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1無菌藥品

制造過程控制國家食品藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)中心客座教授上海禾豐制藥有限公司

孫克剛

《國家藥品GMP檢查員培訓(xùn)班》

1無菌藥品

制造過程控制國家食品藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)中心客座教2無菌生產(chǎn)目的評價無菌生產(chǎn)中最基本的關(guān)鍵要素回顧

GMP對無菌藥品生產(chǎn)的基本要求

回顧與無菌生產(chǎn)相關(guān)活動的HVAC系統(tǒng)回顧不同的滅菌方法的選擇回顧無菌生產(chǎn)和控制過程中的質(zhì)量保證

探討當(dāng)前我國無菌生產(chǎn)的現(xiàn)狀2無菌生產(chǎn)目的3無菌生產(chǎn)原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險，無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度。質(zhì)量保證極為重要，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心制訂并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行。產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗。3無菌生產(chǎn)原則4無菌生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的種類最終滅菌

﹡配制,灌裝和滅菌除菌過濾無菌工藝制備4無菌生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的種類5無菌生產(chǎn)

最終滅菌產(chǎn)品：

最終滅菌產(chǎn)品是指能在最終容器中經(jīng)受滅菌的產(chǎn)品。此類產(chǎn)品對生產(chǎn)工藝的承受能力強

,比如

:它們受熱或輻射時是穩(wěn)定的

,因此它們可在潔凈而非無菌條件下進行配制和灌裝。生產(chǎn)時最關(guān)鍵的是要將滅菌前產(chǎn)品中的微生物含量減至最低

,以使產(chǎn)品對滅菌工藝的挑戰(zhàn)性減至最低。這就要求選擇可行的無菌生產(chǎn)方法。5無菌生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品：6無菌生產(chǎn)

除菌過濾：

除菌過濾產(chǎn)品不能承受最終滅菌。如：熱敏性產(chǎn)品。此類產(chǎn)品在潔凈條件下生產(chǎn)

,在灌裝前

,產(chǎn)品經(jīng)除菌過濾至容器里

,灌裝操作在無菌條件下進行。所有內(nèi)包裝材料,如：西林瓶

,在進入無菌灌裝區(qū)前都必須經(jīng)過滅菌。只有在所有的最終滅菌方法都不可行的情況下才能考慮采用除菌過濾工藝。

6無菌生產(chǎn)除菌過濾：7無菌生產(chǎn)

無菌工藝制備：

無菌工藝制備是指既不能除菌過濾又不能最終滅菌,因而必須采用無菌原料并使用無菌作業(yè)技術(shù)生產(chǎn)無菌藥品。必須通過驗證

(如

:無菌培養(yǎng)基灌封試驗

)選擇下述的空氣潔凈等級。

采用無菌原料生產(chǎn)的產(chǎn)品。所有內(nèi)包裝材料在使用前均必須經(jīng)過滅菌

,生產(chǎn)和灌

/分裝都必須在無菌條件下進行。7無菌生產(chǎn)無菌工藝制備：8無菌生產(chǎn)對無菌產(chǎn)品的GMP要求是額外增加而不是取代盡可能減少污染風(fēng)險的具體要素

﹡微生物的

﹡空氣懸浮物

﹡熱源8無菌生產(chǎn)對無菌產(chǎn)品的GMP要求9無菌生產(chǎn)對無菌產(chǎn)品的GMP要求無菌藥品的生產(chǎn)必須在潔凈區(qū)內(nèi)進行，人員和/或設(shè)備以及物料必須通過緩沖進入潔凈區(qū)。潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)臐崈舳?，潔凈區(qū)的送風(fēng)須經(jīng)具有一定過濾效率過濾器的過濾。原料配制、產(chǎn)品加工和灌裝等不同操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)彼此分開的單獨區(qū)域內(nèi)進行。9無菌生產(chǎn)對無菌產(chǎn)品的GMP要求10無菌生產(chǎn)對無菌產(chǎn)品的GMP要求應(yīng)按所需環(huán)境的特點確定無菌產(chǎn)品的潔凈級別。每一步生產(chǎn)操作都應(yīng)達到適當(dāng)?shù)膭討B(tài)潔凈度，以盡可能降低產(chǎn)品（或原料）被微粒或微生物所污染。潔凈區(qū)的設(shè)計必須符合相應(yīng)的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)，以達到“動態(tài)”的潔凈要求?！办o態(tài)”是指安裝已經(jīng)完成并已運行，但沒有操作人員在場的狀態(tài)?！皠討B(tài)”是指生產(chǎn)設(shè)施按預(yù)定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進行現(xiàn)場操作的狀態(tài)。應(yīng)確定每一潔凈室或每組潔凈間的“動態(tài)”及“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。10無菌生產(chǎn)對無菌產(chǎn)品的GMP要求11無菌生產(chǎn)對無菌產(chǎn)品的GMP要求在潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)通過緩沖間進入

﹡人流

﹡物流操作隔離區(qū)

﹡內(nèi)包裝材料的準(zhǔn)備

﹡產(chǎn)品制備

﹡灌裝潔凈級別過濾過的空氣

11無菌生產(chǎn)對無菌產(chǎn)品的GMP要求12無菌生產(chǎn)

12無菌生產(chǎn)

13無菌生產(chǎn)

（98GMP）無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求：（1）最終滅菌藥品：

10,000級:注射劑的稀配、濾過；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。

100,000級：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。13無菌生產(chǎn)

（98GMP）無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級14無菌生產(chǎn)

（2）非最終滅菌藥品：

100級或10,000級背景下局部100級：灌裝前不需除菌濾過的藥液配劑；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。

10,000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。

100,000級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求14無菌生產(chǎn)

（2）非最終滅菌藥品：15無菌生產(chǎn)

（3）其它無菌藥品：

10,000級：供角臘創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。15無菌生產(chǎn)

（3）其它無菌藥品：16潔凈級別空氣懸浮粒子最大允許數(shù)/m3浮游菌限度

0.5-5μm

>5μm

CFU/m3A(層流臺)35000<1B350005C3500002000100D350000020000500

WHO無菌藥品生產(chǎn)區(qū)空氣潔凈級別的劃分無菌生產(chǎn)16潔凈級別

3500B5WHO無菌藥品生產(chǎn)區(qū)空氣潔凈17無菌生產(chǎn)空氣級區(qū)劃分

:A、B、C和

D級區(qū)層流

﹡氣流速度〈水平層流及垂直層流〉

﹡換氣次數(shù)

