第二章 固體分散技術(shù)教學(xué)文案課件

第二章--固體分散技術(shù)第二章--固體分散技術(shù)（2）水不溶性材料或難溶性材料載體--緩釋或控釋材料有硬脂酸、聚丙烯酸樹脂等．藥物分散在其中，延緩釋放，例如，四環(huán)素丙烯酸樹脂共沉淀物，制備四環(huán)素長效制劑?？朔藢ξ改c道的刺激作用，釋藥完全。（2）水不溶性材料或難溶性材料載體二、固體分散體的特點(diǎn)（一）使藥物高度分散達(dá)到不同要求用藥目的：1．增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高生物利用度(水溶性高分子載體)：如下列螺內(nèi)酯劑量可達(dá)到相同的療效。普通片微粉片固體分散體片劑100mg20mg10mg二、固體分散體的特點(diǎn)2．延緩或控制藥物釋放(難溶性高分子載體)；如硝苯地平用HP—55(HPMCP)和PVP制備的長效制劑、減少服藥次數(shù)。顯著提高生物利用度。3．控制藥物于小腸釋放(腸溶性高分于載體)。2．延緩或控制藥物釋放(難溶性高分子載體)；（二）利用載體的包蔽作用：1．延緩藥物的水解和氧化2．掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば匀缒登G油滴丸滴丸3．使液體藥物固體化主要缺點(diǎn)：藥物的分散狀態(tài)穩(wěn)定性不高，久貯有老化現(xiàn)象。（二）利用載體的包蔽作用：三、固態(tài)分散體的分類

按藥物在載體中的分散狀態(tài)可分為：

1．簡單低共熔混合物藥物以微晶形式均勻分散在固體載體中。在混合熔融-冷卻過程中形成因急劇冷卻時析出大量藥物晶核，而載體迅速固化產(chǎn)生空間阻滯作用，晶核不能進(jìn)一步長大成結(jié)晶，而形成均勻分散的微晶體系。三、固態(tài)分散體的分類低共熔態(tài)可生長成較大的結(jié)晶低共熔態(tài)可生長成較大的結(jié)晶以20％氯霉素與80％尿素制成的固體分散體為低共熔混合物，比氯霉素溶解速率快4倍以20％氯霉素與80％尿素制成的固體分散體為低共熔混合物，比

2．固溶體藥物以分子狀態(tài)在載體中均勻分布-固體溶液。完全互溶固溶體：部分互溶固溶體：藥物與載體分子大小接近，則一種分子可以代替另一種分子進(jìn)入其晶格結(jié)構(gòu)產(chǎn)生置換型固溶體。二組分分子大小差異較大，一種分子只能填充進(jìn)入另一分子晶格結(jié)構(gòu)的空隙中，形成填充型固溶體一般只在特定的組分比形成

可以各種組分比形成

2．固溶體藥物與載體分子大小接近，則一第二章固體分散技術(shù)教學(xué)文案課件增溶：填充型>置換型固溶體>低共熔混合物因：置換型固溶體分子晶格改變較小，增溶效果不如填充型固溶體。固溶體中藥物以分子狀態(tài)存在，分散程度高，表面積大，較低共熔混合物增溶效果好。例如氯霉素-脲的的溶解度比值：純結(jié)晶混合物：低共熔混合物：固溶體1：1.3：3灰黃霉素-脲為1：3.7：6.9。增溶：填充型>置換型在藥劑增溶中應(yīng)用的多為部分互溶固溶體。從任意組成的熔融態(tài)冷卻得到的固態(tài)分散體，是不同比例固溶體的混合物。熔融態(tài)單相區(qū)B在A中固溶體,單相A在B中固溶體，單相固溶體Ⅱ在Ⅰ中飽和溶液，兩相固溶體Ⅲ在Ⅰ中飽和溶液，兩相固溶體Ⅱ、Ⅲ共存區(qū)，兩相在藥劑增溶中應(yīng)用的多為部分互溶固溶體。熔融態(tài)單相

3．其它類型固態(tài)分散體(1)玻璃態(tài)固溶體藥物以分子狀態(tài)分散于熔融的透明狀的無定形載體中，驟然冷卻得到質(zhì)脆透明狀態(tài)的固體溶液，稱玻璃溶液。性質(zhì)：a.加熱時逐漸軟化，熔融后粘度大。無熔點(diǎn)b.一般由溶劑法制得，即為共沉淀物c.有較強(qiáng)的氫鏈效應(yīng)，能抑制藥物析出結(jié)晶。藥物溶出優(yōu)于一般固體溶液糖、有機(jī)酸是常用的載體材料。

3．其它類型固態(tài)分散體性質(zhì)：(2)共沉淀物（共蒸發(fā)物）固體藥物與載體(常為PVP等多羥基化合物)以恰當(dāng)比例形成的非結(jié)晶性無定形物。

如磺胺噻唑ST：PVP(1：2)共沉淀物中，ST分子進(jìn)入PVP分子的網(wǎng)狀骨架中，藥物結(jié)晶受到PVP的抑制而形成非結(jié)晶性無定形物。(2)共沉淀物（共蒸發(fā)物）(3)偏晶態(tài)只有高熔點(diǎn)組分能在低熔點(diǎn)組分中分散。特點(diǎn)：混合物的共熔溫度與高熔點(diǎn)物質(zhì)的比例無關(guān)而等于混合物凝固溫度，灰黃霉素-單硬脂酸甘油酯等可以形成這類分散體系。(3)偏晶態(tài)(4)分子復(fù)合物

藥物在熔融-冷卻過程中，與載體生成具有新熔點(diǎn)的一種或多種不穩(wěn)定復(fù)合物復(fù)合物在熔融或溶解時重新轉(zhuǎn)變成原來的分子。如水楊酸與尿素生成1：1復(fù)合物，復(fù)合物的增溶效果取決于復(fù)合分子之間的結(jié)合力，如灰黃霉素與聚乙二醇6000生成的復(fù)合物具有增溶作用，有的生成不溶性復(fù)合物而降低其藥效，如奎寧與聚乙烯吡咯烷酮等。(4)分子復(fù)合物

(5)固態(tài)表面分散體

藥物以微晶或微粒的形式吸附在載體表面而改變其溶解性質(zhì)。載體：微粉硅膠、微晶纖維素和改性淀粉等親水性物質(zhì)一般在含藥量較低時，常能起到較好的增溶效果。(5)固態(tài)表面分散體藥物在載體中的分散狀態(tài)類型，一般不單獨(dú)存在。而是不同種類的混合物：如氫氯噻嗪和尿素形成的固體分散體，根據(jù)藥物和載體的組成比例不同，可形成：5％氫氯噻嗪+95％尿素的固體分散體，形成共沉淀物和固溶體的混合物，32％+68％固體分散體，共沉淀物和分子化合物的混合物。制法不同，固體分散體中藥物的分散狀態(tài)也不同。藥物在載體中的分散狀態(tài)類型，一般不單獨(dú)存在。而是不同種類的第二節(jié)固態(tài)分散體常用載體 一、載體的類型與常用載體載體類型：

水溶性、水不溶性和腸溶性可分為單一載體和聯(lián)合載體。(一)水溶性聚合物符合條件：極易溶于水，無毒，無生理活性，對濕熱穩(wěn)定，熔點(diǎn)較低，在熔融態(tài)與藥物混溶，但不生成難溶性復(fù)合物等。第二節(jié)固態(tài)分散體常用載體 1．PEG最常用

