天的谷濃度（Cmin），以確定血藥濃度是否達穩(wěn)態(tài)取樣點應(yīng)安排在不同天的同一時間，一般為清晨，以抵消時辰的影響達穩(wěn)態(tài)后，在最后一個劑量間隔內(nèi)，參照單次給藥采樣時間點設(shè)計，保持足夠采樣點測定該間隔內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，計算藥動學(xué)參數(shù)Cmax,Tmax,Cav,AUCss等多次給藥雙周期交叉試驗28取樣點的設(shè)計藥動學(xué)數(shù)據(jù)處理75列出各受試者的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)、血藥濃度平均值與標準差，列表并作圖求出個受試者的藥動學(xué)參數(shù)Cmax,Cmin,Tmax,Cav,AUCss,以及各參數(shù)的平均值和標準差Cmax和Tmax取實測值，Cmin按最后一劑量服藥前與時間實測谷濃度的平均值計算，AUCss按梯形法計算穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度Cav=AUCss/血藥濃度的波動度DF=(Cmax–Cmin)/Cav100%藥動學(xué)數(shù)據(jù)處理29列出各受試者的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)、血藥濃度影響因素：食物和晝夜節(jié)律76主藥相同的不同緩控釋制劑可能與食物相互作用不同。因此，出于安全性和有效性考慮，應(yīng)進行食物對口服緩控釋制劑生物利用度影響的觀察。進行食物對藥物生物利用度影響的最佳試驗條件，是在進食預(yù)定的高脂飲食后立即服藥。評價參數(shù)除AUC和Cmax外，還建議進行緩控釋性質(zhì)的比較。如果發(fā)現(xiàn)食物有顯著影響，則申請者應(yīng)提供進餐時的調(diào)整后的推薦劑量?？紤]到晝夜節(jié)律的不同，建議在穩(wěn)態(tài)下獲得24小時的血藥濃度曲線。影響因素：食物和晝夜節(jié)律30主藥相同的不同緩控釋制劑可能與食其他影響因素77如果緩控釋制劑與影響胃腸道生理的藥物合用，應(yīng)進行該狀態(tài)下的緩控釋特性研究。如果緩控釋制劑擬用于胃腸道功能有改變的病人，應(yīng)在該人群進行緩控釋制劑的相關(guān)研究。如果緩控釋制劑含有比常釋制劑更高的劑量，意外釋放（如突釋）可能導(dǎo)致不能接受的高劑量的藥物暴露，應(yīng)避免這種意外釋放的可能性。如果緩控釋制劑擬用于常釋制劑尚未應(yīng)用的人群時，應(yīng)進行該人群的藥動學(xué)研究。其他影響因素31如果緩控釋制劑與影響胃腸道生理的藥物合用，應(yīng)相同劑型的受試與參比制劑比較78如果兩種藥品在釋放控制輔料或機制上不同，但體外溶出曲線相似，使用區(qū)分性檢驗并具有相同的釋放行為，則可認為這些產(chǎn)品屬于相同類別劑型。若生物等效性成立，即可認為基本相似。如果兩種藥品在釋放控制輔料或機制上不同，且體外溶出曲線也不同，則應(yīng)考慮進行臨床試驗，除非在罕見的情況下能夠證明生物等效性。相同劑型的受試與參比制劑比較32如果兩種藥品在釋放控制輔料79數(shù)理統(tǒng)計和結(jié)果分析第三部分33數(shù)理統(tǒng)計和結(jié)果分析第三部分緩釋制劑的生物等效性80根據(jù)單次和多次給藥試驗，可以認為緩釋制劑生物等效，如果設(shè)計的試驗證明：受試制劑與參比制劑的緩釋特性相同；受試制劑中的活性物質(zhì)沒有意外突釋；受試制劑和參比制劑在單劑量和穩(wěn)態(tài)下行為都相同；預(yù)定的高脂餐后進行單次給藥，受試制劑和參比制劑受食物影響的體內(nèi)行為相似。