﹡空氣采樣符合標(biāo)準(zhǔn)工作狀態(tài)及環(huán)境全封閉隔離技術(shù)和自動控制系統(tǒng)17無菌生產(chǎn)空氣級區(qū)劃分:A、B、C和D級區(qū)18無菌生產(chǎn)

最終滅菌產(chǎn)品（WHO要求）配制

:C級區(qū)：制后進行立即過濾和滅菌D級區(qū)：采用密閉容器配制A級區(qū)：在

C級背景環(huán)鏡下的

A級區(qū)內(nèi)灌裝非腸道制劑C級區(qū)：軟膏和懸浮液的灌裝18無菌生產(chǎn)

最終滅菌產(chǎn)品（WHO要求）19無菌生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品（WHO要求）19無菌生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品（WHO要求）20無菌生產(chǎn)

除菌過濾產(chǎn)品（WHO要求）原料處理：﹡C級區(qū)﹡D級區(qū)：密閉容器﹡除菌過濾至產(chǎn)品容器：A級區(qū)（B級環(huán)境）或B級區(qū)（C級環(huán)境）20無菌生產(chǎn)

除菌過濾產(chǎn)品（WHO要求）21無菌生產(chǎn)除菌過濾產(chǎn)品（WHO要求）21無菌生產(chǎn)除菌過濾產(chǎn)品（WHO要求）22無菌生產(chǎn)由無菌原料生產(chǎn)的產(chǎn)品（WHO要求）22無菌生產(chǎn)由無菌原料生產(chǎn)的產(chǎn)品（WHO要求）23無菌生產(chǎn)無菌制劑的生產(chǎn)無菌制備工藝

﹡物料的處理

﹡所有作業(yè)活動

﹡在B級環(huán)境下的A級區(qū)內(nèi)中或

﹡在C級環(huán)境下的B級區(qū)內(nèi)中23無菌生產(chǎn)無菌制劑的生產(chǎn)24級別無菌操作A無菌配制和灌裝C過濾前藥液的配制D清潔后原輔包裝材料的處理級別最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作A高污染風(fēng)險的產(chǎn)品灌裝C高污染風(fēng)險藥液的配制，藥液的灌裝D灌裝前原輔包裝材料的準(zhǔn)備、藥液的配制EU列出了各級區(qū)內(nèi)示例性生產(chǎn)操作無菌生產(chǎn)24級別無菌操作A無菌配制和灌裝C過濾前藥液的配制D清潔后原25無菌生產(chǎn)廠房設(shè)計

﹡避免多余的進口潔凈區(qū)域

﹡表面光滑、密封、無破損

﹡便于清潔

﹡不存在無法清潔的坑凹、邊緣、櫥柜和設(shè)各

﹡無推拉門

﹡天花板

﹡管道系統(tǒng)

﹡水池和排水25無菌生產(chǎn)廠房26無菌生產(chǎn)廠房更衣室

﹡設(shè)備同于緩沖間（氣鎖）

﹡送入過濾過的空氣

﹡進出緩沖間最好分開

﹡洗手設(shè)施

﹡聯(lián)鎖系統(tǒng)

﹡可視或可聽的警報系統(tǒng)26無菌生產(chǎn)廠房27無菌生產(chǎn)環(huán)境衛(wèi)生潔凈區(qū)

﹡頻率

﹡SOP消毒劑

﹡定期更換

﹡監(jiān)測微生物污染

﹡稀釋、儲存和加滿熏蒸監(jiān)測

﹡微生物和微粒27無菌生產(chǎn)環(huán)境衛(wèi)生28歐盟標(biāo)準(zhǔn)*≥5.0μm的微粒最多允許數(shù)設(shè)定為1/m3，由于電子噪聲、光散射及二者并發(fā)可造成誤報。

級別靜態(tài)動態(tài)最大允許粒子數(shù)/m3最大允許粒子數(shù)/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA35001*35001*B35001*3500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定無菌生產(chǎn)28歐盟標(biāo)準(zhǔn)*≥5.0μm的微粒最多允許數(shù)設(shè)定為1/m3，29無菌生產(chǎn)指根據(jù)光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于和/或大于粒徑標(biāo)準(zhǔn)空氣微粒的濃度。應(yīng)對A級區(qū)的空氣粒子進行連續(xù)測定，并建議對B級區(qū)也連續(xù)進行測定。A級區(qū)和B級區(qū)空氣總的采樣量不得少于1米3，C級區(qū)最好也能達到此標(biāo)準(zhǔn)。29無菌生產(chǎn)指根據(jù)光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于和/30無菌生產(chǎn)生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的應(yīng)達到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境微粒動態(tài)測試結(jié)果，應(yīng)達到表中A級的標(biāo)準(zhǔn)。灌裝時，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或微小液珠會使灌裝點測試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是允許的。30無菌生產(chǎn)生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生現(xiàn)場并經(jīng)15～231無菌生產(chǎn)為了達到B、C、D級區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員數(shù)決定。空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)配有適當(dāng)?shù)倪^濾器，如：A、B和C級區(qū)應(yīng)采用高效（HEPA）過濾器。31無菌生產(chǎn)為了達到B、C、D級區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)32無菌生產(chǎn)溫度、相對濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。為了控制不同潔凈區(qū)微粒的潔凈度，應(yīng)當(dāng)對微粒進行動態(tài)監(jiān)測。32無菌生產(chǎn)溫度、相對濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，33各種表示方法的比較無菌生產(chǎn)33各種表示方法的比較無菌生產(chǎn)34國家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(試車、靜態(tài))EU(運行、動態(tài))EU(運行、動態(tài))ISO14644－1等級分類M3.5(100)M3.5A和BAB5頻率未說明每個操作班次未說明經(jīng)常性，使用多種方法經(jīng)常性，使用多種方法未說明總粒子計數(shù)3，500/m3(＞0.5μm)100/cu.ft.100/cu.ft.(＞0.5μm)3，500/m3(≥0.5μm)0/m3(＞5μm)3，500/m3(≥0.5μm)0/m3(＞5μm)3，500/m3(≥0.5μm)2,000/m3(＞5μm)3,520/m3(≥0.5μm)29/m3(5.0μm)浮游菌未說明0.1CFU/ft3未說明＜1CFU/m3沉降盤φ=90mm＜1CFU/4H＜10CFU/m3沉降盤φ=90mm5CFU/4H未說明沉降菌（地板外）未說明每個接觸盤3CFU未說明＜1CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區(qū)別）5CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區(qū)別）未說明沉降菌（地板）未說明每個接觸盤3CFU未說明＜1CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區(qū)別）5CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區(qū)別）未說明工作服未說明每個接觸盤5CFU未說明未說明未說明未說明工作手套未說明每個接觸盤3CFU未說明手套印5個手指＜1CFU/手套手套印5個手指5CFU/手套未說明單向氣流流速未說明未說明0.45m/s±20％0.45m/s±20％不適當(dāng)未說明壓差監(jiān)控頻率未說明每個班次未說明持續(xù)性持續(xù)性未說明接觸盤面積為24－30cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級，但是使用英制單位。隨著ISO14644－1和14644－2的頒布，F(xiàn)S209E將在2001年底停止使用。100級監(jiān)控（列出最大數(shù)值）34國家文件U.S.U.S.EUEUEUISO14644－135