最適宜分子量：1000~20000特點(diǎn)：熔點(diǎn)低(55—60℃)，毒性小。為結(jié)晶性聚合物，易溶于水在胃腸道內(nèi)易于吸收，不干擾藥物的含量分析能夠顯著地增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度。1．PEG多用熔融法制備固態(tài)分散體：低分子量藥物通過填充PEG結(jié)晶空隙的方式產(chǎn)生分子水平分散，不宜用共蒸發(fā)沉淀法制備：PEG的乙醇溶液降至40℃以下時本身就開始結(jié)晶，因而對藥物無抑制結(jié)晶作用。注意：PEG也可與某些藥物生成不溶性復(fù)合物，如與地高辛和苯巴比妥等。PEG還促使阿司匹林分解成水楊酸。多用熔融法制備固態(tài)分散體：低分子量藥物通過填充PEG結(jié)晶空隙所得固態(tài)分散體的溶出速率一般與藥物對載體的比例量有關(guān)，

載體PEG6000用量越多，溶解速率越快但當(dāng)PEG6000含量為60％，灰黃霉素含量為40％時，其溶出速率也遠(yuǎn)比微粉快，比原粉及其制劑(片劑、膠囊劑)更快。說明PEG類對難溶性藥物有較好的分散作用。所得固態(tài)分散體的溶出速率一般與藥物對載體的比例量有關(guān)，第二章固體分散技術(shù)教學(xué)文案課件藥物為油類時，宜用分子量更高的PEG類作載體，如PEGl2000或PEG6000與PEG20000的混合物作載體。PEG分散體成型原理：在熔融狀態(tài)下，每個PEG分子的兩個平行的螺旋狀鍵展開，如果藥物分子量較小(1000以下)則進(jìn)入載體的卷曲鏈中形成分子分散體當(dāng)藥物分子與載體分子大小相近，又沒有空間位阻時，溶質(zhì)分子可取代溶劑分子，形成分子分散的固態(tài)溶液或玻璃態(tài)溶液，或部分藥物呈聚集成膠體微晶。藥物為油類時，宜用分子量更高的PEG類作載體，如PEGl2．PVP

屬無定型非結(jié)晶聚合物，可溶于水、醇、氯仿、異丙醇等多種溶劑，分子量從10000到700000，具有較高熔點(diǎn)(>275℃)。對熱穩(wěn)定性好。但加熱到150℃變色

同時蒸發(fā)凝固時，藥物不易結(jié)晶析出。2．PVPPVP固體分散體常用溶劑法制備與藥物常形成玻璃態(tài)固體分散體。

因熔點(diǎn)高，不宜用熔融法產(chǎn)物稱共沉淀物或共蒸發(fā)物。蒸去溶劑后，PVP仍以無定形狀態(tài)存在。隨PVP比例的增高，其溶解度和溶出速率也增高

PVP固體分散體常用溶劑法制備形成機(jī)理：藥物分子沿著PVP鏈，以微弱的氫鍵形式與PVP結(jié)合。PVP形成氫鍵的能力與其分子量Mr大小有關(guān)：PVP的Mr愈小，愈易形成氫鍵．形成的共沉淀物溶出速率愈高。如布洛芬—PVP共沉淀物：PVP+3倍氯仿40~50℃水浴溶解60℃水浴松球狀固體布洛芬氯仿溶液減壓蒸發(fā)40~50℃水浴減壓蒸發(fā)干燥器過篩（65~100目）干燥形成機(jī)理：藥物分子沿著PVP鏈，以微弱的氫鍵形式與PVP結(jié)合第二章固體分散技術(shù)教學(xué)文案課件PVP與PEG均有不同分子量的品種，但有研究表明PEG分子量的大小與固態(tài)分散體的增溶程度并無相關(guān)性，可能因為藥物本身的分子量大小及結(jié)晶性質(zhì)對分散性質(zhì)有較大影響。如吲哚美辛、磺胺二甲基嘧啶等藥物隨PEG分子量升高，固態(tài)分散體的增溶能力下降，氫氯噻嗪，磺胺甲氧噠嗪等則相反，睪丸酮、氯霉素與PEG分子量大小無關(guān)。

但使用不同分子量的PEG或PVP混合載體則可能在改進(jìn)溶出度的同時改進(jìn)制劑的成型性或外觀。PVP與PEG均有不同分子量的品種，但有

3．波洛沙姆

Poloxamer18

普朗尼克，pluronicF68本品為乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，分子量為8350。表面活性劑，易溶于水，能與許多藥物形成空隙固溶體?？捎萌廴诜ɑ蛉軇┓ㄖ苽洌黾铀幬锶艹龅男Ч黠@大子PEG載體，是較理想速效固體分散體的載體。其它用于制備固態(tài)分散體的水溶性聚合物還有聚氧乙烯、聚氧乙烯40硬脂酸酯等。3．波洛沙姆Poloxamer184．水溶性小分子化合物糖類：如蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等；有機(jī)酸：如枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、膽酸、去氧膽酸、維生素C等枸櫞酸具有很高的水溶解度和玻璃態(tài)形成性質(zhì)。常采用熔融法制備固態(tài)分散體，熔融后形成粘稠狀態(tài)。尿素也較常用，適合于劑量小，熔點(diǎn)較高的藥物。因不能阻止藥物結(jié)晶，一般采用熔融法制備。

4．水溶性小分子化合物5．其它親水性輔料親水性聚合物：改性淀粉、微晶纖維素、淀粉、微粉硅膠還是優(yōu)良的潤濕劑、分散劑、助流劑或崩解劑。復(fù)合載體：其應(yīng)用正在深入研究，推廣應(yīng)用。另外，表面活性劑與高分子物質(zhì)聯(lián)用以提高難溶性藥物的溶出。表面活性劑作載體的HLB值至少在12以上。5．其它親水性輔料(二)水不溶性載體1．乙基纖維素(ethykellulose，EC)無毒，無藥理活性，理想的不溶性載體材料，為白色至微黃色流動性粉末，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐堿、耐鹽溶液。在較高溫度、陽光或紫外光下易氧化降解。宜貯存于7~32℃干燥處。EC能溶于乙醇、苯、丙酮等多數(shù)有機(jī)溶劑。(二)水不溶性載體常采用溶劑蒸發(fā)法制備。多采用乙醇為溶劑

EC用量對釋藥速率影響大。

加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑可以調(diào)節(jié)擇藥速率，獲得更理想的釋放效果，可達(dá)到按零級動力學(xué)釋放。

加入表面活性劑如月桂醇硫酸鈉等，可增加載體潤濕性，調(diào)節(jié)釋藥速率

藥物分散原理：EC與乙醇溶解，在溶液中呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，藥物同時溶于溶液，以分子狀態(tài)進(jìn)入網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，將溶劑蒸發(fā)除去后，藥物以分子或微晶狀態(tài)包埋在EC網(wǎng)狀骨架中。常采用溶劑蒸發(fā)法制備。2．含季銨基團(tuán)的聚丙烯酸樹脂類EudragitE、RLRS在胃液中溶脹，腸液中不溶，能溶于多種有機(jī)溶劑中?？捎萌軇┱舭l(fā)共沉淀法制備。隨含季銨基團(tuán)的百分率不同而有不同穿透性能。配合使用可獲得理想的釋藥速度。加入水溶性物質(zhì)如PVP、PEG等可增加其穿透性，調(diào)節(jié)藥物釋放速率。3．脂質(zhì)類：膽固醇、p—谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯等。常采用熔融法制備。2．含季銨基團(tuán)的聚丙烯酸樹脂類EudragitE、R(三)腸溶性載體藥物多以分子或微晶狀態(tài)包埋于載體中。在胃液中藥物不溶出而在腸液中溶出。1．鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素HPMCP：

