醫(yī)學(xué)文參：2021年乳腺癌StGallen共識中文版

2021年乳腺癌StGallen共識中文版2021年乳腺癌StGallen共識〔中文版〕早期乳腺癌個(gè)體化治療：2021早期乳腺癌治療國際專家共識亮點(diǎn)廣東省中醫(yī)院大學(xué)城醫(yī)院乳腺科陳前軍翻譯在早期乳腺癌局部與區(qū)域治療領(lǐng)域，第13屆StGallen國際乳腺癌會議〔2021〕回憶并認(rèn)可了重要的新臨床證據(jù)，這些證據(jù)支持更小創(chuàng)傷的腋窩評估手術(shù)與更短的放療周期。此次會議細(xì)化了HER2基因無擴(kuò)增或過表達(dá)的luminal型乳腺癌的分類與處理但對HER2陽性乳腺癌與“三陰乳腺癌〃的系統(tǒng)治療方面根本上維持原來的推薦。專家組還是接受既往的根據(jù)臨床-病理因子的乳腺癌亞型替代分類方法，同時(shí)指出，在那些能夠用多基因分子分析的地區(qū)，許多醫(yī)生更愿意基于后者來對luminal型乳腺癌決策是否化療，而不是前者。幾個(gè)多基因分子分析技術(shù)已經(jīng)被確認(rèn)可以提供準(zhǔn)確和可重復(fù)的預(yù)后信息，并在某些情況下，還可以預(yù)測對化療的反響。當(dāng)前，在許多情況下，由于其昂貴的本錢與技術(shù)層面的限制阻礙了這些技術(shù)的推廣運(yùn)用。本文呈現(xiàn)了此次會議專家組對早期乳腺癌領(lǐng)域廣泛的治療建議。這些建議并不意味著每個(gè)專家組成員都同意：確實(shí)，在超過100個(gè)問題中，只有一個(gè)問題〔曲妥珠單抗輔助治療時(shí)間〕得到了專家組100％的同意。事實(shí)上，各項(xiàng)建議都得了專家組成員不同程度的支持，詳細(xì)情況會表達(dá)在下文的文字描述中以及補(bǔ)充附錄S1的投票記錄中〔可登陸AnnalsofOncologyonline查閱〕。與以前一樣，我們認(rèn)為具體的臨床治療決策應(yīng)考慮到具體臨床中疾病程度、宿主因素、患者意愿以及社會學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)因素。關(guān)鍵詞：手術(shù)，放療，系統(tǒng)輔助治療，早期乳腺癌，StGallen共識，亞型前言自2021年StGallen共識［1］以來，早期浸潤性乳腺癌不同治療領(lǐng)域的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)都涌現(xiàn)出重大進(jìn)展?；驁D譜［2］顯示乳腺癌具有異質(zhì)性，也提示基因研究可能告知我們?nèi)绾芜M(jìn)行治療決策，例如芳香化酶抑制劑的使用方面［3，4］。在減少腋窩清掃的必要性研究領(lǐng)域也有了進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持［5,6］。在2021年ESMO會議中公布的研究探討了HER2陽性乳腺癌輔助曲妥珠單抗治療的最正確時(shí)間［7,8］。ATLAS研究探討了他莫昔芬輔助治療時(shí)間，提出了延長它莫昔芬治療至10年與5年相比可使患者顯著獲益［9］。StGallen2021:新聞與進(jìn)展第13屆StGallen國際乳腺癌會議于2021年3月在瑞士StGallen舉行，來自95個(gè)國家約3700人參加了本次大會，來自世界各地的乳腺癌不同研究領(lǐng)域的頂尖專家進(jìn)行學(xué)術(shù)演講。大會的總結(jié)階段，在AronGoldhirsch教授和EricP.Winer教授主持下，由來自21個(gè)國家的51個(gè)專家組成的專家組〔見附件1〕，對大會演講中涉及的新的信息進(jìn)行了討論以及對未來2年將會被廣泛運(yùn)用的治療推薦進(jìn)行了思考。與以往一樣，此次會議有一個(gè)明確的方法來處理專家組專家的利益沖突〔見附錄2〕。表1匯總了在大會上演講的主要內(nèi)容。在局部治療領(lǐng)域，近來研究支持更小損傷的局部處理趨勢。例如，對于前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的患者［65］、前哨淋巴結(jié)1-2枚宏轉(zhuǎn)移且術(shù)后接受全乳放療的保乳手術(shù)患者［66］可以平安地防止進(jìn)一步的腋窩清掃（表1）。兩個(gè)大型研究［68,69］支持短療程全乳放療的平安性與有效性〔總劑量40Gy15次分割或總劑量42.5Gy16次分割〕，這種放療策略在方便性以及醫(yī)療本錢方面優(yōu)于以前的標(biāo)準(zhǔn)放療，即總劑量50Gy，25次分割。在系統(tǒng)輔助治療的幾個(gè)方向上也有了新的數(shù)據(jù)。ATLAS試驗(yàn)報(bào)告10年的三苯氧胺輔助治療優(yōu)于5年［9］。在強(qiáng)化輔助內(nèi)分泌治療研究〔MA.17〕中，進(jìn)一步的隨訪數(shù)據(jù)顯示那些在疾病診斷時(shí)為絕經(jīng)前，但在5年三苯氧胺治療后到達(dá)絕經(jīng)狀態(tài)的患者更容易從后續(xù)的來曲唑強(qiáng)化治療中獲益［86］。有兩個(gè)試驗(yàn)對HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗的最正確治療時(shí)間進(jìn)行了研究。HERA試驗(yàn)［7］的研究說明與1年曲妥珠單抗相比，2年曲妥珠單抗并未使患者得到更多獲益，而PHARE試驗(yàn)［8］未能證實(shí)6個(gè)月曲妥珠單抗非劣效于1年的曲妥珠單抗。因此，HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗的標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間仍然是1年。