國家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(試車、靜態(tài))EU(運行、動態(tài))ISO14644－1等級分類M5.5(10，000)M5.5CC7頻率未說明每個操作班次未說明未說明未說明總粒子計數(shù)353,000/m3(≥0.5μm)10,000/cu.ft.10,000/ft3

(≥0.5μm)350,000/m3(≥0.5μm)2,000/m3(＞5μm)3,500,000/m3(≥0.5μm)20,000/m3(＞5μm)352,000/m3(≥0.5μm)930/m3(＞5.0μm)浮游菌未說明0.5CFU/ft3未說明100CFU/m3φ沉降盤φ=90mm50CFU/4H未說明沉降菌（地板外）未說明每個接觸盤5CFU未說明25CFU/接觸盤

未說明沉降菌（地板）未說明每個接觸盤10CFU未說明未說明未說明工作服未說明每個接觸盤20CFU未說明未說明未說明工作手套未說明每個接觸盤10CFU未說明未說明未說明壓差監(jiān)控頻率未說明每個班次2×/week2未說明未說明未說明

10，000級監(jiān)控（列出最大數(shù)值）

接觸盤面積為24－30cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級，但是使用英國單位。隨著ISO14644－1和14644－2的頒布，F(xiàn)S209E將在2001年底停止使用。

35

國家文件U.S.U.S.EUEUISO14644－1等36

國家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(試車、靜態(tài))EU(運行、動態(tài))ISO14644－1等級分類M6.5(100，000)M6.5DD8頻率未說明2次/周未說明未說明未說明總粒子計數(shù)3,530,000/m3(≥0.5μm)100,000/ft3100,000/ft3

(≥0.5μm)3,500,000/m3(≥0.5μm)20,000/m3(＞5μm)未規(guī)定3,520,000/m3(≥0.5μm)29,300/m3(＞5.0μm)浮游菌未說明2.5CFU/ft3未說明200CFU/m3φ沉降盤φ=90mm100CFU/4H未說明沉降菌（地板外）未說明未說明未說明50CFU/接觸盤

未說明沉降菌（地板）未說明未說明未說明未說明未說明壓差監(jiān)控頻率未說明每周未說明未說明未說明

100,000級監(jiān)控（列出最大數(shù)值）

接觸盤面積為24－30cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級，但是使用英國單位。隨著ISO14644－1和14644－2的頒布，F(xiàn)S209E將在2001年底停止使用。36

國家文件U.S.U.S.EUEUISO14644－1等37無菌生產(chǎn)人員戶外便裝與級區(qū)相適應(yīng)

﹡D級區(qū)

-頭發(fā)、胡須和鞋子

﹡C級區(qū)

-頭發(fā)、胡須

-能包住手腕和脖子和外套

-無纖維脫落

﹡B級區(qū)

-口罩、手套衣服的清洗和更換37無菌生產(chǎn)人員38無菌生產(chǎn)人員潔凈區(qū)內(nèi)人員數(shù)應(yīng)盡可能少

﹡無菌工藝

﹡檢查和控制常規(guī)培訓(xùn)

﹡生產(chǎn)

﹡衛(wèi)生

﹡微生物

﹡潔凈區(qū)以外的員工動物組織和微生物培養(yǎng)38無菌生產(chǎn)人員39無菌生產(chǎn)人員衛(wèi)生和潔凈度

﹡污染物

﹡健康檢查SOPs:更衣和清洗首飾和化妝品39無菌生產(chǎn)人員40無菌生產(chǎn)公用設(shè)備設(shè)施送風(fēng)：空調(diào)系統(tǒng)（HVAC）

﹡在正壓狀態(tài)下過濾空氣的產(chǎn)生和供應(yīng)

﹡氣流型式

﹡送風(fēng)失常

﹡壓差的監(jiān)測和記錄傳送帶設(shè)備的有效滅菌保養(yǎng)與維修有計劃的保養(yǎng)、驗證和監(jiān)測水處理系統(tǒng)40無菌生產(chǎn)公用設(shè)備設(shè)施41廠房HVAC系統(tǒng)

有效地阻止室外的污染侵入室內(nèi)

(或有效地防止室內(nèi)污染逸至室外)

（主要涉及到空氣凈化的方法，室內(nèi)的壓力等）

迅速有效地排除室內(nèi)已經(jīng)發(fā)生的污染（主要涉及到室內(nèi)的氣流組織）

控制污染源，減少污染發(fā)生量（主要涉及到發(fā)生污染的設(shè)備和進入的人與物的凈化）

無菌生產(chǎn)

41廠房HVAC系統(tǒng)無菌生產(chǎn)

42無菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測微生物方面

﹡空氣

﹡表面

﹡人員42無菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測43

微生物污染限度參考標(biāo)準(zhǔn)(a)級別空氣樣cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小時(b)接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025－D20010050－EU列出了潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的動態(tài)參考標(biāo)準(zhǔn)：(a)表中各數(shù)值均為平均值。無菌生產(chǎn)43微生物污染限度參考標(biāo)準(zhǔn)(a)級別空氣樣沉降44無菌生產(chǎn)為了控制無菌操作區(qū)的微生物狀況，應(yīng)對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，監(jiān)測方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和表面取樣法（如：藥簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣須避免對潔凈區(qū)造成不良影響。在成品批檔案審核，應(yīng)同時考慮環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果，決定是否放行。表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進行。應(yīng)當(dāng)對微粒和微生物監(jiān)控制定適當(dāng)?shù)木浜图m偏標(biāo)準(zhǔn)。操作規(guī)程中應(yīng)詳細說明結(jié)果超標(biāo)時應(yīng)采取的糾偏措施。44無菌生產(chǎn)為了控制無菌操作區(qū)的微生物狀況，應(yīng)對微生物進行動45無菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測物理要素

﹡懸浮粒子

﹡壓差

﹡換氣次數(shù)

﹡過濾器的完好性

﹡溫度/濕度45無菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測46無菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工將污染風(fēng)險降至最低無不當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)存在，如：活的微生物盡量減少活動