結(jié)構(gòu)中無醋酸根，故不像CAP在保存過程中產(chǎn)生醋酸味，在PH5.0~5.5水中溶解。有HP—55和HP—50二種型號。制法：將藥物及腸溶性材料溶于有機(jī)溶劑中，然后將此溶液噴霧于惰性輔料表面，在其表面形成固體分散體。(三)腸溶性載體2．聚丙烯酸樹脂類

EudragitL、S或聚丙烯酸樹脂-2、3，分別在pH5、pH7以上堿性介質(zhì)中溶解。一般用乙醇等有機(jī)溶劑將藥物和載體溶解后，蒸去溶劑而得固體分散體。將二者以—定比例聯(lián)合應(yīng)用更理想

2．聚丙烯酸樹脂類二、載體選用原則1．根據(jù)相似相溶的機(jī)制選擇藥物相應(yīng)的載體采用混合載體形成多元體系固體分散體，具有穩(wěn)定、增溶和調(diào)整釋放速率的作用。2．載體的用量對溶出的影響：一般隨著載體量的增加而增加溶出二、載體選用原則第三節(jié)固體分散體的制備

一、熔融法方法：藥物+載體→加熱熔融→混合→急劇冷卻固化要求：1、藥物與載體的熔點(diǎn)接近，容易選擇適合兩者的加熱溫度和冷卻溫度；分散效果較好如果藥物與載體的熔點(diǎn)相差懸殊，容易造成析晶速度有較大差別，使某一結(jié)晶過度生長，影響分散效果。2、藥物和載體的化學(xué)穩(wěn)定性適用：PEG、糖、有機(jī)酸、尿素等載體。注意：冷卻固化后需要放置如PEG類室溫干燥環(huán)境中數(shù)日，枸櫞酸等則需在更高溫度(如37℃)和更長時間后使用。第三節(jié)固體分散體的制備本法特點(diǎn)：藥物分散狀態(tài)較高，方法較簡便．但不耐熱的藥物和載體不宜用此法，可采用減壓熔融或充惰性氣體的方法。

熔融法最適宜的劑型是直接制成滴丸。新發(fā)展：熔融擠壓法：本用于處理塑料，指藥物與載體同時熔融混勻、然后擠出成形為片狀、粒狀、小丸、薄片、棒狀或粉狀。其優(yōu)點(diǎn)是藥物-載體受熱時間短，僅為1min，適用于熱敏性藥物。本法特點(diǎn)：二、溶劑法（共沉淀法）藥物+載體+溶劑→溶解→加熱→噴霧干燥或冷凍干燥→揮去溶劑→析出適用：熔點(diǎn)較高或?qū)岵粔蚍€(wěn)定的藥物和載體形成的主要是固溶體和玻璃體特點(diǎn)：藥物分散性較好。但使用有機(jī)溶劑，費(fèi)用較高，難于除盡。

選擇載體與藥物都適合的共溶劑較為困難采用的有機(jī)溶劑不同，分散體中藥物的分散度也不同：如螺內(nèi)酯在乙醇、乙腈和氯仿中與PVP形成固體分散體，乙醇者溶出速率最大，而氯仿者最小。

二、溶劑法（共沉淀法）三、熔融-溶劑法載體先熔融迅速揮干溶劑→冷卻少量溶劑溶解藥物由于熔融載體所能容納的溶劑量有限，故該法僅適合于一些劑量小、在有機(jī)相中溶解度很大的藥物

三、熔融-溶劑法

例螺內(nèi)酯-PEG6000固態(tài)分散體制備：螺內(nèi)酯0.5g(或1g)，用適量乙醇溶解，加入PEG6000或PEG40009.5g，攪勻，在水浴上加熱，使熔融，并蒸去乙醇。熔融物倒入置于冰浴中的不銹鋼盤中．使成薄層，吹以冷風(fēng)迅速冷卻固化，干燥器干燥，再粉碎過篩即得。螺內(nèi)酯一般片劑一次劑量為100mg，微粉片（＜5um）為20mg，而5上述固體分散體片，其用量又為微粉片的一半，在水中溶出速率為微粉溶出速率的3~4倍

例螺內(nèi)酯-PEG6000固態(tài)分散體制備：四．表面分散法藥物與載體在研磨機(jī)械中充分研磨混合，藥物可能以微晶或分子簇的形式均勻吸附在載體粒子的表面，同時可能伴有從晶型至無定形的轉(zhuǎn)變。載體：可溶性或親水性的輔料，如乳糖、微晶纖維素等，與藥物形成氫鍵結(jié)合例如，地高辛及氫化可的松分別與乳糖混合粉碎(1：20)，在60min溶出91.7%，優(yōu)于共沉淀物(75%)，更優(yōu)于微粉化(325目篩)后與相同比例乳糖的混合物(61.1%)。四．表面分散法第四節(jié)固體分散體的速效與緩釋原理一、速效（或增溶）原理（一）藥物分散狀態(tài)與速效關(guān)系主要機(jī)理是減小藥物粒徑、增大溶出面積和改變藥物穩(wěn)定晶型。1．增加藥物分散度

難溶性藥物溶出速率也緩慢固體分散體內(nèi)的藥物呈極細(xì)的膠體和超細(xì)微粒，甚至分子狀態(tài)存在。使藥物的溶出速率更快。

第四節(jié)固體分散體的速效與緩釋原理2．形成高能狀態(tài)

低共熔物中藥物呈無定型和亞穩(wěn)態(tài)的多晶型。亞穩(wěn)態(tài)分子擴(kuò)散能量高，溶出快。

共沉淀物(或稱共蒸發(fā)物)中藥物一般為無定型，也為高能狀態(tài)。

2．形成高能狀態(tài)（二）載體的作用1．阻延藥物析晶

使藥物溶出時維持溶液的過飽和狀態(tài)。2．增加藥物的吸濕性（消除藥物的聚集與附集）載體多具強(qiáng)親水性和水溶性，與水接觸時，迅速發(fā)生潤濕和溶解發(fā)生潤濕和溶解的載體形成增溶藥物的微環(huán)境，緊緊地圍繞在藥物粒子周圍，使藥物粒子不易凝結(jié)，增強(qiáng)了自身的潤濕性。有些載體還具有表面活性，同時形成膠團(tuán)對藥物增溶。（二）載體的作用（三）藥物和載體形成分子化合物

有些藥物，一定比例與載體制備固體分散體時，能產(chǎn)生分子締合，生成分子化合物或絡(luò)合物?？蓪⒐腆w分散體進(jìn)行薄層色譜分析。一般固體分散體在薄層色譜上出現(xiàn)兩個點(diǎn)(藥物和載體)，而形成絡(luò)合物時，則為一個點(diǎn)。（三）藥物和載體形成分子化合物（四）影響增溶效果的因素因成本、穩(wěn)定性等原因，現(xiàn)但真正能夠成為產(chǎn)品的固體分散體品種卻較少。多以滴丸劑型生產(chǎn)1．老化