早期乳腺癌試驗(yàn)協(xié)作組〔EBCTCG〕對化療與未化療臨床研究進(jìn)行的薈萃分析［18］并未能確定哪些人群可以防止化療。這個(gè)結(jié)論與基于類似21基因復(fù)發(fā)評分〔RS〕的個(gè)別臨床試驗(yàn)以及一些臨床研究的前瞻性/回憶性分析的結(jié)果并不一致。此外，與當(dāng)前我們臨床實(shí)踐中看到的以現(xiàn)代內(nèi)分泌治療方案作為核心治療的luminal型乳腺癌相比，那些納入到EBCTCG分析的所有臨床試驗(yàn)未化療組人群的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)似乎要高很多。EBCTCG分析報(bào)告指出：“目前的腫瘤基因表達(dá)標(biāo)記物或定量免疫組化法所提供的信息仍不能幫助我們預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或/和化療敏感性〞［18］。隨后相應(yīng)的評論［93，94］對EBCTCG結(jié)論提出了不同的解釋。乳腺癌亞型表2匯總了被大會專家組采納的基于臨床-病理定義的乳腺癌亞型，表3那么匯總了專家組對不同亞型系統(tǒng)治療的選擇。在過去的2年中，采用基因表達(dá)譜來對luminal型乳腺癌進(jìn)行區(qū)分方面積累了進(jìn)一步的證據(jù)。許多不同的多基因分析技術(shù)為乳腺癌提供了預(yù)后信息，而這些信息主要是來源于上述基因分析中的增殖相關(guān)基因［97］，這就說明在任何乳腺癌替代分類中細(xì)胞增殖狀態(tài)測定的必要性。在luminal型乳腺癌中，21基因RS不僅可以預(yù)測預(yù)后，還可以用來預(yù)測在內(nèi)分泌治療根底上加用化療的有效性。21基因RS技術(shù)，或許還有其它多基因分析技術(shù)能夠幫助我們找出那些從化療中無獲益人群，因?yàn)檫@些患者的腫瘤生物學(xué)特性決定了這些腫瘤對化療藥物無反響。目前能看到的關(guān)于21基因RS的研究主要是對既往隨機(jī)臨床試驗(yàn)的回憶性分析［75,76］,其中包括HER2陽性和HER2陰性的人群。最近的一份報(bào)告顯示，被70-基因表達(dá)譜定義為“預(yù)后好〞的人群，即使她們沒有接受化療，5年的預(yù)后也非常好［49］。在ER+HER2-乳腺癌患者治療中，那些可以運(yùn)用多基因分析技術(shù)的地區(qū)臨床實(shí)踐已經(jīng)依據(jù)多基因分析結(jié)果來進(jìn)行是否化療的臨床決策。70基因分析技術(shù)的研究結(jié)果有分歧，而21基因RS技術(shù)的研究卻沒有出現(xiàn)分歧的結(jié)果。21基因RS技術(shù)中一個(gè)懸而未決的問題是判斷需要接受化療的RS評分的標(biāo)準(zhǔn)問題：在前瞻性/回憶性研究［75,76］中，只有高RS分值〔>31〕的人群從化療中顯著獲益，而分值非常低的正在進(jìn)行前瞻性的研究，并已經(jīng)在臨床實(shí)踐中開始運(yùn)用。對于許多地區(qū)，這些多基因分析技術(shù)的本錢仍然過高。會議后，在準(zhǔn)備本文稿期間，一些專家組成員就多基因分析技術(shù)能夠更廣泛運(yùn)用的可能性展開討論。本錢-效益研究已經(jīng)在美國［98，99］、加拿大［100-104］、以色列［105］、UK［106］和德國［107,108］等國家展開。這些研究已經(jīng)從節(jié)省本錢到每質(zhì)量調(diào)整生命年〔QALY〕花費(fèi)少于60000美元的增量本錢效益比〔ICER〕等諸多方面進(jìn)行了評估。日本的一項(xiàng)對70基因檢測技術(shù)的研究［109］發(fā)現(xiàn)每QALY的ICER為40000美元。這些評估將不僅對基因檢測本錢敏感，還對那些通過基因檢測而防止化療人群的凈比例敏感，以及對原本應(yīng)給予的細(xì)胞毒性治療方案本錢敏感。這些報(bào)告多數(shù)是從衛(wèi)生保健系統(tǒng)或第三方付款人的角度來研究的，從而為這些機(jī)構(gòu)可能會越來越多支持多基因檢測帶來了希望。近日有報(bào)道稱，英國國家衛(wèi)生醫(yī)療質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)署〔UKNationalInstituteforClinicalExcellence〕正在與供應(yīng)商進(jìn)行保密的定價(jià)接洽，并已公布一項(xiàng)關(guān)于21基因RS可用于確定淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者化療指征的建議草案,不過這一消息未得到證實(shí)。于此同時(shí)，在很多情況下，患者只能自費(fèi)來進(jìn)行多基因檢測，因此，從全球范圍來看，在未來短時(shí)間內(nèi)多基因檢測技術(shù)仍然無法運(yùn)用于廣闊的早期乳腺癌患者。對于這些不能進(jìn)行多基因分析的患者，專家組相信被StGallen專家組連續(xù)采納的基于臨床-病理檢測，即表2中所示的運(yùn)用免疫組化法〔IHC〕的乳腺癌替代分類將被更廣泛地接受，盡管該方法尚缺乏充分的驗(yàn)證，但其檢測本錢較低。專家組認(rèn)為區(qū)分luminalA型〔內(nèi)分泌治療較敏感、惰性、預(yù)后較好〕與luminalB型〔內(nèi)分泌治療較差、侵襲性較強(qiáng)、預(yù)后較差〕的主要目的是區(qū)分這兩種人群之間輔助細(xì)胞毒性化療有效還是無效。