合貝爽(地爾硫卓)注射劑的臨床應(yīng)用課件

合貝爽（地爾硫卓）注射劑的臨床應(yīng)用北京協(xié)和醫(yī)院急診科郭樹(shù)彬關(guān)于鈣通道阻滯劑

(CCB)CCB類(lèi)的分子式硝苯地平氨氯地平NSOCH2CH2N(CH3)2OCH3OHHOMe地爾硫卓（Herbesser）苯丙氮卓維拉帕米苯烷基胺

二氫吡啶非二氫吡啶類(lèi)二氫吡啶類(lèi)還包括尼卡地平,巴尼地平,尼伐地平,尼索地平,尼群地平,馬尼地平,貝尼地平,非洛地平,依福地平,西尼地平,阿雷地平等二氫吡啶類(lèi)CCB的作用機(jī)制鈣離子內(nèi)流引起了血管和肌肉的收縮，產(chǎn)生了心臟刺激（交感神經(jīng)）

和傳導(dǎo)(房室結(jié))?CCB通過(guò)與細(xì)胞壁的鈣通道結(jié)合抑制鈣離子從細(xì)胞外流入細(xì)胞內(nèi)。*CCB的選擇性:

血管>>心肌(收縮)Ca2+

CCB肌漿網(wǎng)L型鈣通道Ca2+pompCa2+收縮Ca2+肌動(dòng)蛋白與球蛋白血管平滑肌電壓的靈敏度依賴(lài)>受體依賴(lài)每種CCB的鈣通道結(jié)合位置BTZ(合貝爽)DHP(硝苯地平)PAA(維拉帕米)L型的鈣通道*鈣通道按結(jié)構(gòu)和位置分類(lèi)可分為L(zhǎng),T,N,P,QandR型.*L型鈣通道包括α1、α2、β、δ、γ五種亞基*CCB與L型鈣通道的α1亞基結(jié)合，抑制了鈣離子內(nèi)流.鈣離子淺深穩(wěn)定合貝爽

非二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑簡(jiǎn)要概述關(guān)于鈣通道阻滯劑(CCB)合貝爽的藥理作用1.抑制平滑肌細(xì)胞Ca內(nèi)流冠脈血管末梢血管2.抑制心肌細(xì)胞Ca內(nèi)流冠脈血管擴(kuò)張末梢血管擴(kuò)張降低心率抑制心肌耗氧量抑制Ca內(nèi)流高血壓心絞痛延長(zhǎng)房室結(jié)傳導(dǎo)3.抑制竇房結(jié)、房室結(jié)心律失常1.心臟相關(guān)藥理作用

①

心率②

心內(nèi)膜血流高血壓患者心率與死亡率的相關(guān)性

-弗萊明翰研究-0102030405060under6565-7475-84≧85心率(beats/min)冠心病心血管疾病所有原因GillmanMWetal:AmHeartJ1251148(1993)Subjects：Hypertension5209patientsmethods：investigatetheassociationofheartratewithmortalityrateAge-adjusted2yearrate/1000死亡原因【datafromtheFraminghamStudy】2倍合貝爽治療后血流動(dòng)力學(xué)的改變103060100310-40-80-120mmＨｇ

mｇ/kg010050-50DecreaseinBPChangeinHR

0HER硝苯地平Ｎａｒｉｔａ

etal：J

Pharmaco

bio‐Dyn

9

554（1986）合貝爽

vs

硝苯地平

（DHP）硝苯地平增加心率??合貝爽降低心率！！Method:Eachpreparationwasadministeredinthespontaneoushypertensionrat弗萊明翰研究!!?

合貝爽更佳???合貝爽24小時(shí)血壓、心率療效血壓的改變心率的改變YKawanoetal.BloodPressureMonitoring2000,5;181-18513Patients(aged64±2years)wereadministeredplaceboordiltiazem(90-180mgoncedaily)for4weekseach.Method:BloodPressure(mmHg)HeartRate(beats/min.)穩(wěn)定的24小時(shí)降血壓和降心率效果!合貝爽的心臟保護(hù)效果?心臟缺血的改善?降低心率２４６８（times/24hr）P＜0.03P＜0.01P＜0.02P＜0.01Myocardialischemia(STsegmentdepression)HR７４ControlControlHERHERNifedipineNifedipineMethod:Frequencyofmyocardialischemiawerecomparedin20patientswithStableanginaduring3-weekalternativeadministrationofHERandnifedipineusingHoltermonitor(D.B.T)FishmanW.etal:Circulation77(4)774-786(1988)＝與硝苯地平對(duì)照＝3.9±2.98.1±6.48.1±6.2８０９０85.3±14.176.2±15.189.1±17.3合貝爽比硝苯地平有更好的心臟保護(hù)效果！心率控制對(duì)心肌缺血改善非常重要!!快速降低血壓心率↑↑增加心肌耗氧減少心內(nèi)膜血液心肌缺血體內(nèi)的交感神經(jīng)活性反射性增強(qiáng)釋放兒茶酚胺↑心律失常損害心肌為什么二氫吡啶類(lèi)CCB增加心率??②心內(nèi)膜血流心內(nèi)膜血流的改善效果心內(nèi)膜血流的增加心外膜血流的增加Methods:NifedipineorHerbesserwasadministeredindogsandbloodstreamsinendocardiumandepicardiumweremeasured.BPreductionwascompensatedbyPhenylephrine(αstimulator).