﹡操作人員的活動溫度/濕度水源和制水系統(tǒng)

﹡監(jiān)測

﹡記錄

﹡糾偏措施46無菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工47無菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工含菌量的測定

﹡原材料

﹡中間物料

-LVP：滅菌前夕過濾

-密閉容器：壓力解除出口內(nèi)包裝材料、材料和容器

﹡產(chǎn)生纖維

﹡清潔后無再次污染

﹡標(biāo)明狀態(tài)

﹡在無菌區(qū)域內(nèi)使用的物料都經(jīng)過滅菌氣體經(jīng)除菌過濾器過濾47無菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工48無菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工驗證

﹡新工藝

﹡再驗證：定期和變更之后無菌工藝：無菌培養(yǎng)基灌封

﹡模擬實際操作過程

﹡適宜的培養(yǎng)基

﹡足夠數(shù)量的灌裝單位

-合格標(biāo)準(zhǔn)

-調(diào)查

﹡再驗證：定期和變更之后48無菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工49無菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工時間間隔：內(nèi)包裝材料、容器、設(shè)備

﹡清洗、干燥和滅菌

﹡滅菌和使用

-時間限度和經(jīng)驗證的儲存條件時間間隔：產(chǎn)品制備

﹡配制和滅菌

﹡時間應(yīng)盡可能短

﹡每一種產(chǎn)品的最長制備時間49無菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工50無菌生產(chǎn)生產(chǎn)最后階段已驗證的密封工藝完整性檢查受控的真空檢查（適用時）腸外用藥品：逐個檢查

﹡照明和背景

﹡視力檢查

﹡休息

﹡驗證50無菌生產(chǎn)生產(chǎn)最后階段51無菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問題不合理的廠房設(shè)計不合理的系統(tǒng)設(shè)計，如：制水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)人流物流無驗證或資質(zhì)不能滿足當(dāng)前要求的舊廠房51無菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問題52無菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問題空氣懸浮粒子水平/微生物壓差換氣次數(shù)溫度/濕度52無菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問題53無菌生產(chǎn)滅菌滅菌方法

﹡熱力滅菌：方法選擇驗證

﹡所有的工藝

﹡非藥典方法

﹡非水性或油性溶液適宜性和有效性

﹡裝載部位

﹡裝載方式

﹡再驗證：每年或變更之后53無菌生產(chǎn)滅菌54無菌生產(chǎn)滅菌生物指示劑已滅菌和沒有滅菌產(chǎn)品之間的區(qū)分

﹡標(biāo)記

﹡滅菌指示帶54無菌生產(chǎn)滅菌55無菌生產(chǎn)熱力滅菌記錄每一滅菌過程，如：時間和溫度

﹡最冷點經(jīng)過驗證

﹡另一支獨立探立

﹡指示劑加熱階段

﹡每次裝載測定冷卻階段

﹡無污染

﹡容器泄漏55無菌生產(chǎn)熱力滅菌56無菌生產(chǎn)濕熱滅菌可被水潤濕的材料監(jiān)測溫度、時間和壓力記錄儀表和控制裝置彼此獨立獨立的指示劑排水和泄漏試驗空氣排除 蒸汽的質(zhì)量以及空透性裝載的所有部位：接觸、時間、溫度56無菌生產(chǎn)濕熱滅菌57無菌生產(chǎn)干熱滅菌腔室內(nèi)保持空氣循環(huán)和正壓過濾過的空氣必須記錄溫度和時間去熱原

﹡驗證（用內(nèi)毒素來做挑戰(zhàn)試驗）57無菌生產(chǎn)干熱滅菌58無菌生產(chǎn)

滅菌-過度殺滅過度殺滅滅菌可以很好地確保無菌保證值超過10-6的概率。例如，F(xiàn)H的過度殺滅程序可導(dǎo)致生物指示劑含菌量下降12個對數(shù)值，顯示了干熱滅菌的高抵抗力。

58無菌生產(chǎn)

滅菌-過度殺滅59無菌生產(chǎn)輻射滅菌適用于對熱敏感的原料和產(chǎn)品的滅菌

﹡確認方法對物料的適合性

﹡不得采用紫外滅菌委托滅菌服務(wù)劑量測定放射劑量測定儀

﹡定量測定

﹡數(shù)量、位置和校驗生物指示劑變色指示片59無菌生產(chǎn)輻射滅菌60無菌生產(chǎn)輻射滅菌批記錄驗證

﹡包裝的密度混料：已滅菌與未滅菌的物料劑量：預(yù)定的時間段60無菌生產(chǎn)輻射滅菌61無菌生產(chǎn)環(huán)氧乙烷氣體滅菌僅適用于無其它可行的滅菌方法時氣體對產(chǎn)品的影響排氣（規(guī)定的限度）直接作用于微生物細胞

﹡包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量濕度和溫度的平衡對每一滅菌過程都應(yīng)監(jiān)控

﹡

時間、壓力

﹡溫度、濕度

﹡

氣體濃度61無菌生產(chǎn)環(huán)氧乙烷氣體滅菌62無菌生產(chǎn)環(huán)氧乙烷氣體滅菌滅菌后貯存

﹡通風(fēng)

﹡殘留氣體的規(guī)定限度

﹡驗證過的工藝安全和毒性事宜62無菌生產(chǎn)環(huán)氧乙烷氣體滅菌63無菌生產(chǎn)過濾滅菌已滅過菌的容器（名義）孔徑≤0.22μm或小于該值

﹡去除細菌和霉素

﹡不能濾除病毒和支原體雙層膜過濾或二次過濾無纖維脫落或不含石棉過濾器完整性測試時間和壓差經(jīng)過驗證63無菌生產(chǎn)過濾滅菌64無菌生產(chǎn)過濾滅菌使用時間

﹡一個工作日

﹡或驗證過的時間濾器和產(chǎn)品的相互作用

﹡組份去除

﹡有脫落物64無菌生產(chǎn)過濾滅菌65無菌生產(chǎn)

質(zhì)量控制

用于無菌檢查的樣品應(yīng)具有代表性,該樣品應(yīng)包括批產(chǎn)品中污染風(fēng)險最大的那部分產(chǎn)品,例如:(a)對于無菌灌裝產(chǎn)品，所取樣品應(yīng)包括灌裝開始、灌裝結(jié)束以及出現(xiàn)重大干擾后灌裝的產(chǎn)品。

(b)對于使用加熱滅菌法進行滅菌的最終滅菌產(chǎn)品,應(yīng)考慮從可能的冷點處取樣。65無菌生產(chǎn)