緩釋制劑的生物等效性34根據(jù)單次和多次給藥試驗，可以認為緩生物等效性試驗的制劑規(guī)格81在緩釋制劑單劑量有多個規(guī)格時，需要對每個規(guī)格進行空腹單劑量試驗。如果滿足常釋制劑生物等效性試驗外推的相同標準（線性藥動學(xué)，相同的定性組成等），穩(wěn)態(tài)試驗可僅在最高規(guī)格進行。對于一種藥品的多種單位制劑顯示多規(guī)格線性藥動學(xué)的情況，在空腹下進行最大規(guī)格單次給藥試驗即足夠，只要小規(guī)格的組成與最大規(guī)格成比例，制劑含有相同的顆粒，且溶出曲線可以接受。生物等效性試驗的制劑規(guī)格35在緩釋制劑單劑量有多個規(guī)格時，藥代動力學(xué)參數(shù)與統(tǒng)計分析82生物等效性的評價是基于受試/參比制劑有關(guān)參數(shù)的群體幾何均值比的90%置信區(qū)間。該方法相當(dāng)于雙向單側(cè)檢驗，其零假設(shè)是在5%顯著性水平的生物不等效。應(yīng)采用方差分析法考察藥動學(xué)參數(shù)。在分析前應(yīng)該對數(shù)據(jù)作對數(shù)轉(zhuǎn)換。從方差分析模型獲得對數(shù)坐標上制劑間差異的置信區(qū)間。然后將這一置信區(qū)間轉(zhuǎn)換回去，獲得原來坐標上期望的置信區(qū)間。不能接受非參數(shù)分析。應(yīng)該在試驗計劃中預(yù)先定義用于該分析的精確模型。統(tǒng)計分析應(yīng)該考慮可以合理假定對響應(yīng)變量有影響的方差來源。在方差分析中使用的各項通常是序列、序列內(nèi)受試者、周期和制劑。藥代動力學(xué)參數(shù)與統(tǒng)計分析36生物等效性的評價是基于受試/參藥代動力學(xué)參數(shù)與統(tǒng)計分析83根據(jù)AUC,Cmax和Cmin，以及與常釋制劑相似的統(tǒng)計分析步驟，評價生物等效性。任何放寬接受標準都應(yīng)在臨床試驗計劃中預(yù)先確定。申請者應(yīng)該從臨床角度說明理由。對于遲釋制劑，應(yīng)采用與常釋制劑相同的主要參數(shù)和統(tǒng)計方法評估生物等效性，強調(diào)遲釋特點。由于食物可能影響腸溶包衣制劑中的活性物質(zhì)吸收，所以必須進行餐后生物等效性試驗。藥代動力學(xué)參數(shù)與統(tǒng)計分析37根據(jù)AUC,Cmax和C舉例：比較他克莫司緩釋膠囊和普樂可復(fù)膠囊肝移植術(shù)后患者藥代動力學(xué)研究84本試驗為多中心、隨機、開放、平行對照的臨床試驗。受試者按1:1的比例隨機分成MR4組和普樂可復(fù)?組，MR4組由普樂可復(fù)治療轉(zhuǎn)換為MR4治療，在試驗第0天，第1天和第84天（5天）進行三次24小時的藥代動力學(xué)研究肝移植患者，術(shù)后時間不短于6個月不超過24個月。83例，男性70例，女性13例，年齡在18-70歲之間。接受普樂可復(fù)?或普樂可復(fù)?合并驍悉（MMF）為基礎(chǔ)的免疫治療。入組前2周至試驗基線，普樂可復(fù)?維持原劑量。舉例：比較他克莫司緩釋膠囊和普樂可復(fù)膠囊肝移植術(shù)后患者藥代動試驗計劃85試驗藥品：他克莫司緩釋膠囊（MR4），規(guī)格：0.5mg/粒，1mg/粒，5mg/粒，安斯泰來制藥（中國）有限公司給藥劑量及方式：試驗第0天繼續(xù)服用普樂可復(fù)?兩次；試驗第1天早開始按前一日普樂可復(fù)日劑量1:1轉(zhuǎn)換口服MR4，每天1次，以后給藥劑量根據(jù)血藥谷濃度進行劑量調(diào)整，血藥谷濃度目標值為2~10ng/ml。藥動學(xué)評價指標：Cmax,Tmax,C24,Cav,AUC0-24,DF數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計：非室