Zyvoloskyetal.:J

pharmacolExpTher222494（1982）硝苯地平組硝苯地平組合貝爽組合貝爽組合貝爽:心外膜12%↑/心內(nèi)膜48%↑

硝苯地平:心外膜61%↑/心內(nèi)膜9%↑

合貝爽擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血流改善心內(nèi)膜血流增加!!-與硝苯地平對(duì)照-血流在心外膜、心內(nèi)膜的變化對(duì)照組對(duì)照組frontback右心室LV缺血傾向心肌缺血改善是通過(guò)：①增加冠脈血流量(氧供)②降低心臟功能（合貝爽的兩種療效）心肌缺血的兩種療效強(qiáng)大的擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的療效和擴(kuò)張側(cè)枝血管療效溫和的降壓療效和降心率的療效①增加缺血心肌的血流②降低心臟功能改善心肌缺血的氧供需平衡小結(jié);心臟保護(hù)效果①

合貝爽對(duì)缺血性心臟病的療效?心絞痛心絞痛短暫的供氧不足導(dǎo)致心絞痛疼痛.心肌梗死由于血管完全閉塞，氧供停止，然后心肌細(xì)胞部分壞死.梗死區(qū)(壞死)氧氣血管壁血液動(dòng)脈粥樣硬化什么是缺血性心臟病?

(coronaryarterydisease)100%梗阻1.按致病模式分類(lèi)2.按治病機(jī)制

分類(lèi)冠狀動(dòng)脈痙攣的參與冠狀動(dòng)脈狹窄的參與靜息型心絞痛勞力型心絞痛混合型心絞痛器質(zhì)性心絞痛混合型心絞痛血管痙攣性心絞痛心絞痛的分類(lèi)3.按病程分類(lèi)穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛(心肌梗死)癥狀很可能惡化成為心肌梗死發(fā)生在日常勞作時(shí)或勞作后在休息時(shí)發(fā)生如睡眠中或清晨急性冠脈綜合征變異性心絞痛ST抬高ST降低ST降低可逆*心電圖：超聲心動(dòng)圖ECG注意!!①

合貝爽對(duì)缺血性心臟病的療效?心律失常心律失常的原因心律失常：不規(guī)則的心跳運(yùn)動(dòng)精神壓力緊張酒精、咖啡因心臟疾病內(nèi)分泌疾病血液中電解質(zhì)異常藥物“節(jié)律異常”臨床療效證據(jù)1、心絞痛靜脈地爾硫卓治療不穩(wěn)定心絞痛

臨床療效和安全性觀察

（DUAP）地爾硫卓協(xié)作組胡大一等中華介入心臟病學(xué)雜志2000年2月第8卷第1期用藥方法（心絞痛患者）入選時(shí)無(wú)AP發(fā)作入選時(shí)有AP發(fā)作以100μg/min靜脈點(diǎn)滴維持48小時(shí)地爾硫卓注射液以癥狀消失時(shí)的劑量（大劑量為200μg/min）靜脈維持48小時(shí)每5分鐘遞增10μg/min可合并用藥：ASA、肝素等須停止使用：β受體阻滯劑、其他鈣拮抗劑及硝酸酯類(lèi)藥物DUAP-1DUAP-1

結(jié)果DUAP-1

靜脈點(diǎn)滴地爾硫卓前后血壓、心率變化收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）心率（次/分）用藥前與用藥后5分鐘相比P<0.0001DUAP-1

不同劑量療效比較研究目的：評(píng)價(jià)地爾硫卓與硝酸甘油對(duì)治療不穩(wěn)定心絞痛的臨床有效性及安全性試驗(yàn)方法：多中心、開(kāi)放、隨機(jī)、平行對(duì)照試驗(yàn)DUAP-2DUAP-2