質(zhì)量控制66無菌生產(chǎn)質(zhì)量控制稱品的無菌檢查應(yīng)當(dāng)視為確保藥品無菌所用的一系列控制措施當(dāng)中的最后一項措施

,只有結(jié)合環(huán)境監(jiān)測以及批加工記錄方可解釋說明藥品的無菌保證狀況。

不得根據(jù)復(fù)檢結(jié)果而發(fā)放無菌檢查初檢結(jié)果不合格的批產(chǎn)品

,除非對污染菌的鑒別、對環(huán)境監(jiān)測和批加工記錄的調(diào)查證明初檢結(jié)果無效。成品的無菌檢查只能作為確保無菌一系列控制措施的最后一項措施來看待。產(chǎn)品的無菌檢查法應(yīng)進行驗證。66無菌生產(chǎn)質(zhì)量控制67無菌生產(chǎn)質(zhì)量控制對于注射劑

,應(yīng)考慮使用經(jīng)過驗證的藥典方法監(jiān)測工藝用水、中間物料以及成品的細菌內(nèi)毒素水平。對于大容量注射劑

,除了按產(chǎn)品許可證的要求進行成品檢驗外

,工藝用水和中間物料的細菌內(nèi)毒素水平應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測。如果某一樣品不合檢驗要求

,應(yīng)調(diào)查原因并采取必要的補救措施。67無菌生產(chǎn)質(zhì)量控制68無菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問題回顧最合適的滅菌方式.列出每種滅菌方式方式的關(guān)鍵因素.哪些方面應(yīng)經(jīng)過驗證？68無菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問題69以上報告有不妥之處敬請各位領(lǐng)導(dǎo)、同行批評指正

謝謝！69以上報告有不妥之處敬請微軟IE7將支持中文域名推動中文域名普及課件品質(zhì)加效率，大家齊努力。11月-2211月-22Thursday,November3,2022合理搬運運周轉(zhuǎn)，愛惜勞動成果。20:58:3020:58:3020:5811/3/20228:58:30PM質(zhì)量是安全的保證，安全是生產(chǎn)的基礎(chǔ)。11月-2220:58:3020:58Nov-2203-Nov-22建設(shè)優(yōu)質(zhì)工程，創(chuàng)造優(yōu)良信譽。20:58:3020:58:3020:58Thursday,November3,2022寧流一身汗，不流一滴血。11月-2211月-2220:58:3020:58:30November3,2022只有不完美的產(chǎn)品，沒有挑剔的客戶。2022年11月3日8:58下午11月-2211月-22自主保安處處留心，相互保安人人關(guān)心。03十一月20228:58:30下午20:58:3011月-22革除馬虎之心，提升產(chǎn)品品質(zhì)。十一月228:58下午11月-2220:58November3,2022麻痹大意事故來，時時警惕安全在。2022/11/320:58:3020:58:3003November2022優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品，豐厚成果。8:58:30下午8:58下午20:58:3011月-22堅持守則，實踐優(yōu)質(zhì)。11月-2211月-2220:5820:58:3020:58:30Nov-22質(zhì)量是企業(yè)的生命。2022/11/320:58:30Thursday,November3,2022得到顧客的滿意和喜歡，就是好品質(zhì)。11月-222022/11/320:58:3011月-22謝謝大家！品質(zhì)加效率，大家齊努力。11月-2211月-22Wednes72無菌藥品

制造過程控制國家食品藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)中心客座教授上海禾豐制藥有限公司

孫克剛

《國家藥品GMP檢查員培訓(xùn)班》

1無菌藥品

制造過程控制國家食品藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)中心客座教73無菌生產(chǎn)目的評價無菌生產(chǎn)中最基本的關(guān)鍵要素回顧

GMP對無菌藥品生產(chǎn)的基本要求

回顧與無菌生產(chǎn)相關(guān)活動的HVAC系統(tǒng)回顧不同的滅菌方法的選擇回顧無菌生產(chǎn)和控制過程中的質(zhì)量保證

探討當(dāng)前我國無菌生產(chǎn)的現(xiàn)狀2無菌生產(chǎn)目的74無菌生產(chǎn)原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險，無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度。質(zhì)量保證極為重要，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心制訂并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行。產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗。3無菌生產(chǎn)原則75無菌生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的種類最終滅菌

﹡配制,灌裝和滅菌除菌過濾無菌工藝制備4無菌生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的種類76無菌生產(chǎn)

最終滅菌產(chǎn)品：

最終滅菌產(chǎn)品是指能在最終容器中經(jīng)受滅菌的產(chǎn)品。此類產(chǎn)品對生產(chǎn)工藝的承受能力強

,比如

:它們受熱或輻射時是穩(wěn)定的

,因此它們可在潔凈而非無菌條件下進行配制和灌裝。生產(chǎn)時最關(guān)鍵的是要將滅菌前產(chǎn)品中的微生物含量減至最低

,以使產(chǎn)品對滅菌工藝的挑戰(zhàn)性減至最低。這就要求選擇可行的無菌生產(chǎn)方法。5無菌生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品：77無菌生產(chǎn)

除菌過濾：

除菌過濾產(chǎn)品不能承受最終滅菌。如：熱敏性產(chǎn)品。此類產(chǎn)品在潔凈條件下生產(chǎn)

,在灌裝前

,產(chǎn)品經(jīng)除菌過濾至容器里

,灌裝操作在無菌條件下進行。所有內(nèi)包裝材料,如：西林瓶

,在進入無菌灌裝區(qū)前都必須經(jīng)過滅菌。只有在所有的最終滅菌方法都不可行的情況下才能考慮采用除菌過濾工藝。

6無菌生產(chǎn)除菌過濾：78無菌生產(chǎn)

無菌工藝制備：

無菌工藝制備是指既不能除菌過濾又不能最終滅菌,因而必須采用無菌原料并使用無菌作業(yè)技術(shù)生產(chǎn)無菌藥品。必須通過驗證

(如

:無菌培養(yǎng)基灌封試驗

)選擇下述的空氣潔凈等級。

采用無菌原料生產(chǎn)的產(chǎn)品。所有內(nèi)包裝材料在使用前均必須經(jīng)過滅菌

,生產(chǎn)和灌

/分裝都必須在無菌條件下進行。7無菌生產(chǎn)無菌工藝制備：79無菌生產(chǎn)對無菌產(chǎn)品的GMP要求是額外增加而不是取代盡可能減少污染風(fēng)險的具體要素