定義：固體分散體由于組方．制法和貯存等不當(dāng)或長時間貯存，出現(xiàn)硬度變大，析出結(jié)晶或使結(jié)晶粗化，藥物溶出度降低的情況，稱為老化

原因：固體分散屬熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，在貯存溫度和濕度條件下，分子可能自發(fā)聚集成晶核，微晶趨向生長成大的結(jié)晶顆粒，亞穩(wěn)定晶型向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)化等，并藥物的溶解性質(zhì)。

克服方法：降低貯存溫度和濕度，增加載體用量及其粘度，減小載體和藥物的吸濕性分子復(fù)合物可分散狀態(tài)發(fā)生變化的可能性將降低。（四）影響增溶效果的因素2．固態(tài)分散體的處方（）

載體不同可能有不同的增溶效果。不同分子量的PEG或PVP對藥物產(chǎn)生的分散狀態(tài)的影響不同。灰黃霉素、氯噻嗪宜選用分子量較大的PEG，而地西泮和地高辛則宜選用分子量較小的PEG。

同一載體但用量不同也同樣影響增溶效果。在多數(shù)情況下，如果提高載體在分散體中的用量，藥物的溶出速率將隨之增加。

2．固態(tài)分散體的處方（）3．制備方法和工藝直接影響到藥物的分散性，包括粒子大小和晶態(tài)等。制備方法不同，可分別得到固溶體和簡單低共熔混合物；即使采用同一制備方法，也可因工藝過程(如溶劑、蒸發(fā)速度、冷卻速度等)不同得到玻璃態(tài)或無定形或結(jié)晶態(tài)。3．制備方法和工藝二、緩釋原理用水不溶性聚合物、腸溶性材料、脂質(zhì)材料為載體制備的固體分散體，能提高生物利用度并具有緩釋長效作用。釋藥機(jī)制：符合Higuchi方程、一級過程和零級過程（見緩控釋制劑一章）。利用聯(lián)合載體制備的固體分散體的藥物的緩釋機(jī)制，例如，聚丙烯酸—蠟骨架的片劑中藥物的釋放機(jī)制。這種系統(tǒng)中藥物釋放可以由擴(kuò)散或骨架緩慢地溶解／溶蝕或兩種過程的結(jié)合控制。二、緩釋原理四、制備固體分散體實(shí)例1．磺胺嘧啶固體分散體（緩釋）溶劑法：磺胺嘧啶+EC+乙醇→溶解或分散→蒸發(fā)乙醇→干燥2．布洛芬固體分散體（腸溶）共沉淀法：EudragitL-100+S-10030g布洛芬100g→溶于300ml丙酮→10℃輕微攪拌→倒入100ml蒸餾水中→收集沉淀→干燥體外試驗結(jié)果5h釋藥50％,8h釋藥近完全。四、制備固體分散體實(shí)例第五節(jié)固體分散體的質(zhì)量評價質(zhì)量評價包括藥物分散狀態(tài)、固體分散體穩(wěn)定性的檢查、溶出度或溶出速率和體內(nèi)的生物利用度試驗等。固體分散體中藥物分散狀態(tài)有多種形式。目前只有粗略地鑒別這些狀態(tài)的方法。第五節(jié)固體分散體的質(zhì)量評價一、藥物分散狀態(tài)的鑒別1．熱分析法（1）差示熱分析法（differentialthermalanalysis，DTA）又稱差熱分析，是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，測量兩者的溫度差隨溫度(或時間)的變化關(guān)系。一、藥物分散狀態(tài)的鑒別DTA譜圖：△T—T曲線橫坐標(biāo)：溫度T(或時間t)；縱坐標(biāo)：試樣與參比物之溫差△T＝Ts—Tr；△T—T曲線稱差示熱分析曲線，在曲線中出現(xiàn)的差熱峰或基線突變的溫度：與測試物的轉(zhuǎn)變溫度或測試物反應(yīng)時吸熱或放熱有關(guān)。對固體分散體，主要測試其有否藥物晶體的吸熱峰或測其吸熱峰面積的大小并與物理混合物比較，可考察其藥物在載體中的分散程度。DTA譜圖：△T—T曲線舉例：硝苯地平NFP-水溶性/腸溶性材料固體分散體的DTA測試(a):NFP物理混合物(b):固體分散體(c)：NFP純藥，l76℃是熔融峰(d)：水溶性材料WM,在約65℃處有熔融峰(e)：腸溶性材EM舉例：（2）差示掃描量熱法(DSC)又稱為差動分析，是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，用補(bǔ)償器測量使兩者的溫度差保持為零所必須的熱量對溫度(或時間)的依賴關(guān)系。DSC譜圖的橫坐標(biāo)為溫度T，縱坐標(biāo)為熱量變化率dH／dt，得到的dH／dt-T曲線中出現(xiàn)的熱量變化峰或基線突變的溫度,與測試物的轉(zhuǎn)變溫度相對應(yīng)。（2）差示掃描量熱法(DSC)差動分析儀與差熱分析儀的結(jié)構(gòu)相似由控溫爐溫試控制器熱量補(bǔ)償器放大器記錄儀組成DSC與DTA的不同：要使試樣與參比物的溫差保持為零，采用熱量補(bǔ)償器以增加電功率的方式迅即對參比物或試祥中溫度低的一方給予熱量的補(bǔ)償，做功的多少即為試樣的吸放熱變化，通過記錄下的DSC曲線直接反映出來，從而可以從譜圖的吸放熱峰的面積得到定量的數(shù)據(jù)。固體分散體中若有藥物晶體存在，則有吸熱峰存在；藥物晶體存在越多，吸熱峰總面積越大。差動分析儀與差熱分析儀的結(jié)構(gòu)相似布洛芬—PVP共沉淀物的DSC圖藥物原來個吸熱峰已完全消失，表明共沉淀物中不存在藥物結(jié)晶，藥物可能與PVP形成絡(luò)合物。布洛芬—PVP共沉淀物的DSC圖2．X-射線衍射技術(shù)每—種物質(zhì)的結(jié)晶都有其特定的結(jié)構(gòu)．其X—射線粉末衍射圖也都有其特征，固體分散體中若有藥物晶體存在，則在衍射圖上就有其衍射特征峰存在。比較藥物、載體、藥物與載體機(jī)械混合物和固態(tài)分散體的X-射線衍射圖譜，可確切了解藥物的結(jié)晶性質(zhì)及結(jié)晶度大小。舉例：聯(lián)苯雙酯(DDB)二種固體分散體(DDB—PVP，DDB—PEG6000)的X-射線衍射測試

純聯(lián)苯雙酯在24.1—26.0℃有強(qiáng)的晶體衍射峰2．X-射線衍射技術(shù)物理混合物純藥PEG6000PVP固體分散體物理混合物純藥PEG6000PVP固體分散體3．紅外光譜法用于確定固態(tài)分散體中有無復(fù)合物形成或其它相互作用。在沒有相互作用的情況下，無論固溶體還是簡單低共熔混合物的紅外圖譜均應(yīng)與其機(jī)械混合物紅外圖譜相同。在形成復(fù)合物或有強(qiáng)氫鍵作用時，則藥物和載體的某些吸收峰將消失或位移。例如，呋喃妥因與PVP25000形成不溶性復(fù)合物，其紅外光譜中，原藥物的多個特征吸收峰完全消失。3．紅外光譜法4．顯微鏡法對較粗的分散系可用掃描電鏡等。5．核磁共振法可確定分子間或分子內(nèi)是否有相互作用。如載體對藥物本身分子間氫鍵形成的改變，使固體分散體的化學(xué)位移不同于純藥物。以上四種測定方法從不同角度來評價固體分散體中藥物的分散狀態(tài)和程度。另外藥物與載體之間的強(qiáng)烈相互作用也可通過薄層層析法觀察Rf值的改變更來確定。