有證據(jù)顯示PR強(qiáng)陽性〔＞20%--譯者注〕有助于提高區(qū)分luminalA型與uminalB型乳腺癌的準(zhǔn)確性［24］。由于增加了這一條件，必將會使分類為luminalA型乳腺癌的患者數(shù)減少，進(jìn)而使得推薦給予化療的人數(shù)增加。高質(zhì)量的病理與質(zhì)控體系對于這些檢測指標(biāo)的判讀很重要，有人指出每一個(gè)IHC參數(shù)/分割點(diǎn)在不同實(shí)驗(yàn)室之間可能會不同，一個(gè)實(shí)驗(yàn)室最精確地定義出有助于臨床的Ki67、PgR“高表達(dá)〃與“低表達(dá)〃分割點(diǎn)依賴于該實(shí)驗(yàn)室臨床實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)化的推動。表1第13屆國際會議主題演講涉及到的早期乳腺癌主要治療方法的最近研究結(jié)果及其臨床意義研究領(lǐng)域或治療研究情況/臨床意義靶向治療在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，Bolero研究在抑制mTOR信號通路概念方面提供了證據(jù)［10］。實(shí)驗(yàn)研究顯示，PI3K-a抑制劑，如GDC-0032，與ER信號有很強(qiáng)的相互作用。另一個(gè)PI3K-a抑制劑，BYL719，臨床前研究顯示與氟維司群協(xié)同作用。臨床前研究強(qiáng)有力的證據(jù)顯示內(nèi)分泌治療與PI3K通路的不同抑制劑〔AKT抑制劑或MEK抑制劑〕之間有良好的相互作用，這就提示兩者聯(lián)合進(jìn)行臨床試驗(yàn)的必要性［11］。在三陰性乳腺癌中，抑制PI3K通路可削弱BRCA1/2基因表達(dá)，從而可促使癌細(xì)胞對PARP抑制敏感［12，13］。TP53是經(jīng)常突變的基因，HER2過表達(dá)乳腺癌、三陰乳腺癌絕大多數(shù)伴有TP53基因突變［14］。雖然，p53已經(jīng)研究了幾十年，但其臨床價(jià)值仍然有限，這是因?yàn)閜53的這些研究缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和異質(zhì)性方面的研究。臨床前研究顯示野生型p53活性削弱腫瘤細(xì)胞對蔥環(huán)類藥物的反響性［15］，并且與ER之間存在相互作用，如ER可抑制p53依賴性細(xì)胞凋亡［16］。然而，在一項(xiàng)大型的III期新輔助研究中，p53并未預(yù)測出蔥環(huán)類方案比紫杉類方案更敏感［17］。EBCTCG薈萃分析EBCTCG薈萃分析說明，輔助化療比不化療要有效，蔥環(huán)類藥物為根底的方案優(yōu)于CMF方案，含紫杉類藥物方案優(yōu)于基于蔥環(huán)類的輔助化療方案。在不同年齡、分期、病理分級和ER狀態(tài)中，蔥環(huán)類方案或蔥環(huán)類-紫杉類聯(lián)合方案降低乳腺癌死亡的相對獲益相似，只是在低腫瘤負(fù)荷的LuminalA型患者中絕對獲益非常?。?8,19］。乳腺癌突變分析詳細(xì)的乳腺癌全基因組分析能提供潛在的更精確的個(gè)體化治療［20］。但是目前這些技術(shù)的運(yùn)用還僅局限于針對某些基因靶向藥物運(yùn)用方面、已確認(rèn)的基因異常其角色與功能認(rèn)識方面、以及澄清哪些基因修飾是功能性的而哪些僅僅是偶然突變的等方面。個(gè)體化治療腫瘤標(biāo)志物臨床運(yùn)用到最正確需要分析正確性、臨床〔或生物學(xué)〕有效性以及臨床實(shí)用性［21］。原生亞型〔Intrinsicsubtypes〕利用分子生物學(xué)技術(shù)鑒別原生亞型最精確［22］。如果不具備該項(xiàng)技術(shù)，運(yùn)用IHC法檢測ER、PR、Ki67以及HER2或用原位雜交法檢測HER2，來進(jìn)行亞型的替代定義也是可行的［23］。已經(jīng)有人提出PgR中度或強(qiáng)表達(dá)作為替代分類法中“LuminalA型"定義的附加條件［24］。Ki-67的表達(dá)水平作為細(xì)胞增殖的標(biāo)志物，其對“LuminalA型〃的定義同樣很重要［23］。這兩個(gè)標(biāo)志物的檢測均需要質(zhì)量控制。尤其是Ki67,目前在各個(gè)實(shí)驗(yàn)室之間尚未達(dá)成一致的檢測標(biāo)準(zhǔn)［25-27］。生活方式相關(guān)內(nèi)容流行病學(xué)證據(jù)說明，“地中海〞地區(qū)式的飲食與乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)適度降低有關(guān)［28］。幾個(gè)最近薈萃分析證實(shí)體育活動與降低乳腺癌的發(fā)病率和改善預(yù)后有關(guān)［29］。激素的影響性激素，特別是雌激素，被認(rèn)為在解釋乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中非常重要，在治療過程中雌激素水平或許尤為重要，如芳香化酶抑制劑的使用過程中。然而，相應(yīng)問題的分析仍然局限于低雌激素水平狀態(tài)的測量上，而不是臨床相關(guān)水平上〔如土AIs的雌激素水平—譯者注〕［30，31］。遺傳性乳腺癌具備以下因素考慮推薦作遺傳基因檢測：包括家庭中有基因突變者、自己或有近親V35歲乳腺癌患者、自己或近親患有卵巢癌或輸卵管癌、多個(gè)胰腺癌、以及具備一些病理特征的乳腺癌。需要指出的是，原生亞型的分類并不能平安地替代遺傳基因檢測［32］。肥胖與脂肪從乳腺癌復(fù)發(fā)與預(yù)后變差角度看，肥胖被廣泛認(rèn)為是一個(gè)危險(xiǎn)因素［33］。