﹡微生物的

﹡空氣懸浮物

﹡熱源8無菌生產(chǎn)對無菌產(chǎn)品的GMP要求80無菌生產(chǎn)對無菌產(chǎn)品的GMP要求無菌藥品的生產(chǎn)必須在潔凈區(qū)內(nèi)進行，人員和/或設(shè)備以及物料必須通過緩沖進入潔凈區(qū)。潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)臐崈舳?，潔凈區(qū)的送風(fēng)須經(jīng)具有一定過濾效率過濾器的過濾。原料配制、產(chǎn)品加工和灌裝等不同操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)彼此分開的單獨區(qū)域內(nèi)進行。9無菌生產(chǎn)對無菌產(chǎn)品的GMP要求81無菌生產(chǎn)對無菌產(chǎn)品的GMP要求應(yīng)按所需環(huán)境的特點確定無菌產(chǎn)品的潔凈級別。每一步生產(chǎn)操作都應(yīng)達到適當(dāng)?shù)膭討B(tài)潔凈度，以盡可能降低產(chǎn)品（或原料）被微?；蛭⑸锼廴?。潔凈區(qū)的設(shè)計必須符合相應(yīng)的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)，以達到“動態(tài)”的潔凈要求?！办o態(tài)”是指安裝已經(jīng)完成并已運行，但沒有操作人員在場的狀態(tài)?！皠討B(tài)”是指生產(chǎn)設(shè)施按預(yù)定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進行現(xiàn)場操作的狀態(tài)。應(yīng)確定每一潔凈室或每組潔凈間的“動態(tài)”及“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。10無菌生產(chǎn)對無菌產(chǎn)品的GMP要求82無菌生產(chǎn)對無菌產(chǎn)品的GMP要求在潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)通過緩沖間進入

﹡人流

﹡物流操作隔離區(qū)

﹡內(nèi)包裝材料的準(zhǔn)備

﹡產(chǎn)品制備

﹡灌裝潔凈級別過濾過的空氣

11無菌生產(chǎn)對無菌產(chǎn)品的GMP要求83無菌生產(chǎn)

12無菌生產(chǎn)

84無菌生產(chǎn)

（98GMP）無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求：（1）最終滅菌藥品：

10,000級:注射劑的稀配、濾過；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。

100,000級：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。13無菌生產(chǎn)

（98GMP）無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級85無菌生產(chǎn)

（2）非最終滅菌藥品：

100級或10,000級背景下局部100級：灌裝前不需除菌濾過的藥液配劑；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。

10,000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。

100,000級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求14無菌生產(chǎn)

（2）非最終滅菌藥品：86無菌生產(chǎn)

（3）其它無菌藥品：

10,000級：供角臘創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。15無菌生產(chǎn)

（3）其它無菌藥品：87潔凈級別空氣懸浮粒子最大允許數(shù)/m3浮游菌限度

0.5-5μm

>5μm

CFU/m3A(層流臺)35000<1B350005C3500002000100D350000020000500

WHO無菌藥品生產(chǎn)區(qū)空氣潔凈級別的劃分無菌生產(chǎn)16潔凈級別

3500B5WHO無菌藥品生產(chǎn)區(qū)空氣潔凈88無菌生產(chǎn)空氣級區(qū)劃分

:A、B、C和

D級區(qū)層流

﹡氣流速度〈水平層流及垂直層流〉

﹡換氣次數(shù)

﹡空氣采樣符合標(biāo)準(zhǔn)工作狀態(tài)及環(huán)境全封閉隔離技術(shù)和自動控制系統(tǒng)17無菌生產(chǎn)空氣級區(qū)劃分:A、B、C和D級區(qū)89無菌生產(chǎn)

最終滅菌產(chǎn)品（WHO要求）配制

:C級區(qū)：制后進行立即過濾和滅菌D級區(qū)：采用密閉容器配制A級區(qū)：在

C級背景環(huán)鏡下的

A級區(qū)內(nèi)灌裝非腸道制劑C級區(qū)：軟膏和懸浮液的灌裝18無菌生產(chǎn)

最終滅菌產(chǎn)品（WHO要求）90無菌生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品（WHO要求）19無菌生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品（WHO要求）91無菌生產(chǎn)

除菌過濾產(chǎn)品（WHO要求）原料處理：﹡C級區(qū)﹡D級區(qū)：密閉容器﹡除菌過濾至產(chǎn)品容器：A級區(qū)（B級環(huán)境）或B級區(qū)（C級環(huán)境）20無菌生產(chǎn)

除菌過濾產(chǎn)品（WHO要求）92無菌生產(chǎn)除菌過濾產(chǎn)品（WHO要求）21無菌生產(chǎn)除菌過濾產(chǎn)品（WHO要求）93無菌生產(chǎn)由無菌原料生產(chǎn)的產(chǎn)品（WHO要求）22無菌生產(chǎn)由無菌原料生產(chǎn)的產(chǎn)品（WHO要求）94無菌生產(chǎn)無菌制劑的生產(chǎn)無菌制備工藝

﹡物料的處理

﹡所有作業(yè)活動

﹡在B級環(huán)境下的A級區(qū)內(nèi)中或

﹡在C級環(huán)境下的B級區(qū)內(nèi)中23無菌生產(chǎn)無菌制劑的生產(chǎn)95級別無菌操作A無菌配制和灌裝C過濾前藥液的配制D清潔后原輔包裝材料的處理級別最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作A高污染風(fēng)險的產(chǎn)品灌裝C高污染風(fēng)險藥液的配制，藥液的灌裝D灌裝前原輔包裝材料的準(zhǔn)備、藥液的配制EU列出了各級區(qū)內(nèi)示例性生產(chǎn)操作無菌生產(chǎn)24級別無菌操作A無菌配制和灌裝C過濾前藥液的配制D清潔后原96無菌生產(chǎn)廠房設(shè)計

﹡避免多余的進口潔凈區(qū)域

﹡表面光滑、密封、無破損

﹡便于清潔

﹡不存在無法清潔的坑凹、邊緣、櫥柜和設(shè)各

﹡無推拉門

﹡天花板

﹡管道系統(tǒng)

﹡水池和排水25無菌生產(chǎn)廠房97無菌生產(chǎn)廠房更衣室

﹡設(shè)備同于緩沖間（氣鎖）

﹡送入過濾過的空氣

﹡進出緩沖間最好分開

﹡洗手設(shè)施

﹡聯(lián)鎖系統(tǒng)

﹡可視或可聽的警報系統(tǒng)26無菌生產(chǎn)廠房98無菌生產(chǎn)環(huán)境衛(wèi)生潔凈區(qū)