4．顯微鏡法二、溶出速率難溶性藥物制成固體分散體后其溶出速率一般比原藥快。三、固體分散體的穩(wěn)定性1．不穩(wěn)定的后果（老化）：①外觀顏色變化，如吲哚美辛—PEG6000共熔物新壓制片為黃色，同藥物本身顏色，貯存后，片子變成淡黃色示有結(jié)晶析出。再貯存，藥物結(jié)晶變大粗化，片面發(fā)白(溶出試驗表明，溶出度較新制備的大為降低)。貯存于45℃下，則片子變成棕色，說明藥物分解了。二、溶出速率②改變鑒別結(jié)果或溶出試驗。例如：新制備的5~50％灰黃霉素—PEG6000共熔物，X—射線衍射研究表明藥物以無定形狀態(tài)存在于共熔物中，沒有灰黃霉素結(jié)晶但將其存放幾天后，重新用衍射法測定，顯示除5％灰黃留素-PEG6000共熔物外均出現(xiàn)灰黃霉素結(jié)晶。溶出試驗表明溶出度出現(xiàn)了下降。②改變鑒別結(jié)果或溶出試驗。③潤濕和液化，有些低共熔混合物遇較高溫度會呈現(xiàn)潤濕和液化，如載體PEG6000在溫度高于55℃時，本身粘度變化，結(jié)晶逐漸變?yōu)榉€(wěn)定的長鍵結(jié)晶，這種現(xiàn)象會嚴(yán)重影響藥物的溶出速率。③潤濕和液化，2．原因①載體與藥物的比例：載體比例量大，分散系穩(wěn)定。如5％、50％灰黃霉素—PEG6000，在貯存過程中含載體95％共熔物老化，其余均有老化。②貯存條件：溫度愈高、濕度愈大固體分散藥劑溶解速度減慢愈多，這是因高溫高濕能促進(jìn)藥物沉淀，變成穩(wěn)定結(jié)晶形。藥物-PEG固體分散體，長期存放出現(xiàn)含量下降2．原因3．提高固體分散體穩(wěn)定性的方法針對環(huán)境情況進(jìn)行改善；加入穩(wěn)定劑除去堿金屬離子采用聯(lián)合載體，調(diào)節(jié)載體的物化性質(zhì)；根據(jù)藥物性質(zhì)選用載體。3．提高固體分散體穩(wěn)定性的方法四、生物劑用度能更真實(shí)、直接的反應(yīng)固體分散體的速釋、控釋或緩釋作用。生物利用度多以血藥濃度—時間曲線下面積(AUC)為指標(biāo)，通過動物（狗、鼠家免等）和人體內(nèi)試驗考察。四、生物劑用度例：家免體內(nèi)吸收比較試驗各組分別灌服聯(lián)苯雙酯片劑I、滴丸I及Ⅱ、膠囊共蒸發(fā)物，給藥劑量均為l00mg／kg測定血清與糞便中聯(lián)苯雙酯的量例：家免體內(nèi)吸收比較試驗此課件下載可自行編輯修改，僅供參考！

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感謝您的支持，我們努力第二章--固體分散技術(shù)第二章--固體分散技術(shù)（2）水不溶性材料或難溶性材料載體--緩釋或控釋材料有硬脂酸、聚丙烯酸樹脂等．藥物分散在其中，延緩釋放，例如，四環(huán)素丙烯酸樹脂共沉淀物，制備四環(huán)素長效制劑?？朔藢ξ改c道的刺激作用，釋藥完全。（2）水不溶性材料或難溶性材料載體二、固體分散體的特點(diǎn)（一）使藥物高度分散達(dá)到不同要求用藥目的：1．增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高生物利用度(水溶性高分子載體)：如下列螺內(nèi)酯劑量可達(dá)到相同的療效。普通片微粉片固體分散體片劑100mg20mg10mg二、固體分散體的特點(diǎn)2．延緩或控制藥物釋放(難溶性高分子載體)；如硝苯地平用HP—55(HPMCP)和PVP制備的長效制劑、減少服藥次數(shù)。顯著提高生物利用度。3．控制藥物于小腸釋放(腸溶性高分于載體)。2．延緩或控制藥物釋放(難溶性高分子載體)；（二）利用載體的包蔽作用：1．延緩藥物的水解和氧化2．掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば匀缒登G油滴丸滴丸3．使液體藥物固體化主要缺點(diǎn)：藥物的分散狀態(tài)穩(wěn)定性不高，久貯有老化現(xiàn)象。（二）利用載體的包蔽作用：三、固態(tài)分散體的分類

按藥物在載體中的分散狀態(tài)可分為：

1．簡單低共熔混合物藥物以微晶形式均勻分散在固體載體中。在混合熔融-冷卻過程中形成因急劇冷卻時析出大量藥物晶核，而載體迅速固化產(chǎn)生空間阻滯作用，晶核不能進(jìn)一步長大成結(jié)晶，而形成均勻分散的微晶體系。三、固態(tài)分散體的分類低共熔態(tài)可生長成較大的結(jié)晶低共熔態(tài)可生長成較大的結(jié)晶以20％氯霉素與80％尿素制成的固體分散體為低共熔混合物，比氯霉素溶解速率快4倍以20％氯霉素與80％尿素制成的固體分散體為低共熔混合物，比

2．固溶體藥物以分子狀態(tài)在載體中均勻分布-固體溶液。完全互溶固溶體：部分互溶固溶體：藥物與載體分子大小接近，則一種分子可以代替另一種分子進(jìn)入其晶格結(jié)構(gòu)產(chǎn)生置換型固溶體。二組分分子大小差異較大，一種分子只能填充進(jìn)入另一分子晶格結(jié)構(gòu)的空隙中，形成填充型固溶體一般只在特定的組分比形成

可以各種組分比形成

2．固溶體藥物與載體分子大小接近，則一第二章固體分散技術(shù)教學(xué)文案課件增溶：填充型>置換型固溶體>低共熔混合物因：置換型固溶體分子晶格改變較小，增溶效果不如填充型固溶體。固溶體中藥物以分子狀態(tài)存在，分散程度高，表面積大，較低共熔混合物增溶效果好。例如氯霉素-脲的的溶解度比值：純結(jié)晶混合物：低共熔混合物：固溶體1：1.3：3灰黃霉素-脲為1：3.7：6.9。增溶：填充型>置換型在藥劑增溶中應(yīng)用的多為部分互溶固溶體。從任意組成的熔融態(tài)冷卻得到的固態(tài)分散體，是不同比例固溶體的混合物。熔融態(tài)單相區(qū)B在A中固溶體,單相A在B中固溶體，單相固溶體Ⅱ在Ⅰ中飽和溶液，兩相固溶體Ⅲ在Ⅰ中飽和溶液，兩相固溶體Ⅱ、Ⅲ共存區(qū)，兩相在藥劑增溶中應(yīng)用的多為部分互溶固溶體。熔融態(tài)單相