雖然在絕經(jīng)后乳腺癌中并不清楚肥胖對AI〔與TAM比較〕獲益的預(yù)測作用［34-36］,但在絕經(jīng)前，肥胖可能預(yù)示患者從AI中獲益降低［37］。有證據(jù)說明,脂肪組織中含有的多能干細(xì)胞可能影響腫瘤血管生成［38,39］。在臨床前研究中，這種細(xì)胞已被證明能促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生開展［40］，使用脂肪組織進(jìn)行乳房重建可能增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這就使得人們增加對肥胖可能影響乳腺癌發(fā)生開展的關(guān)注。轉(zhuǎn)移、微環(huán)境、骨與二膦酸鹽轉(zhuǎn)移是一個(gè)受腫瘤與宿主相互影響而主導(dǎo)的復(fù)雜事件。在轉(zhuǎn)移過程中，宿主微環(huán)境的特性非常重要。在臨床前模型中，粘蛋白C促進(jìn)轉(zhuǎn)移的侵襲性［41］，而自分泌粘蛋白C是腫瘤轉(zhuǎn)移停留種植早期所需要的一種因子［42］。雙膦酸鹽對低雌激素水平狀態(tài)的患者可能會產(chǎn)生有益的影響［43-45］。這樣的益處似乎并不僅僅在抑制骨轉(zhuǎn)移方面，不過這種益處仍然是不確定的。節(jié)拍器式化療在新輔助治療中，節(jié)拍器式化療已被證實(shí)有抗腫瘤活性［46］，在臨床前研究中，節(jié)拍器式化療聯(lián)合抗血管生成治療也顯示其有效性［47］。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評估與預(yù)測基因組檢測用于判斷預(yù)后在不斷增加，這也使得25％-30％患者的治療推薦得到了改變。這已經(jīng)表現(xiàn)在輔助化療呈總的下降趨勢［48］。一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)隊(duì)列研究證實(shí)70基因表達(dá)譜〔70-genesignature〕的預(yù)后判斷價(jià)值，在該項(xiàng)研究中，70基因表達(dá)譜對5年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存等方面有很好的預(yù)測價(jià)值，研究結(jié)果還說明被定義為“低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)〃的患者即使沒有接受化療仍然有很好的結(jié)局［49］。ER和增殖狀態(tài)對鑒別早復(fù)發(fā)與延遲復(fù)發(fā)患者有預(yù)測價(jià)值。值得注意的是，第一代的指標(biāo)檢測主要是針對早期復(fù)發(fā)的預(yù)測，而luminal型乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很多年以后仍然存在，這就需要更新的指標(biāo)分析來解決如何預(yù)測延遲復(fù)發(fā)的問題［50-53］。新輔助化療后剩余腫瘤負(fù)荷的評估對預(yù)后的判斷有用，但其作為預(yù)后因子，正如IHC或其它分子生物學(xué)評估方法一樣需要驗(yàn)證和標(biāo)準(zhǔn)化［54］。新輔助化療后腫瘤剩余情況似乎對luminalA型、luminalHER2+型乳腺癌并不那么重要，但是，pCR似乎對非luminalHER2+乳腺癌、三陰乳腺癌的預(yù)后判斷非常重要［55］。常規(guī)輔助治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)界定可以指導(dǎo)是否需要進(jìn)一步治療或進(jìn)行臨床試驗(yàn)。雖然腫瘤分期基線和傳統(tǒng)的生物學(xué)參數(shù)很重要，但我們?nèi)匀恍枰@得更多的信息來幫助認(rèn)識常規(guī)治療后殘存的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這些信息或許可以從基因表達(dá)譜以及腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中獲取［56-58］。腫瘤免疫與疫苗由于腫瘤異質(zhì)性和免疫逃逸機(jī)制，所以腫瘤治療性疫苗一直難以找到。一些藥物，如伊匹木單抗〔ipilimumab〕能抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，糾正免疫平衡，導(dǎo)致腫瘤消退［59］。在新輔助化療中，乳腺癌中存在腫瘤相關(guān)淋巴細(xì)胞是一個(gè)新的獨(dú)立對蒽環(huán)/紫杉類化療反響性預(yù)測因子［60］。在淋巴結(jié)陽性、ER陰性、HER2陰性乳腺癌中，淋巴細(xì)胞浸潤增加與預(yù)后良好相關(guān)［56］。原發(fā)灶手術(shù)雖然局部區(qū)域復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)歸因于疾病的生物學(xué)侵襲性，后者反映于腫瘤的原生亞型，但是，并無證據(jù)說明更廣泛的手術(shù)一定會克服這種腫瘤生物學(xué)行為所帶來的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［61］。有效的系統(tǒng)治療會降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)［62］。并非所有的婦女都希望保乳。對于那些希望保乳的患者，絕對禁忌癥僅僅是屢次再切取后切緣仍然陽性者，以及無法提供術(shù)后所需放療的患者［63，64］。