﹡頻率

﹡SOP消毒劑

﹡定期更換

﹡監(jiān)測微生物污染

﹡稀釋、儲存和加滿熏蒸監(jiān)測

﹡微生物和微粒27無菌生產(chǎn)環(huán)境衛(wèi)生99歐盟標(biāo)準(zhǔn)*≥5.0μm的微粒最多允許數(shù)設(shè)定為1/m3，由于電子噪聲、光散射及二者并發(fā)可造成誤報。

級別靜態(tài)動態(tài)最大允許粒子數(shù)/m3最大允許粒子數(shù)/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA35001*35001*B35001*3500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定無菌生產(chǎn)28歐盟標(biāo)準(zhǔn)*≥5.0μm的微粒最多允許數(shù)設(shè)定為1/m3，100無菌生產(chǎn)指根據(jù)光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于和/或大于粒徑標(biāo)準(zhǔn)空氣微粒的濃度。應(yīng)對A級區(qū)的空氣粒子進行連續(xù)測定，并建議對B級區(qū)也連續(xù)進行測定。A級區(qū)和B級區(qū)空氣總的采樣量不得少于1米3，C級區(qū)最好也能達到此標(biāo)準(zhǔn)。29無菌生產(chǎn)指根據(jù)光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于和/101無菌生產(chǎn)生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的應(yīng)達到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境微粒動態(tài)測試結(jié)果，應(yīng)達到表中A級的標(biāo)準(zhǔn)。灌裝時，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或微小液珠會使灌裝點測試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是允許的。30無菌生產(chǎn)生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生現(xiàn)場并經(jīng)15～2102無菌生產(chǎn)為了達到B、C、D級區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員數(shù)決定。空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)配有適當(dāng)?shù)倪^濾器，如：A、B和C級區(qū)應(yīng)采用高效（HEPA）過濾器。31無菌生產(chǎn)為了達到B、C、D級區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)103無菌生產(chǎn)溫度、相對濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。為了控制不同潔凈區(qū)微粒的潔凈度，應(yīng)當(dāng)對微粒進行動態(tài)監(jiān)測。32無菌生產(chǎn)溫度、相對濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，104各種表示方法的比較無菌生產(chǎn)33各種表示方法的比較無菌生產(chǎn)105國家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(試車、靜態(tài))EU(運行、動態(tài))EU(運行、動態(tài))ISO14644－1等級分類M3.5(100)M3.5A和BAB5頻率未說明每個操作班次未說明經(jīng)常性，使用多種方法經(jīng)常性，使用多種方法未說明總粒子計數(shù)3，500/m3(＞0.5μm)100/cu.ft.100/cu.ft.(＞0.5μm)3，500/m3(≥0.5μm)0/m3(＞5μm)3，500/m3(≥0.5μm)0/m3(＞5μm)3，500/m3(≥0.5μm)2,000/m3(＞5μm)3,520/m3(≥0.5μm)29/m3(5.0μm)浮游菌未說明0.1CFU/ft3未說明＜1CFU/m3沉降盤φ=90mm＜1CFU/4H＜10CFU/m3沉降盤φ=90mm5CFU/4H未說明沉降菌（地板外）未說明每個接觸盤3CFU未說明＜1CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區(qū)別）5CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區(qū)別）未說明沉降菌（地板）未說明每個接觸盤3CFU未說明＜1CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區(qū)別）5CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區(qū)別）未說明工作服未說明每個接觸盤5CFU未說明未說明未說明未說明工作手套未說明每個接觸盤3CFU未說明手套印5個手指＜1CFU/手套手套印5個手指5CFU/手套未說明單向氣流流速未說明未說明0.45m/s±20％0.45m/s±20％不適當(dāng)未說明壓差監(jiān)控頻率未說明每個班次未說明持續(xù)性持續(xù)性未說明接觸盤面積為24－30cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級，但是使用英制單位。隨著ISO14644－1和14644－2的頒布，F(xiàn)S209E將在2001年底停止使用。100級監(jiān)控（列出最大數(shù)值）34國家文件U.S.U.S.EUEUEUISO14644－1106

國家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(試車、靜態(tài))EU(運行、動態(tài))ISO14644－1等級分類M5.5(10，000)M5.5CC7頻率未說明每個操作班次未說明未說明未說明總粒子計數(shù)353,000/m3(≥0.5μm)10,000/cu.ft.10,000/ft3

(≥0.5μm)350,000/m3(≥0.5μm)2,000/m3(＞5μm)3,500,000/m3(≥0.5μm)20,000/m3(＞5μm)352,000/m3(≥0.5μm)930/m3(＞5.0μm)浮游菌未說明0.5CFU/ft3未說明100CFU/m3φ沉降盤φ=90mm50CFU/4H未說明沉降菌（地板外）未說明每個接觸盤5CFU未說明25CFU/接觸盤

未說明沉降菌（地板）未說明每個接觸盤10CFU未說明未說明未說明工作服未說明每個接觸盤20CFU未說明未說明未說明工作手套未說明每個接觸盤10CFU未說明未說明未說明壓差監(jiān)控頻率未說明每個班次2×/week2未說明未說明未說明

10，000級監(jiān)控（列出最大數(shù)值）

接觸盤面積為24－30cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級，但是使用英國單位。隨著ISO14644－1和14644－2的頒布，F(xiàn)S209E將在2001年底停止使用。

35

國家文件U.S.U.S.EUEUISO14644－1等107

國家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(試車、靜態(tài))EU(運行、動態(tài))ISO14644－1等級分類M6.5(100，000)M6.5DD8頻率未說明2次/周未說明未說明未說明總粒子計數(shù)3,530,000/m3(≥0.5μm)100,000/ft3100,000/ft3

(≥0.5μm)3,500,000/m3(≥0.5μm)20,000/m3(＞5μm)未規(guī)定3,520,000/m3(≥0.5μm)29,300/m3(＞5.0μm)浮游菌未說明2.5CFU/ft3未說明200CFU/m3φ沉降盤φ=90mm100CFU/4H未說明沉降菌（地板外）未說明未說明未說明50CFU/接觸盤

未說明沉降菌（地板）未說明未說明未說明未說明未說明壓差監(jiān)控頻率未說明每周未說明未說明未說明

100,000級監(jiān)控（列出最大數(shù)值）

接觸盤面積為24－30cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級，但是使用英國單位。隨著ISO14644－1和14644－2的頒布，F(xiàn)S209E將在2001年底停止使用。36

國家文件U.S.U.S.EUEUISO14644－1等108無菌生產(chǎn)人員戶外便裝與級區(qū)相適應(yīng)

﹡D級區(qū)

-頭發(fā)、胡須和鞋子

﹡C級區(qū)

-頭發(fā)、胡須

-能包住手腕和脖子和外套

-無纖維脫落

﹡B級區(qū)

