影響毒性作用的因素課件

第五章

影響(yǐngxiǎng)毒性作用的因素第一頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素

毒性作用是毒物與生物(人或動物(dòngwù))機體相互作用的結(jié)果。毒性作用出現(xiàn)的性質(zhì)和強度主要受四個方面的影響：

化學物因素毒物與機體所處的環(huán)境條件機體因素化學物的聯(lián)合作用第二頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素第一節(jié)化學(huàxué)物因素化學結(jié)構(gòu)理化特性不純物含量化學(huàxué)物的穩(wěn)定性毒物的生物學活性毒物進入機體(jītǐ)的途徑

第三頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素一、化學(huàxué)結(jié)構(gòu)化合物的化學(huàxué)結(jié)構(gòu)化合物的理化(lǐhuà)性質(zhì)化合物的化學活性化合物的生物活性第四頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素取代基的影響(yǐngxiǎng)異構(gòu)體和立體構(gòu)型同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響分子飽和度與營養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性一、化學(huàxué)結(jié)構(gòu)第五頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素HHHHHHCH3麻醉作用(zuòyòng)抑制造血機能例1麻醉(mázuì)作用1、取代(qǔdài)基的影響第六頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血(zàoxuè)機能例2具有形成(xíngchéng)高鐵血紅蛋白作用

1、取代(qǔdài)基的影響第七頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素1、取代基的影響例3

烷烴類的氫若為鹵族元素取代時其毒性(dúxìnɡ)增強，對肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性(dúxìnɡ)愈大，CH3Cl<CH2Cl2

<CHCl3<

CCl4第八頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素2、異構(gòu)體和立體(lìtǐ)構(gòu)型：異構(gòu)體的生物活性有差異，典型的例子是六六六，有七鐘同分異構(gòu)(tónɡfēnyìɡòu)體。常用的有α、β、γ和δ等：γ和δ－六六六急性毒性強，β－六六六慢性毒性大，α、γ－六六六對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有很強的興奮作用；β、δ－六六六則對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用。帶兩個基團的苯環(huán)化合物的毒性是：對位>鄰位>間位，分子對稱的>不對稱的。第九頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素3、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響：

烷、醇、酮等碳氫化合物，碳原子愈多毒性愈大(甲醇與甲醛除外)。但碳原子數(shù)超過(chāoguò)一定限度時(一般為7～9個碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速減低)。第十頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素4、分子(fēnzǐ)飽和度碳原子數(shù)相同時，不飽和鍵增加其毒性(dúxìnɡ)增加，如乙烷的毒性(dúxìnɡ)<乙烯的毒性(dúxìnɡ)<乙炔的毒性(dúxìnɡ)。第十一頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素5、與營養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)(wùzhì)的相似性某些外源化學物結(jié)構(gòu)與主動轉(zhuǎn)運載體的底物類似，可借助這些特異的載體系統(tǒng)(xìtǒng)吸收。例如，尿嘧啶類似物抗癌藥物氟尿嘧啶被嘧啶轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(xìtǒng)攜帶；鉛在腸管經(jīng)鈣轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(xìtǒng)主動吸收。第十二頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素

二、理化(lǐhuà)性質(zhì)溶解度分散度

揮發(fā)性比重電離(diànlí)度和荷電性第十三頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素1、溶解度①毒物在水中的溶解度直接影響毒性(dúxìnɡ)的大小，水中溶解度越大，毒性(dúxìnɡ)愈大。如As2S3溶解度較As2O3小3萬倍，其毒性亦小。

②影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易(bùyì)溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。③脂溶性物質(zhì)(wùzhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。第十四頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素2、分散度粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強。分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。大于10μm顆粒在上呼吸道被阻，5μm以下的顆?？蛇_呼吸道深部，小于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出，小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。毒物顆粒的大小可影響其進入呼吸道的深度(shēndù)和溶解度，從而可影響毒性。第十五頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素3、揮發(fā)性有些有機溶劑的LD50值相似，即其絕對毒性相當，但由于其各自的揮發(fā)度不同，所以實際毒性可以相差較大。如苯與苯乙烯的LC50值均為45mg／L，即其絕對毒性相同。但苯很易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1／11，所以苯乙烯形成(xíngchéng)空氣中高濃度就較困難，實際上比苯的危害性為低。在慢性毒性試驗時，用喂飼法染毒應注意毒物的揮發(fā)性，毒物加入飼料中可因揮發(fā)而減低劑量。第十六頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素相對(xiāngduì)毒性:將物質(zhì)的揮發(fā)度估計在內(nèi)的毒性稱為相對毒性。相對毒性指數(shù)(zhǐshù)對有機溶劑來說，更能反映化合物經(jīng)呼吸道吸收的危害程度。第十七頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素4、比重(bǐzhòng)：5、電離度和荷電性：第十八頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素三、不純物和化學(huàxué)物的穩(wěn)定性在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學物質(zhì)常含有一定數(shù)量(shùliàng)的不純物，其中有些不純物的毒性比原來化合物的毒性高，對此若不加注意，可影響對一些化合物毒性的正確評定。第十九頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素例:

除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期對此化合物進行研究(yánjiū)時，由于樣本中夾雜有相當量的四氯二苯-對位-二惡烷(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口LD50(雌大鼠)僅為2,4,5-T的雌大鼠經(jīng)口LD50的400萬分之一。因此，即使2,4,5-T中雜質(zhì)含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影響其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是2,4,5-T本身所致。

第二十頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素四、毒物進入機體(jītǐ)的途徑實驗動物接觸外來化合物的途徑不同，其首先到達的器官將有差別，中毒效應也不盡相同。在相同化合物劑量下，接觸途徑不同，其吸收速度、吸收率也不盡相同。一般認為，接觸化合物吸收速度和毒性大小的順序是：靜脈注射>腹腔(fùqiāng)注射肌肉注射經(jīng)口>經(jīng)皮。第二十一頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素第二十二頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素第二節(jié)機體(jītǐ)因素

物種間遺傳學差異個體遺傳學差異機體的其它(qítā)因素第二十三頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素一、物種(wùzhǒng)間遺傳學差異：解剖、生理的差異：

不同物種、種屬、品系的動物的解剖、生理、遺傳學和代謝過程均有差異。例如，肝臟分葉，狗為7葉，兔5葉，大鼠6葉，小鼠4葉，且大鼠無膽囊；大鼠和小鼠全年可發(fā)情，狗只有在春秋兩季兩次發(fā)情；體細胞染色體的數(shù)目狗為78條，兔44條，大鼠42條，小鼠40條，人46條。各種動物的脈率隨體重增加而降低。此外，以人心臟(xīnzàng)每分鐘輸出量占總血量的比值為1，則小鼠為20，所以化學物從血漿中清除的半衰期小鼠較人短，相同劑量的化學物對人體的作用時間比小鼠長。這可以部分解釋人比小鼠對毒物更敏感。

第二十四頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素代謝的差異：

包括量和質(zhì)的差異，是影響化學物毒性的主要因素。量的差異意味著占優(yōu)勢的代謝途徑不同，可導致毒性反應的不同。如小鼠每克肝臟的細胞色素氧化酶活性為141活性單位，大鼠為84，兔為22。苯胺在豬、狗體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒性較強的鄰氨基苯酚，而在兔體內(nèi)則生成毒性較低的對氨基苯酚；β－萘胺在人體內(nèi)經(jīng)N－羥化可誘發(fā)膀胱癌，而豚鼠肝臟內(nèi)不能將其N-羥化，因而不誘發(fā)腫瘤。代謝酶還存在質(zhì)的差異。如貓，缺乏催化(cuīhuà)酚葡萄糖醛酸結(jié)合的同功酶，因而貓對苯酚的毒性反應比其他能通過葡萄糖醛酸結(jié)合解毒的動物敏感。

一、物種(wùzhǒng)間遺傳學差異：第二十五頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素二、個體(gètǐ)間遺傳學差異：代謝酶的多態(tài)性：Ⅰ相酶

1．氧化代謝酶(細胞色素(sèsù)P-450)2．酯酶

3.環(huán)氧水化酶(epoxidehydrolase，EH)

Ⅱ相酶

1．谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶(GST)

2．其它Ⅱ相酶：硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)、乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT)

第二十六頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素

修復功能的個體差異：

機體所有大分子在其損傷后都會出現(xiàn)相應的修復系統(tǒng)，其作用為將受損傷部位除去(chúqù)，再將空出部分按原樣合成一個新的部分予以填補，使原有的結(jié)構(gòu)和功能得以恢復。這些過程是由于不同功能的酶參與的。各種修復酶亦可能出現(xiàn)多態(tài)性，使修復功能出現(xiàn)明顯個體差異。