用藥方法100μg/min起始

20μg/min起始

每5分鐘遞增10μg/min

150μg/min維持60μg/min維持UAP發(fā)作或未緩解

UAP發(fā)作或未緩解200-300μg/min維持48h80-100μg/min維持48hDIL組（104例）NTG組（109例）每5分鐘遞增10μg/min可合并用藥：ASA、肝素等須停止使用：β受體阻滯劑、其他鈣拮抗劑及硝酸酯類(lèi)藥物DUAP-2

治療期間癥狀改善情況#：兩治療組組內(nèi)給藥前后對(duì)比p<0.00140*p<0.05+p<0.01#p<0.001DUAP-2

用藥48小時(shí)內(nèi)心率變化41DUAP-2

用藥48小時(shí)血壓變化42DUAP-2

用藥48小時(shí)內(nèi)率壓積*p<0.05結(jié)論

減慢心率的鈣拮抗劑——地爾硫卓靜脈制劑對(duì)治療不穩(wěn)定心絞痛安全有效，與靜脈硝酸甘油相比更能降低難治性心絞痛發(fā)生的危險(xiǎn)。DUAP-2靜脈地爾硫卓治療

不穩(wěn)定心絞痛的療效評(píng)價(jià)

武漢地爾硫卓臨床試驗(yàn)研究協(xié)作組中華心血管病學(xué)雜志2002年10月第30卷第10期用藥方法靜點(diǎn)劑量1μg/kg.min有效劑量維持靜點(diǎn)48小時(shí)仍有發(fā)作加量至3μg/kg.min仍有發(fā)作加量至5μg/kg.min仍有發(fā)作更換治療方法發(fā)作消失入選心絞痛患者入選時(shí)心絞痛發(fā)作靜推合貝爽10mg入選時(shí)無(wú)心絞痛發(fā)作未發(fā)作/發(fā)作消失則直接靜點(diǎn)口服合貝爽膠囊治療發(fā)作消失46研究結(jié)果（一）62.75%88.24%94.12%研究結(jié)果（二）所有96例治療有效的患者，隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)和/或藥物劑量的增加，其心率、血壓和率壓積均逐漸下降，與基礎(chǔ)值（開(kāi)始用藥即刻）相比差異有顯著性意義共有16例患者在入選時(shí)心絞痛正在發(fā)作，按試驗(yàn)方案給予地爾硫卓10mg靜脈推注，所有患者的心絞痛均在12.93±8.91分鐘內(nèi)完全緩解

為了排除劑量更改因素的影響，對(duì)1μg/kg·min劑量有效的患者進(jìn)一步做亞組分析，可見(jiàn)心率、血壓和率壓積隨時(shí)間推移的下降趨勢(shì)，約在用藥6～12h后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，臨床上與之相伴隨的是患者心絞痛得到控制。研究結(jié)果（三）舒張壓率壓積心率收縮壓（時(shí)點(diǎn)0代表開(kāi)始用藥即刻）研究結(jié)果（四）有68例患者在心絞痛發(fā)作時(shí)有心電圖ST-T的變化，表現(xiàn)為相應(yīng)導(dǎo)聯(lián)的T波低平或倒置（4例）、ST段下移（58例）及ST段抬高（6例）；在應(yīng)用地爾硫卓后共有36例（53%）患者的ST-T變化有明顯改善或恢復(fù)正常，其中20例發(fā)生在用藥后0.5h內(nèi)，12例發(fā)生在用藥后24h內(nèi)，4例發(fā)生在用藥后48h內(nèi)。副作用及臨床事件未見(jiàn)藥物相關(guān)性嚴(yán)重心律失常發(fā)生未見(jiàn)低血壓、心功能不全及AMI發(fā)生7/102例事件4例出現(xiàn)一過(guò)性I度AVB，1例出現(xiàn)左束支傳導(dǎo)阻滯，未予處理自行恢復(fù)1例不完全右束支阻滯的患者用藥后出現(xiàn)完全性右束支傳導(dǎo)阻滯伴Ⅱ度Ⅰ型AVB，改用口服合貝爽膠囊后，心電圖恢復(fù)至用藥前的水平1例出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩，經(jīng)阿托品治療后恢復(fù)正常，繼續(xù)使用地爾硫卓未再發(fā)生心律失常結(jié)論地爾硫卓降低心肌耗氧量，改善心肌缺血，在短期和較小劑量（1-3μg/kg.min）下使大多數(shù)不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)作得到控制，避免了更嚴(yán)重心肌缺血事件的發(fā)生,為患者接受治療贏得時(shí)機(jī)在治療劑量（1-5μg/kg.min）下副作用發(fā)生率低，且輕微可以作為治療不穩(wěn)定心絞痛的一線乃至首選用藥2、室上性快速心律失常2006