腋窩手術(shù)在臨床淋巴結(jié)陰性但前哨淋巴結(jié)陽性患者中，腋窩淋巴結(jié)清掃的角色與必要性方面出現(xiàn)了大量新數(shù)據(jù)。IBCSG23-01試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，三1個(gè)前哨微轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃沒有使患者獲益［65］。對于象ACOSOGZ0011試驗(yàn)中的1-2個(gè)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、保乳并接受術(shù)后全乳放療的患者，越來越多的醫(yī)生接受不進(jìn)行腋窩清掃［66］。目前有研究正在進(jìn)行超聲腋窩淋巴結(jié)陰性不進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢的研究，但這一處理模式仍然是實(shí)驗(yàn)性質(zhì)的［67］。放療對于許多乳腺癌患者，臨床試驗(yàn)證據(jù)支持大分割放療的有效性，如40Gy分15次或42.5Gy分16次［68-70］。這種短程全乳照射在便利性和本錢方面具有明顯的優(yōu)勢。在有經(jīng)過選擇的患者中，臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)一些局部乳腺照射方法的平安性和有效性。目前局部乳房照射的主要問題是適宜人群的界定問題以及幾個(gè)可用的術(shù)中及術(shù)后乳房局部放療技術(shù)間證據(jù)級別的差異性問題［71］。美國放療學(xué)會〔ASTRO〕［72］和歐洲放療學(xué)會〔ESTRO〕［73］基于以下因素提供了相似的指南，如年齡、BRCA1/2、腫瘤大小、切緣、ER狀態(tài)、瘤灶數(shù)、組織學(xué)、淋巴結(jié)狀態(tài)以及新輔助治療情況。局部乳房照射還需等待一些大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)的成熟隨訪數(shù)據(jù)。在一些經(jīng)過選擇的病例中，“乳房內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)〞后的局部乳房再放療可以考慮用來替代補(bǔ)救性乳房切除術(shù)，不過這一方法的長期平安性和有效性尚不明確［74］。輔助化療在輔助化療中一個(gè)尚未解決的重點(diǎn)問題是LuminalA型或LuminalB型乳腺癌使用輔助化療的指征問題。在一些前瞻性/回憶性研究中，21-基因復(fù)發(fā)評分〔RS〕技術(shù)將一些不能從化療獲益的淋巴結(jié)陰性患者［75］或淋巴結(jié)陽性患者［76］鑒別出來。這些基于隨機(jī)試驗(yàn)的研究顯示化療獲益僅限于那一組高21基因RS評分的患者。在另一個(gè)研究中，使用70-基因表達(dá)譜定義出的“預(yù)后好〞的那一組人群，即使沒有接受化療，其5年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期也非常優(yōu)異［49］。PAM50分類法顯示，與CMF方案比較，含蔥環(huán)類方案〔CEF〕并未使LuminalA或LuminalB型乳腺癌獲益［77］。對于三陰乳腺癌的患者，最正確化療方案尚未確定，但有證據(jù)支持含蒽環(huán)類和紫杉類方案，但不支持含貝伐單抗、鉑類、卡培他濱、吉西他濱方案［78］。對于內(nèi)分泌無反響性乳腺癌，輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)時(shí)間尚未確定［79］。新輔助化療新輔助化療與輔助化療的目的是一樣的，其終極目標(biāo)都是為了腫瘤系統(tǒng)控制。所以新輔助化療指南中的新輔助化療方案通常類似于輔助化療方案［80］?；赑AM50復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)〔ROR〕評分研究說明，在低ROR評分的人群中沒有或極少新輔助化療后到達(dá)pCR［22］。其它的新輔助化療研究發(fā)現(xiàn)70-基因預(yù)后好的表達(dá)譜人群以及21-基因RS評分人群到達(dá)pCR的可能性低［81,82］。HER2靶向治療臨床試驗(yàn)結(jié)果支持曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間是1年而不是更長［7］或更短［8］［83］。內(nèi)分泌治療對于絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌，以它莫昔芬為根底的治療是標(biāo)準(zhǔn)治療。尚未解決的問題包括它莫昔芬聯(lián)合抑制卵巢功能的必要性、用芳香化酶抑制劑聯(lián)合卵巢功能抑制替代以它莫昔芬為根底的標(biāo)準(zhǔn)治療的可能性。將來，SOFT研究與TEXT研究的研究結(jié)果將有助于解決這些問題［46,84］。從ATLAS試驗(yàn)最近的證據(jù)說明，他莫昔芬＞5年的給藥時(shí)間可能是適當(dāng)?shù)模?］。對于絕經(jīng)后內(nèi)分泌治療反響性乳腺癌患者，MA17試驗(yàn)確立了5年它莫昔芬后給予來曲唑強(qiáng)化治療策略［85］。該試驗(yàn)的最近分析提示從后續(xù)強(qiáng)化來曲唑治療中獲益較大的人群是那些在疾病診斷時(shí)未絕經(jīng)，但服用5年它莫昔芬后到達(dá)絕經(jīng)狀態(tài)的患者［86］。芳香化酶抑制劑的不良反響限制了相當(dāng)比例患者使用AIs，那些已經(jīng)存在缺血性心血管疾病的患者也許尤其需要關(guān)注［87，88］。