-口罩、手套衣服的清洗和更換37無菌生產(chǎn)人員109無菌生產(chǎn)人員潔凈區(qū)內(nèi)人員數(shù)應(yīng)盡可能少

﹡無菌工藝

﹡檢查和控制常規(guī)培訓(xùn)

﹡生產(chǎn)

﹡衛(wèi)生

﹡微生物

﹡潔凈區(qū)以外的員工動物組織和微生物培養(yǎng)38無菌生產(chǎn)人員110無菌生產(chǎn)人員衛(wèi)生和潔凈度

﹡污染物

﹡健康檢查SOPs:更衣和清洗首飾和化妝品39無菌生產(chǎn)人員111無菌生產(chǎn)公用設(shè)備設(shè)施送風(fēng)：空調(diào)系統(tǒng)（HVAC）

﹡在正壓狀態(tài)下過濾空氣的產(chǎn)生和供應(yīng)

﹡氣流型式

﹡送風(fēng)失常

﹡壓差的監(jiān)測和記錄傳送帶設(shè)備的有效滅菌保養(yǎng)與維修有計劃的保養(yǎng)、驗證和監(jiān)測水處理系統(tǒng)40無菌生產(chǎn)公用設(shè)備設(shè)施112廠房HVAC系統(tǒng)

有效地阻止室外的污染侵入室內(nèi)

(或有效地防止室內(nèi)污染逸至室外)

（主要涉及到空氣凈化的方法，室內(nèi)的壓力等）

迅速有效地排除室內(nèi)已經(jīng)發(fā)生的污染（主要涉及到室內(nèi)的氣流組織）

控制污染源，減少污染發(fā)生量（主要涉及到發(fā)生污染的設(shè)備和進入的人與物的凈化）

無菌生產(chǎn)

41廠房HVAC系統(tǒng)無菌生產(chǎn)

113無菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測微生物方面

﹡空氣

﹡表面

﹡人員42無菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測114

微生物污染限度參考標(biāo)準(zhǔn)(a)級別空氣樣cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小時(b)接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025－D20010050－EU列出了潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的動態(tài)參考標(biāo)準(zhǔn)：(a)表中各數(shù)值均為平均值。無菌生產(chǎn)43微生物污染限度參考標(biāo)準(zhǔn)(a)級別空氣樣沉降115無菌生產(chǎn)為了控制無菌操作區(qū)的微生物狀況，應(yīng)對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，監(jiān)測方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和表面取樣法（如：藥簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣須避免對潔凈區(qū)造成不良影響。在成品批檔案審核，應(yīng)同時考慮環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果，決定是否放行。表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進行。應(yīng)當(dāng)對微粒和微生物監(jiān)控制定適當(dāng)?shù)木浜图m偏標(biāo)準(zhǔn)。操作規(guī)程中應(yīng)詳細說明結(jié)果超標(biāo)時應(yīng)采取的糾偏措施。44無菌生產(chǎn)為了控制無菌操作區(qū)的微生物狀況，應(yīng)對微生物進行動116無菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測物理要素

﹡懸浮粒子

﹡壓差

﹡換氣次數(shù)

﹡過濾器的完好性

﹡溫度/濕度45無菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測117無菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工將污染風(fēng)險降至最低無不當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)存在，如：活的微生物盡量減少活動

﹡操作人員的活動溫度/濕度水源和制水系統(tǒng)

﹡監(jiān)測

﹡記錄

﹡糾偏措施46無菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工118無菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工含菌量的測定

﹡原材料

﹡中間物料

-LVP：滅菌前夕過濾

-密閉容器：壓力解除出口內(nèi)包裝材料、材料和容器

﹡產(chǎn)生纖維

﹡清潔后無再次污染

﹡標(biāo)明狀態(tài)

﹡在無菌區(qū)域內(nèi)使用的物料都經(jīng)過滅菌氣體經(jīng)除菌過濾器過濾47無菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工119無菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工驗證

﹡新工藝

﹡再驗證：定期和變更之后無菌工藝：無菌培養(yǎng)基灌封

﹡模擬實際操作過程

﹡適宜的培養(yǎng)基

﹡足夠數(shù)量的灌裝單位

-合格標(biāo)準(zhǔn)

-調(diào)查

﹡再驗證：定期和變更之后48無菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工120無菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工時間間隔：內(nèi)包裝材料、容器、設(shè)備

﹡清洗、干燥和滅菌

﹡滅菌和使用

-時間限度和經(jīng)驗證的儲存條件時間間隔：產(chǎn)品制備

﹡配制和滅菌

﹡時間應(yīng)盡可能短

﹡每一種產(chǎn)品的最長制備時間49無菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工121無菌生產(chǎn)生產(chǎn)最后階段已驗證的密封工藝完整性檢查受控的真空檢查（適用時）腸外用藥品：逐個檢查

﹡照明和背景

﹡視力檢查

﹡休息

﹡驗證50無菌生產(chǎn)生產(chǎn)最后階段122無菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問題不合理的廠房設(shè)計不合理的系統(tǒng)設(shè)計，如：制水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)人流物流無驗證或資質(zhì)不能滿足當(dāng)前要求的舊廠房51無菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問題123無菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問題空氣懸浮粒子水平/微生物壓差換氣次數(shù)溫度/濕度52無菌生產(chǎn)討論---可能出現(xiàn)的問題124無菌生產(chǎn)滅菌滅菌方法

﹡熱力滅菌：方法選擇驗證

﹡所有的工藝

﹡非藥典方法

﹡非水性或油性溶液適宜性和有效性

﹡裝載部位

﹡裝載方式

﹡再驗證：每年或變更之后53無菌生產(chǎn)滅菌125無菌生產(chǎn)滅菌生物指示劑已滅菌和沒有滅菌產(chǎn)品之間的區(qū)分

﹡標(biāo)記

﹡滅菌指示帶54無菌生產(chǎn)滅菌126無菌生產(chǎn)熱力滅菌記錄每一滅菌過程，如：時間和溫度

﹡最冷點經(jīng)過驗證

﹡另一支獨立探立

﹡指示劑加熱階段

﹡每次裝載測定冷卻階段

﹡無污染

﹡容器泄漏55無菌生產(chǎn)熱力滅菌127無菌生產(chǎn)濕熱滅菌可被水潤濕的材料監(jiān)測溫度、時間和壓力記錄儀表和控制裝置彼此獨立獨立的指示劑排水和泄漏試驗空氣排除 蒸汽的質(zhì)量以及空透性裝載的所有部位：接觸、時間、溫度56無菌生