3．其它類型固態(tài)分散體(1)玻璃態(tài)固溶體藥物以分子狀態(tài)分散于熔融的透明狀的無定形載體中，驟然冷卻得到質(zhì)脆透明狀態(tài)的固體溶液，稱玻璃溶液。性質(zhì)：a.加熱時逐漸軟化，熔融后粘度大。無熔點(diǎn)b.一般由溶劑法制得，即為共沉淀物c.有較強(qiáng)的氫鏈效應(yīng)，能抑制藥物析出結(jié)晶。藥物溶出優(yōu)于一般固體溶液糖、有機(jī)酸是常用的載體材料。

3．其它類型固態(tài)分散體性質(zhì)：(2)共沉淀物（共蒸發(fā)物）固體藥物與載體(常為PVP等多羥基化合物)以恰當(dāng)比例形成的非結(jié)晶性無定形物。

如磺胺噻唑ST：PVP(1：2)共沉淀物中，ST分子進(jìn)入PVP分子的網(wǎng)狀骨架中，藥物結(jié)晶受到PVP的抑制而形成非結(jié)晶性無定形物。(2)共沉淀物（共蒸發(fā)物）(3)偏晶態(tài)只有高熔點(diǎn)組分能在低熔點(diǎn)組分中分散。特點(diǎn)：混合物的共熔溫度與高熔點(diǎn)物質(zhì)的比例無關(guān)而等于混合物凝固溫度，灰黃霉素-單硬脂酸甘油酯等可以形成這類分散體系。(3)偏晶態(tài)(4)分子復(fù)合物

藥物在熔融-冷卻過程中，與載體生成具有新熔點(diǎn)的一種或多種不穩(wěn)定復(fù)合物復(fù)合物在熔融或溶解時重新轉(zhuǎn)變成原來的分子。如水楊酸與尿素生成1：1復(fù)合物，復(fù)合物的增溶效果取決于復(fù)合分子之間的結(jié)合力，如灰黃霉素與聚乙二醇6000生成的復(fù)合物具有增溶作用，有的生成不溶性復(fù)合物而降低其藥效，如奎寧與聚乙烯吡咯烷酮等。(4)分子復(fù)合物

(5)固態(tài)表面分散體

藥物以微晶或微粒的形式吸附在載體表面而改變其溶解性質(zhì)。載體：微粉硅膠、微晶纖維素和改性淀粉等親水性物質(zhì)一般在含藥量較低時，常能起到較好的增溶效果。(5)固態(tài)表面分散體藥物在載體中的分散狀態(tài)類型，一般不單獨(dú)存在。而是不同種類的混合物：如氫氯噻嗪和尿素形成的固體分散體，根據(jù)藥物和載體的組成比例不同，可形成：5％氫氯噻嗪+95％尿素的固體分散體，形成共沉淀物和固溶體的混合物，32％+68％固體分散體，共沉淀物和分子化合物的混合物。制法不同，固體分散體中藥物的分散狀態(tài)也不同。藥物在載體中的分散狀態(tài)類型，一般不單獨(dú)存在。而是不同種類的第二節(jié)固態(tài)分散體常用載體 一、載體的類型與常用載體載體類型：

水溶性、水不溶性和腸溶性可分為單一載體和聯(lián)合載體。(一)水溶性聚合物符合條件：極易溶于水，無毒，無生理活性，對濕熱穩(wěn)定，熔點(diǎn)較低，在熔融態(tài)與藥物混溶，但不生成難溶性復(fù)合物等。第二節(jié)固態(tài)分散體常用載體 1．PEG最常用

最適宜分子量：1000~20000特點(diǎn)：熔點(diǎn)低(55—60℃)，毒性小。為結(jié)晶性聚合物，易溶于水在胃腸道內(nèi)易于吸收，不干擾藥物的含量分析能夠顯著地增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度。1．PEG多用熔融法制備固態(tài)分散體：低分子量藥物通過填充PEG結(jié)晶空隙的方式產(chǎn)生分子水平分散，不宜用共蒸發(fā)沉淀法制備：PEG的乙醇溶液降至40℃以下時本身就開始結(jié)晶，因而對藥物無抑制結(jié)晶作用。注意：PEG也可與某些藥物生成不溶性復(fù)合物，如與地高辛和苯巴比妥等。PEG還促使阿司匹林分解成水楊酸。多用熔融法制備固態(tài)分散體：低分子量藥物通過填充PEG結(jié)晶空隙所得固態(tài)分散體的溶出速率一般與藥物對載體的比例量有關(guān)，

載體PEG6000用量越多，溶解速率越快但當(dāng)PEG6000含量為60％，灰黃霉素含量為40％時，其溶出速率也遠(yuǎn)比微粉快，比原粉及其制劑(片劑、膠囊劑)更快。說明PEG類對難溶性藥物有較好的分散作用。所得固態(tài)分散體的溶出速率一般與藥物對載體的比例量有關(guān)，第二章固體分散技術(shù)教學(xué)文案課件藥物為油類時，宜用分子量更高的PEG類作載體，如PEGl2000或PEG6000與PEG20000的混合物作載體。PEG分散體成型原理：在熔融狀態(tài)下，每個PEG分子的兩個平行的螺旋狀鍵展開，如果藥物分子量較小(1000以下)則進(jìn)入載體的卷曲鏈中形成分子分散體當(dāng)藥物分子與載體分子大小相近，又沒有空間位阻時，溶質(zhì)分子可取代溶劑分子，形成分子分散的固態(tài)溶液或玻璃態(tài)溶液，或部分藥物呈聚集成膠體微晶。藥物為油類時，宜用分子量更高的PEG類作載體，如PEGl2．PVP

屬無定型非結(jié)晶聚合物，可溶于水、醇、氯仿、異丙醇等多種溶劑，分子量從10000到700000，具有較高熔點(diǎn)(>275℃)。對熱穩(wěn)定性好。但加熱到150℃變色

同時蒸發(fā)凝固時，藥物不易結(jié)晶析出。2．PVPPVP固體分散體常用溶劑法制備與藥物常形成玻璃態(tài)固體分散體。

因熔點(diǎn)高，不宜用熔融法產(chǎn)物稱共沉淀物或共蒸發(fā)物。蒸去溶劑后，PVP仍以無定形狀態(tài)存在。隨PVP比例的增高，其溶解度和溶出速率也增高

PVP固體分散體常用溶劑法制備形成機(jī)理：藥物分子沿著PVP鏈，以微弱的氫鍵形式與PVP結(jié)合。PVP形成氫鍵的能力與其分子量Mr大小有關(guān)：PVP的Mr愈小，愈易形成氫鍵．形成的共沉淀物溶出速率愈高。如布洛芬—PVP共沉淀物：PVP+3倍氯仿40~50℃水浴溶解60℃水浴松球狀固體布洛芬氯仿溶液減壓蒸發(fā)40~50℃水浴減壓蒸發(fā)干燥器過篩（65~100目）干燥形成機(jī)理：藥物分子沿著PVP鏈，以微弱的氫鍵形式與PVP結(jié)合第二章固體分散技術(shù)教學(xué)文案課件PVP與PEG均有不同分子量的品種，但有研究表明PEG分子量的大小與固態(tài)分散體的增溶程度并無相關(guān)性，可能因為藥物本身的分子量大小及結(jié)晶性質(zhì)對分散性質(zhì)有較大影響。如吲哚美辛、磺胺二甲基嘧啶等藥物隨PEG分子量升高，固態(tài)分散體的增溶能力下降，氫氯噻嗪，磺胺甲氧噠嗪等則相反，睪丸酮、氯霉素與PEG分子量大小無關(guān)。