年輕乳腺癌小于40歲的乳腺癌中三陰性和HER-2陽性乳腺癌發(fā)病率相對較高［89］。一項(xiàng)研究顯示非常年輕患者，即＜35歲，如果患的是三陰乳腺癌，其新輔助化療到達(dá)pCR可能性尤其高［90］。對于年輕患者，諸如生育、性功能和照料幼兒等社會問題可能特別重要［91］。隨訪許多研究都顯示，隨訪強(qiáng)度增加并未提高患者獲益。至少有一些衛(wèi)生保健效勞單位隨訪工作是由腫瘤科護(hù)士承擔(dān)的，并且這一模式替代臨床專家監(jiān)測可能是合理的［92］。專家審議本次會議專家組于大會前幾個(gè)月就審議了一系列經(jīng)過反復(fù)斟酌的問題，對于絕大多數(shù)問題采取“yes〃、“no〃或“棄權(quán)〃的投票形式進(jìn)行決策，其中，如果專家組成員在某個(gè)問題上有興趣沖突、或沒有充分證據(jù)支持其對選項(xiàng)做出某一選擇或他〔或她在某一問題上缺乏相關(guān)專業(yè)知識，會議組建議其選擇“棄權(quán)〃。專家組對每一個(gè)問題的投票記錄詳見補(bǔ)充附錄S1中，可登陸AnnalsofOncologyonline查閱。表2.乳腺癌亞型的簡易分類亞型臨床-病理替代分類備注LuminalA“LuminalA-like〞具備以下所有條件:ER與PR陽性HER2陰性Ki-67“低表達(dá)〃a多基因表達(dá)分析提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)“低〃（如果該技術(shù)可用）b不同實(shí)驗(yàn)室之間Ki67“高表達(dá)〃與“低表達(dá)〃的切割點(diǎn)并不一致a。<14%這個(gè)切割點(diǎn)是基于一個(gè)實(shí)驗(yàn)室運(yùn)用基因表達(dá)定義的luminalA型相關(guān)性分析得出的結(jié)果[23]與此相似的還有補(bǔ)充PgR在區(qū)分LuminalATike與LuminalB-like中的價(jià)值，Prat等發(fā)現(xiàn)PgR±20%為切割點(diǎn)來定義LuminalA-like與原生LuminalA亞型符合度最好[24]。對于實(shí)驗(yàn)室來說，這些指標(biāo)報(bào)告的質(zhì)量控制非常重要。luminalB“LuminalB-like（HER2陰性）〃ER陽性HER2陰性且至少具備以下條件之一：Ki-67“高表達(dá)〃PR“陰性或低表達(dá)〃多基因表達(dá)分析提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)“高〃（如果該技術(shù)可用）bLuminalB-like（HER2陽性型）〞ER陽性HER2過表達(dá)或擴(kuò)增任何Ki-67任何PR“LuminalBTike"乳腺癌包括那些不具備上述LuminalATike乳腺癌特征的luminal型乳腺癌。因此，無論是高的Ki-67a值或低PR值〔見上文〕都可以用來區(qū)分“LuminalATike"乳腺癌與“LuminalBTike（HER2陰性）乳腺癌。Erb-B2過表達(dá)“HER2陽性（非luminal型）〃HER2過表達(dá)或擴(kuò)增ER與PgR陰性“Basal-like〞“三陰性（導(dǎo)管型）〞ER與PR陰性HER2陰性原生“basal-like〃型中有80%是三陰性乳腺癌。某些低ER陽性染色乳腺癌如果運(yùn)用多基因表達(dá)分析那么會發(fā)現(xiàn)可能聚集著非luminal亞型乳腺癌?！叭幮浴ㄟ€包括一些特殊的組織學(xué)類型，如腺樣囊性癌。a絕大多數(shù)專家組成員投票認(rèn)為±20%的閾值才是代表Ki-67高表達(dá)的狀態(tài)。另外，出于擔(dān)憂不同實(shí)驗(yàn)室之間Ki67檢測差異性較大［26］以及由此可能導(dǎo)致那些從化療中獲益的luminal型乳腺癌治療缺乏，所以一些實(shí)驗(yàn)室〔根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室具體情況〕會用較低的切割點(diǎn)來定義Ki-67"高表達(dá)〃，或如果具備多基因表達(dá)檢測的話那么采信該項(xiàng)技術(shù)的分析結(jié)果。b雖然不管是21基因RS還是70基因表達(dá)譜都不是用來定義乳腺癌亞型的，但是研究顯示90%的低21基因RS乳腺癌與80%的70基因低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)表達(dá)譜的乳腺癌是luminalA型乳腺癌［95］。所以，由于少數(shù)專家的強(qiáng)烈建議，這個(gè)因素在初稿第一輪征詢意見后的專家審議期間被參加到luminalA型乳腺癌的鑒別中。原發(fā)灶的手術(shù)專家組認(rèn)為保乳手術(shù)治療的絕對禁忌癥幾乎沒有。只有一項(xiàng)被認(rèn)為是絕對禁忌癥，就是切緣經(jīng)過反復(fù)切除仍有浸潤癌或DCIS成分。近四分之三的專家覺得最小且可被接受的切緣是“浸潤性腫瘤沒有墨水染色〃〔即無瘤切緣〕，而其他大局部專家愿意接受的最小間隙為1mm。專家?guī)缀跻恢抡J(rèn)為如果術(shù)后不能提供放療〔如有放療指征，見下述放療局部〕那么保乳手術(shù)不應(yīng)該進(jìn)行。大局部專家認(rèn)為以下因素是保乳手術(shù)的相對禁忌癥而不是絕對禁忌癥，包括：非常年輕〔<35歲〕；不能完全切除的廣泛或彌漫性可疑惡性鈣化；多中心病灶；腫瘤位置靠近乳頭以及BRCA1或BRCA2基因突變。也有不少專家支持將多灶性病變、廣泛脈管癌栓和廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌成分列入到相對禁忌癥中。