二、個體(gètǐ)間遺傳學差異：第二十七頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素

受體與毒作用的敏感性：

蛋白質(zhì)對于各種外源化學物包括毒物的辨認、結(jié)合有高度的特異性與敏感性，結(jié)果會影響(yǐngxiǎng)到外源化學物的生物活性。高等生物體內(nèi)還有一類重要蛋白質(zhì)就是受體蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受體上。受體本身可產(chǎn)生變異，它在細胞表面上分布的數(shù)量在不同個體、不同的生理狀態(tài)下均可有差異。對這些變化對于毒作用敏感性所產(chǎn)生的影響(yǐngxiǎng)，目前的認識仍然處于起步階段，但它的重要性已逐漸顯露出來。二、個體(gètǐ)間遺傳學差異：第二十八頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素三、宿主其它因素(yīnsù)對于毒作用敏感性影響(一)健康狀況(二)年齡(niánlíng)

(三)性別(四)生活方式(fāngshì)(五)營養(yǎng)條件

年齡毒作用代謝后毒性減弱代謝后毒性增強酶活性幼年成年老年第二十九頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素（六）動物籠養(yǎng)形式動物籠的形式、每籠裝的動物數(shù)、墊籠的草和其它因素也能影響(yǐngxiǎng)某些化學物質(zhì)的毒性。

第三十頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素第三節(jié)環(huán)境因素

氣象條件

季節(jié)(jìjié)或晝夜節(jié)律

第三十一頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素一、氣象條件（一）溫度：

58種化合物在不同環(huán)境溫度(8℃、26℃和36℃)下對于大鼠LD50的影響:55種化合物在36℃高溫(gāowēn)環(huán)境下毒性最大，26℃環(huán)境下毒性最?。灰鸫x增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低;引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8℃時毒性最高。

第三十二頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素（二）氣濕：

高氣濕可造成冬季(dōngjì)易散熱，夏季不易散熱，增加機體體溫調(diào)節(jié)的負荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進一步增加經(jīng)皮吸收的化學物的吸收速度，并因化學物易粘附于皮膚表面而延長接觸時間。（三）氣壓：

一、氣象條件第三十三頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素二、季節(jié)(jìjié)或晝夜節(jié)律表不同種屬的晝夜、季節(jié)節(jié)律種屬試劑給藥時間毒作用表現(xiàn)小鼠苯巴比妥2:00Pm睡眠時間最長2:00Am睡眠時間最短人水楊酸8:00Am排出速度慢，體內(nèi)停留時間長8:00Pm排出速度快，體內(nèi)停留時間短大鼠苯巴比妥鈉春季睡眠時間最長秋季睡眠時間最短第三十四頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素第四節(jié)化學(huàxué)物的聯(lián)合作用

（jointaction

）兩種以上化學物同時或先后(xiānhòu)作用于機體時產(chǎn)生的交互毒性作用。有五種類型：相加作用(additiveeffect)獨立作用(independenteffect)協(xié)同作用(synergisticeffect)加強作用（potentiation）拮抗作用(antagonisticeffect)第三十五頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素①相加作用(zuòyòng)(additiveeffect)

指多種化學物同時存在時的毒效應為各化學物分別(fēnbié)作用時毒效應的總和。例：甲拌磷與乙酰甲胺磷

谷硫磷與苯硫磷

谷硫磷與敵百蟲

第三十六頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素化學(huàxué)物A效應(xiàoyìng)B化學(huàxué)物B效應A靶器官第三十七頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素

②獨立(dúlì)作用(independenteffect)

由于不同性質(zhì)的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而這些部位與靶子之間在功能關(guān)系上不密切，因而出現(xiàn)(chūxiàn)各自不同的毒效應。第三十八頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素化學物A效應B化學物B效應A靶B靶A第三十九頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素③協(xié)同(xiétóng)作用(synergisticeffect)

多種化學物同時存在(cúnzài)時的毒效應超過各單個化學物分別作用時毒物效應的總和。第四十頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素化學(huàxué)物A效應(xiàoyìng)B化學(huàxué)物B效應A靶器官化學物C效應C第四十一頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素④加強(jiāqiáng)作用（potentiationeffect）

指一種化學物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學物同時或先后暴露(bàolù)時使其毒性效應增強，稱為加強作用。第四十二頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素化學物A化學物B效應B靶器官效應C第四十三頁，共四十九頁。影響毒性作用的因素⑤拮抗(jiékànɡ)作用(ant