ACC/AHA/ESC房顫治療指南

將地爾硫卓作為房顫快速心室率控制的I類(lèi)推薦1、在緊急情況下，靜脈地爾硫卓可以迅速控制房顫心室率，負(fù)荷量為靜推0.25mg/kg，2-7分鐘起效，隨后以5-15mg/小時(shí)維持。2、在靜息、運(yùn)動(dòng)或者其他類(lèi)型心血管應(yīng)激時(shí)可以選擇地爾硫卓的口服劑型（最好應(yīng)用緩釋制劑）控制心率，劑量為每日120-360mg.3、在此指南中，可達(dá)龍作為II線治療藥物。4、指南明確把控制心室率和預(yù)防血栓栓塞放在了更重要的位置

2010ESC房顫指南將地爾硫卓作為房顫快速心室率控制的IA類(lèi)推薦著名心內(nèi)科專(zhuān)家馬長(zhǎng)生、楊新春對(duì)合貝爽控制房顫快速心室率給予高度評(píng)價(jià)詳見(jiàn)《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》

2011年5月12日靜脈地爾硫卓

控制快速房顫心室率臨床研究

（DRAF）胡大一等中華心律失常學(xué)雜志1998年;2:1入選條件：1.房顫持續(xù)超過(guò)1小時(shí)2.心室率≥120bpm3.心功能Ⅰ-Ⅳ級(jí)排除條件：1.嚴(yán)重低血壓或心源性休克2.急性心肌梗死3.房顫伴預(yù)激綜合征旁路前傳4.Ⅱ、Ⅲ°房室傳導(dǎo)阻滯或病竇史心室率控制有效指標(biāo)：1.心室率＜100bpm；2..用藥后心室率比用藥前基礎(chǔ)心室率下降≥20%。研究方法DRAFDRAF

入選患者的心功能分級(jí)861445635人數(shù)I級(jí)II級(jí)III級(jí)IV級(jí)NYHA分級(jí)26.944.817.410.9比例%321總例數(shù)100.0DRAF給藥方法注射后觀察15分鐘地爾硫卓注射劑10mg+10ml生理鹽水，5min靜脈推注心室率小于120bpm心室大于120bpm再給予10-15mg靜脈注射，觀察20分鐘以10-15mg/小時(shí)靜脈滴注5-6小時(shí)以10-15mg/小時(shí)靜脈滴注5-6小時(shí)靜脈滴注地爾硫卓10-15mg/h總有效率94.3%（P＜0.01）

102.1±13.6bpm82.1±13.9bpm結(jié)果DRAF141.0±4.2bpm結(jié)果DRAF靜脈注射對(duì)血壓影響mmHgP<0.001mmHg靜脈點(diǎn)滴對(duì)血壓影響P<0.05P>0.05地爾硫卓對(duì)心功能的影響：隨心室率的下降，自覺(jué)癥狀好轉(zhuǎn)，肺部啰音減少，無(wú)一例出現(xiàn)臨床心功能的惡化。結(jié)果DRAF無(wú)癥狀未做處理低血壓3例/321例使用多巴胺后恢復(fù)低血壓1例/321例停藥后消失I度房室傳導(dǎo)阻滯2例/321例處理結(jié)果不良反應(yīng)例數(shù)不良反應(yīng)DRAF2例/321例面部潮紅停藥后消失

靜脈注射地爾硫卓10mg后，以10-15mg/h速度維持靜脈滴注對(duì)房顫快速心室率的控制安全、有效。

結(jié)論DRAF0.25mg/kg0.15mg/kg地爾硫卓與美托洛爾控制心室率比較Ref：Demircan.EMJ.2005:411目的：比較地爾硫卓、地高辛、胺碘酮控制急性期室率作用方法：150例急性房顫,室率>120次/分；隨機(jī)按照1：1：1分至三個(gè)組地爾硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率RCT研究Chung-WahSiu,etal.

CritCareMed2009,37(7):2174-2179地爾硫卓組3小時(shí)取得較好控制效果Chung-WahSiu,etal.

CritCareMed2009,37(7):2174-2179地爾硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率比較Afterthefirsthouroftreatment,themeanventricularrateinpatientsassignedtodiltiazemwaspersistentlythelowestamongthethreegroups(*p＜0.05diltiazemvs.digoxinoramiodarone).Ref：Chung-WahSiu,etal.

CritCareMed2009,37(7