乳腺癌家族史與基因分析所提示的不良生物學(xué)特征并不被認(rèn)為是保乳治療的禁忌癥。專家組認(rèn)為保存乳頭手術(shù)是可以接受的，只要接近乳頭的切緣陰性。絕大多數(shù)專家組成員認(rèn)為不應(yīng)常規(guī)使用MRI來評估新診斷的乳腺癌。腋窩的手術(shù)處理專家組認(rèn)為，如果前哨淋巴結(jié)1-2枚陽性且保乳術(shù)前方案給予全乳放療的患者，可以平安地防止腋窩淋巴結(jié)清掃。乳房切除術(shù)后進(jìn)行放療的患者是否也可以作上述推薦在這個(gè)問題上專家組支持與反對的成員幾乎一樣，但對于那些未方案術(shù)后放療的患者需要進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃專家組意見幾乎一致。專家組認(rèn)為以下人群需要進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃：±3枚前哨淋巴結(jié)受累，或在手術(shù)前臨床腋窩淋巴結(jié)陽性或活檢陽性。放療專家組強(qiáng)烈同意“短程"放療，如40Gyl5次分割或42.5Gyl6次分割，至少可以作為一些患者的標(biāo)準(zhǔn)放療，不過認(rèn)為這一放療策略將適用于幾乎所有乳腺愛患者的專家僅占微弱多數(shù)。專家組一致認(rèn)為，不管瘤床是否加量，短程放療都是一種選擇。絕大局部專家認(rèn)為可以區(qū)分出一些保乳術(shù)后無需放療的人群，而這些人群可能包括老年乳腺癌患者以及那些有嚴(yán)重合并癥者。不同局部乳腺放療技術(shù)作為可靠治療方法在當(dāng)前的可接受性方面，專家組小組無法達(dá)成意見。幾乎所有專家組成員認(rèn)為，乳房切除后的放療指征是4個(gè)或更多的陽性淋巴結(jié)患者，而大多數(shù)專家不建議對那些1-3個(gè)淋巴結(jié)陽性的患者進(jìn)行乳房切除后放療，除非存在不良腫瘤病理因素。專家組認(rèn)為淋巴結(jié)陰性，即使淋巴結(jié)活檢數(shù)目少于8枚，且腫瘤W5cm的患者全乳切除術(shù)后不必進(jìn)行放療。2/3專家認(rèn)為如果前哨淋巴結(jié)陽性但沒有進(jìn)行腋窩清掃，乳房切除術(shù)后應(yīng)給予放療。專家組推薦的其它乳房切除后放療指征，包括基底部切緣陽性，2/3專家組成員認(rèn)為腫瘤大于5cm，無論淋巴結(jié)狀態(tài)。然而，專家組強(qiáng)烈反對僅僅基于組織學(xué)3級、淋巴管浸潤、HER2陽性狀態(tài)或三陰性乳腺癌而進(jìn)行放療。任何新輔助治療或腫瘤亞型都不應(yīng)該影響乳房切除術(shù)加腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)后所需照射的區(qū)域。盡管許多臨床研究常規(guī)放療鎖骨上窩，但是對于鎖骨上窩放療的必要性專家組并未明確贊同。大多數(shù)專家組成員不贊同放療內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)，絕大多數(shù)專家認(rèn)為如果進(jìn)行了腋窩淋巴結(jié)清掃，就不應(yīng)該對腋窩進(jìn)行放療。表3系統(tǒng)治療推薦“亞型〞治療類型治療備注“l(fā)uminalA-like〞內(nèi)分泌治療是最重要的干預(yù)方法，往往單獨(dú)使用。經(jīng)過選擇的患者可以加化療。大多數(shù)專家可以接受的增加化療的相對適應(yīng)癥包括：〔1〕?高21-基因RS評分〔即〉25分〕，如果可用〔2〕?70-基因高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，如果可用〔3〕?組織學(xué)分級3級〔4〕？三4枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移〔少數(shù)專家認(rèn)為只要1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移〕專家組在年輕〔V35歲〕本身是否是一個(gè)化療指征上，反對與認(rèn)同的幾乎一樣多。

研究說明，在luminal型乳腺癌患者化療指征把握上存在廣泛的地域上分歧［96］?！癓uminalB-like（HER2陰性）〞所有患者給予內(nèi)分泌治療，大局部給予化療“LuminalB-like（HER2陽性）〞化療+抗-HER2+內(nèi)分泌治療沒有數(shù)據(jù)支持該組患者可以防止化療“HER2陽性〔非luminal型〕化療+抗-HER2治療抗HER2治療的起點(diǎn)被確定為pTlb或更大腫瘤或淋巴結(jié)陽性“三陰〔導(dǎo)管型〕性〞乳腺癌化療“特殊組織學(xué)類型〃aA.內(nèi)分泌治療反響性內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌無反響性化療腺樣囊性癌可以不需要任何輔助化療〔如果淋巴結(jié)陰性〕。a特殊組織學(xué)類型：內(nèi)分泌反響性〔篩狀癌、管狀癌和粘液癌〕內(nèi)分泌無反響性〔大汗腺癌、髓樣癌、腺樣囊性癌和化生性癌〕病理專家組一致認(rèn)為在腫瘤亞型的病理學(xué)特征領(lǐng)域取得了長足進(jìn)展。HER2陽性或三陰性乳腺癌的分類幾乎沒有什么變化。絕大局部專家接受適用的LuminalATike區(qū)別于LuminalB-like乳腺癌的替代分類法，該法是聯(lián)合運(yùn)用ER、PgR和Ki-67進(jìn)行分類，而不是利用分子生物學(xué)診斷技術(shù)。Ki-67作為預(yù)后指標(biāo)在早期乳腺癌中已使用20多年[110-118]。