但使用不同分子量的PEG或PVP混合載體則可能在改進(jìn)溶出度的同時改進(jìn)制劑的成型性或外觀。PVP與PEG均有不同分子量的品種，但有

3．波洛沙姆

Poloxamer18

普朗尼克，pluronicF68本品為乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，分子量為8350。表面活性劑，易溶于水，能與許多藥物形成空隙固溶體?？捎萌廴诜ɑ蛉軇┓ㄖ苽?，增加藥物溶出的效果明顯大子PEG載體，是較理想速效固體分散體的載體。其它用于制備固態(tài)分散體的水溶性聚合物還有聚氧乙烯、聚氧乙烯40硬脂酸酯等。3．波洛沙姆Poloxamer184．水溶性小分子化合物糖類：如蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等；有機(jī)酸：如枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、膽酸、去氧膽酸、維生素C等枸櫞酸具有很高的水溶解度和玻璃態(tài)形成性質(zhì)。常采用熔融法制備固態(tài)分散體，熔融后形成粘稠狀態(tài)。尿素也較常用，適合于劑量小，熔點(diǎn)較高的藥物。因不能阻止藥物結(jié)晶，一般采用熔融法制備。

4．水溶性小分子化合物5．其它親水性輔料親水性聚合物：改性淀粉、微晶纖維素、淀粉、微粉硅膠還是優(yōu)良的潤濕劑、分散劑、助流劑或崩解劑。復(fù)合載體：其應(yīng)用正在深入研究，推廣應(yīng)用。另外，表面活性劑與高分子物質(zhì)聯(lián)用以提高難溶性藥物的溶出。表面活性劑作載體的HLB值至少在12以上。5．其它親水性輔料(二)水不溶性載體1．乙基纖維素(ethykellulose，EC)無毒，無藥理活性，理想的不溶性載體材料，為白色至微黃色流動性粉末，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐堿、耐鹽溶液。在較高溫度、陽光或紫外光下易氧化降解。宜貯存于7~32℃干燥處。EC能溶于乙醇、苯、丙酮等多數(shù)有機(jī)溶劑。(二)水不溶性載體常采用溶劑蒸發(fā)法制備。多采用乙醇為溶劑

EC用量對釋藥速率影響大。

加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑可以調(diào)節(jié)擇藥速率，獲得更理想的釋放效果，可達(dá)到按零級動力學(xué)釋放。

加入表面活性劑如月桂醇硫酸鈉等，可增加載體潤濕性，調(diào)節(jié)釋藥速率

藥物分散原理：EC與乙醇溶解，在溶液中呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，藥物同時溶于溶液，以分子狀態(tài)進(jìn)入網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，將溶劑蒸發(fā)除去后，藥物以分子或微晶狀態(tài)包埋在EC網(wǎng)狀骨架中。常采用溶劑蒸發(fā)法制備。2．含季銨基團(tuán)的聚丙烯酸樹脂類EudragitE、RLRS在胃液中溶脹，腸液中不溶，能溶于多種有機(jī)溶劑中。可用溶劑蒸發(fā)共沉淀法制備。隨含季銨基團(tuán)的百分率不同而有不同穿透性能。配合使用可獲得理想的釋藥速度。加入水溶性物質(zhì)如PVP、PEG等可增加其穿透性，調(diào)節(jié)藥物釋放速率。3．脂質(zhì)類：膽固醇、p—谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯等。常采用熔融法制備。2．含季銨基團(tuán)的聚丙烯酸樹脂類EudragitE、R(三)腸溶性載體藥物多以分子或微晶狀態(tài)包埋于載體中。在胃液中藥物不溶出而在腸液中溶出。1．鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素HPMCP：

結(jié)構(gòu)中無醋酸根，故不像CAP在保存過程中產(chǎn)生醋酸味，在PH5.0~5.5水中溶解。有HP—55和HP—50二種型號。制法：將藥物及腸溶性材料溶于有機(jī)溶劑中，然后將此溶液噴霧于惰性輔料表面，在其表面形成固體分散體。(三)腸溶性載體2．聚丙烯酸樹脂類

EudragitL、S或聚丙烯酸樹脂-2、3，分別在pH5、pH7以上堿性介質(zhì)中溶解。一般用乙醇等有機(jī)溶劑將藥物和載體溶解后，蒸去溶劑而得固體分散體。將二者以—定比例聯(lián)合應(yīng)用更理想

2．聚丙烯酸樹脂類二、載體選用原則1．根據(jù)相似相溶的機(jī)制選擇藥物相應(yīng)的載體采用混合載體形成多元體系固體分散體，具有穩(wěn)定、增溶和調(diào)整釋放速率的作用。2．載體的用量對溶出的影響：一般隨著載體量的增加而增加溶出二、載體選用原則第三節(jié)固體分散體的制備

一、熔融法方法：藥物+載體→加熱熔融→混合→急劇冷卻固化要求：1、藥物與載體的熔點(diǎn)接近，容易選擇適合兩者的加熱溫度和冷卻溫度；分散效果較好如果藥物與載體的熔點(diǎn)相差懸殊，容易造成析晶速度有較大差別，使某一結(jié)晶過度生長，影響分散效果。2、藥物和載體的化學(xué)穩(wěn)定性適用：PEG、糖、有機(jī)酸、尿素等載體。注意：冷卻固化后需要放置如PEG類室溫干燥環(huán)境中數(shù)日，枸櫞酸等則需在更高溫度(如37℃)和更長時間后使用。第三節(jié)固體分散體的制備本法特點(diǎn)：藥物分散狀態(tài)較高，方法較簡便．但不耐熱的藥物和載體不宜用此法，可采用減壓熔融或充惰性氣體的方法。

熔融法最適宜的劑型是直接制成滴丸。新發(fā)展：熔融擠壓法：本用于處理塑料，指藥物與載體同時熔融混勻、然后擠出成形為片狀、粒狀、小丸、薄片、棒狀或粉狀。其優(yōu)點(diǎn)是藥物-載體受熱時間短，僅為1min，適用于熱敏性藥物。本法特點(diǎn)：二、溶劑法（共沉淀法）藥物+載體+溶劑→溶解→加熱→噴霧干燥或冷凍干燥→揮去溶劑→析出適用：熔點(diǎn)較高或?qū)岵粔蚍€(wěn)定的藥物和載體形成的主要是固溶體和玻璃體特點(diǎn)：藥物分散性較好。但使用有機(jī)溶劑，費(fèi)用較高，難于除盡。

選擇載體與藥物都適合的共溶劑較為困難采用的有機(jī)溶劑不同，分散體中藥物的分散度也不同：如螺內(nèi)酯在乙醇、乙腈和氯仿中與PVP形成固體分散體，乙醇者溶出速率最大，而氯仿者最小。

二、溶劑法（共沉淀法）三、熔融-溶劑法載體先熔融迅速揮干溶劑→冷卻少量溶劑溶解藥物由于熔融載體所能容納的溶劑量有限，故該法僅適合于一些劑量小、在有機(jī)相中溶解度很大的藥物