專家組不接受僅僅依據(jù)ER和PgR來區(qū)分LuminalA-like與LuminalB-like乳腺癌，多數(shù)專家投票不支持用組織學(xué)分級3級來替代Ki-67高表達(dá)來進(jìn)行上述區(qū)分。盡管專家組提醒Ki67的標(biāo)準(zhǔn)分割點(diǎn)尚未確立，各個(gè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該使用當(dāng)?shù)刂贫ǖ姆指铧c(diǎn)，但是大多數(shù)專家投票支持±20%作為Ki67“高表達(dá)〃狀態(tài)的閾值。也有少數(shù)專家質(zhì)疑Ki-67在乳腺癌治療決策中的角色。專家組強(qiáng)調(diào)Ki67檢測標(biāo)準(zhǔn)化的必要性，各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)參加到質(zhì)控工程中來。專家組強(qiáng)烈認(rèn)為乳腺癌亞型，包括基于臨床-病理的替代分類亞型應(yīng)該影響是否使用化療，但不影響化療方案的選擇。一小局部專家贊成對淋巴結(jié)陰性、ER陽性和HER-2陰性的患者在臨床評估后需要多基因檢測。雖然小局部專家非常認(rèn)可PAM50或70基因表達(dá)譜也可以預(yù)測化療反響性，但是專家組認(rèn)為只有21-基因RS評分才能預(yù)測化療反響性。這就致使專家組推薦對經(jīng)過選擇的患者可以給予21-基因RS來防止化療，但大多數(shù)專家并不支持運(yùn)用PAM50、70基因表達(dá)譜或EPClin等技術(shù)來達(dá)成上述策略。對于ER陽性、HER-2陰性乳腺癌患者，如果屬于低復(fù)發(fā)，如腫瘤大小W1cm且淋巴結(jié)陰性，那么沒有必要對這類患者進(jìn)行基因分析，因?yàn)闊o論如何該類患者也不大可能會給予化療。同樣，具有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者，如腫瘤>5cm、炎性乳腺癌、4個(gè)或更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、或者ER陽性但表達(dá)非常低〔例如5%〕可能也不會受益上述的分子診斷技術(shù)，因?yàn)橹灰邆溥@些因素可能都會給予化療。因此，專家組認(rèn)為那些化療指征不確定的患者可能會從分子診斷中獲益，包括局部淋巴結(jié)陰性患者、1-3枚淋巴結(jié)陽性患者以及V35歲患者。專家組認(rèn)為出于治療目的而確定HER2狀態(tài)時(shí)，不需要考慮17號染色體多體性、或HER2表達(dá)的異質(zhì)性。絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療專家組大局部成員認(rèn)為單用它莫昔芬是絕經(jīng)前患者毫無爭議的輔助內(nèi)分泌治療方法。鑒于最近的試驗(yàn)證明，專家組認(rèn)為至少有一些患者它莫昔芬應(yīng)該治療持續(xù)時(shí)間為10年，但是并非所有患者都可能需要這樣。大多數(shù)小組成員認(rèn)為在使用它莫昔芬時(shí)無需加用卵巢功能抑制，但在V40歲患者群中，贊成在使用他莫昔芬時(shí)加用卵巢功能抑制與反對的各占一半。大多數(shù)專家認(rèn)為卵巢功能抑制單用與卵巢功能抑制聯(lián)合AIs作為絕經(jīng)前患者輔助內(nèi)分泌治療是不適宜的，除非有它莫昔芬使用禁忌。絕經(jīng)后輔助內(nèi)分泌治療專家組強(qiáng)烈認(rèn)為，一些絕經(jīng)后婦女可以單用他莫昔芬治療。盡管起始使用AI是高危患者的首選，但是，選擇使用AI時(shí)是否應(yīng)該起始運(yùn)用問題上專家組各有一半支持。大多數(shù)專家認(rèn)為如果臨床需要，起始AI治療2年后可以用它莫昔芬來替換AI。對于淋巴結(jié)陽性而不是陰性乳腺癌患者、初始使用它莫昔芬治療或初始AI治療V5年者，專家組強(qiáng)烈支持進(jìn)行超過5年內(nèi)分泌治療的AI強(qiáng)化治療。在這一治療策略中，AI延長治療時(shí)間是否超過5年上專家組成員支持與反對各占一半。盡管并無直接研究5年AI之后用它莫昔芬來強(qiáng)化治療，但專家組認(rèn)為值得考慮。輔助化療專家組確認(rèn)具備以下因素主張化療：組織學(xué)3級、Ki-67高表達(dá)、低HR狀態(tài)、HER2陽性或三陰性乳腺癌、高21基因RS評分、70-基因表達(dá)譜提示高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及超過三個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。盡管大多數(shù)專家認(rèn)為淋巴結(jié)陽性本身并非化療指征，但對于三4個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，又很少有專家選擇放棄化療。淋巴管侵犯并不被認(rèn)為是化療指征，而“年輕〃〔V35歲〕是否是化療指征上，專家組支持與反對的各占一半。專家組強(qiáng)烈認(rèn)為是LuminalA-like乳腺癌“對化療反響較弱〃，但可以根據(jù)腫瘤體積大小、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估或患者個(gè)人意愿，在內(nèi)分泌治療的根底上加上化療。專家組未為這一類患者選擇具體的化療方案，但表示任何標(biāo)準(zhǔn)化療方案，包括第一代和第二代的化療方案〔如CMF、AC、TC方案〕都可以考慮。對于LuminalB（HER2陰性〕型乳腺癌患者，多數(shù)專家考慮化療。該