三、熔融-溶劑法

例螺內(nèi)酯-PEG6000固態(tài)分散體制備：螺內(nèi)酯0.5g(或1g)，用適量乙醇溶解，加入PEG6000或PEG40009.5g，攪勻，在水浴上加熱，使熔融，并蒸去乙醇。熔融物倒入置于冰浴中的不銹鋼盤中．使成薄層，吹以冷風(fēng)迅速冷卻固化，干燥器干燥，再粉碎過篩即得。螺內(nèi)酯一般片劑一次劑量為100mg，微粉片（＜5um）為20mg，而5上述固體分散體片，其用量又為微粉片的一半，在水中溶出速率為微粉溶出速率的3~4倍

例螺內(nèi)酯-PEG6000固態(tài)分散體制備：四．表面分散法藥物與載體在研磨機(jī)械中充分研磨混合，藥物可能以微晶或分子簇的形式均勻吸附在載體粒子的表面，同時可能伴有從晶型至無定形的轉(zhuǎn)變。載體：可溶性或親水性的輔料，如乳糖、微晶纖維素等，與藥物形成氫鍵結(jié)合例如，地高辛及氫化可的松分別與乳糖混合粉碎(1：20)，在60min溶出91.7%，優(yōu)于共沉淀物(75%)，更優(yōu)于微粉化(325目篩)后與相同比例乳糖的混合物(61.1%)。四．表面分散法第四節(jié)固體分散體的速效與緩釋原理一、速效（或增溶）原理（一）藥物分散狀態(tài)與速效關(guān)系主要機(jī)理是減小藥物粒徑、增大溶出面積和改變藥物穩(wěn)定晶型。1．增加藥物分散度

難溶性藥物溶出速率也緩慢固體分散體內(nèi)的藥物呈極細(xì)的膠體和超細(xì)微粒，甚至分子狀態(tài)存在。使藥物的溶出速率更快。

第四節(jié)固體分散體的速效與緩釋原理2．形成高能狀態(tài)

低共熔物中藥物呈無定型和亞穩(wěn)態(tài)的多晶型。亞穩(wěn)態(tài)分子擴(kuò)散能量高，溶出快。

共沉淀物(或稱共蒸發(fā)物)中藥物一般為無定型，也為高能狀態(tài)。

2．形成高能狀態(tài)（二）載體的作用1．阻延藥物析晶

使藥物溶出時維持溶液的過飽和狀態(tài)。2．增加藥物的吸濕性（消除藥物的聚集與附集）載體多具強(qiáng)親水性和水溶性，與水接觸時，迅速發(fā)生潤濕和溶解發(fā)生潤濕和溶解的載體形成增溶藥物的微環(huán)境，緊緊地圍繞在藥物粒子周圍，使藥物粒子不易凝結(jié)，增強(qiáng)了自身的潤濕性。有些載體還具有表面活性，同時形成膠團(tuán)對藥物增溶。（二）載體的作用（三）藥物和載體形成分子化合物

有些藥物，一定比例與載體制備固體分散體時，能產(chǎn)生分子締合，生成分子化合物或絡(luò)合物。可將固體分散體進(jìn)行薄層色譜分析。一般固體分散體在薄層色譜上出現(xiàn)兩個點(diǎn)(藥物和載體)，而形成絡(luò)合物時，則為一個點(diǎn)。（三）藥物和載體形成分子化合物（四）影響增溶效果的因素因成本、穩(wěn)定性等原因，現(xiàn)但真正能夠成為產(chǎn)品的固體分散體品種卻較少。多以滴丸劑型生產(chǎn)1．老化

定義：固體分散體由于組方．制法和貯存等不當(dāng)或長時間貯存，出現(xiàn)硬度變大，析出結(jié)晶或使結(jié)晶粗化，藥物溶出度降低的情況，稱為老化

原因：固體分散屬熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，在貯存溫度和濕度條件下，分子可能自發(fā)聚集成晶核，微晶趨向生長成大的結(jié)晶顆粒，亞穩(wěn)定晶型向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)化等，并藥物的溶解性質(zhì)。

克服方法：降低貯存溫度和濕度，增加載體用量及其粘度，減小載體和藥物的吸濕性分子復(fù)合物可分散狀態(tài)發(fā)生變化的可能性將降低。（四）影響增溶效果的因素2．固態(tài)分散體的處方（）

載體不同可能有不同的增溶效果。不同分子量的PEG或PVP對藥物產(chǎn)生的分散狀態(tài)的影響不同。灰黃霉素、氯噻嗪宜選用分子量較大的PEG，而地西泮和地高辛則宜選用分子量較小的PEG。

同一載體但用量不同也同樣影響增溶效果。在多數(shù)情況下，如果提高載體在分散體中的用量，藥物的溶出速率將隨之增加。

2．固態(tài)分散體的處方（）3．制備方法和工藝直接影響到藥物的分散性，包括粒子大小和晶態(tài)等。制備方法不同，可分別得到固溶體和簡單低共熔混合物；即使采用同一制備方法，也可因工藝過程(如溶劑、蒸發(fā)速度、冷卻速度等)不同得到玻璃態(tài)或無定形或結(jié)晶態(tài)。3．制備方法和工藝二、緩釋原理用水不溶性聚合物、腸溶性材料、脂質(zhì)材料為載體制備的固體分散體，能提高生物利用度并具有緩釋長效作用。釋藥機(jī)制：符合Higuchi方程、一級過程和零級過程（見緩控釋制劑一章）。利用聯(lián)合載體制備的固體分散體的藥物的緩釋機(jī)制，例如，聚丙烯酸—蠟骨架的片劑中藥物的釋放機(jī)制。這種系統(tǒng)中藥物釋放可以由擴(kuò)散或骨架緩慢地溶解／溶蝕或兩種過程的結(jié)合控制。二、緩釋原理四、制備固體分散體實(shí)例1．磺胺嘧啶固體分散體（緩釋）溶劑法：磺胺嘧啶+EC+乙醇→溶解或分散→蒸發(fā)乙醇→干燥2．布洛芬固體分散體（腸溶）共沉淀法：EudragitL-100+S-10030g布洛芬100g→溶于300ml丙酮→10℃輕微攪拌→倒入100ml蒸餾水中→收集沉淀→干燥體外試驗結(jié)果5h釋藥50％,8h釋藥近完全。四、制備固體分散體實(shí)例第五節(jié)固體分散體的質(zhì)量評價質(zhì)量評價包括藥物分散狀態(tài)、固體分散體穩(wěn)定性的檢查、溶出度或溶出速率和體內(nèi)的生物利用度試驗等。固體分散體中藥物分散狀態(tài)有多種形式。目前只有粗略地鑒別這些狀態(tài)的方法。第五節(jié)固體分散體的質(zhì)量評價一、藥物分散狀態(tài)的鑒別1．熱分析法（1）差示熱分析法（differentialthermalanalysis，DTA）又稱差熱分析，是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，測量兩者的溫度差隨溫度(或時間)的變化關(guān)系。一、藥物分散狀態(tài)的鑒別DTA譜圖：△T—T曲線橫坐標(biāo)：溫度T(或時間t)；縱坐標(biāo)：試樣與參比物之溫差△T＝Ts—Tr；△T—T曲線稱差示熱分析曲線，在曲線中出現(xiàn)的差熱峰或基線突變的溫度：與測試物的轉(zhuǎn)變溫度或測試物