依諾肝素指南

《依諾肝素在急性冠狀動(dòng)脈綜合征抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)》TOC\o"1-5"\h\z前言： 2一、我國(guó)急性冠狀動(dòng)脈綜合征抗凝治療現(xiàn)狀 3二、依諾肝素藥物機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué) 3三、依諾肝素在ACS抗凝中的應(yīng)用 6（一） 依諾肝素在UA/NSTEMI藥物保守治療患者的應(yīng)用 6（二） 依諾肝素在STEMI溶栓治療中的應(yīng)用 7（三） 依諾肝素在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用 8（四） 與GPIIb/IIIa抑制劑的聯(lián)合 11（五） 依諾肝素在特殊人群中的應(yīng)用 12（六） 依諾肝素治療建議： 13小結(jié) 15參考文獻(xiàn)： 15前言：STEMI應(yīng)用普通肝素（UFH）抗凝治療已有近50年歷史，臨床實(shí)踐充分證明其有效性。80年代病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)UA/NSTEMI和STEMI有著才目同的病理基礎(chǔ)，提示UA/NSTEMI抗凝治療的必要性，大量臨床研究證實(shí)UA/NSTEMI應(yīng)用UFH抗凝治療可進(jìn)-一,步降低早期（＜5天）心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)56%［1］，奠定了UFH在UA/NSTEMI治療中的地位。2002年ACC/AHAUA/NSTEMI治療指南提出，UA/USTEMI的抗凝治療使用低分子肝素（LMWH）優(yōu)于普通肝素（UFH）。2002年以來(lái)又先后發(fā)表了多個(gè)高質(zhì)量的LMWH用于ACS的臨床研究，除繼續(xù)探索對(duì)UA/NSTEMI的療效和安全性外，將LMWH引入了急性ST段抬高心肌梗死和冠狀動(dòng)脈介入治療領(lǐng)域。在對(duì)這些臨床試驗(yàn)結(jié)果仔細(xì)評(píng)估、分析后，2007年ACC/AHA和ESCUA/NSTEMI治療指南［2,3］以及2007ACC/AHASTEMI［4］治療指南更新了對(duì)低分子肝素的推薦，應(yīng)用建議更加具體，明確推薦依諾肝素作為ACS抗凝治療藥物?？鼓委煹奶魬?zhàn)之一就是平衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)，因此2007年ACC/AHA和ESCUA/NSTEMI治療指南強(qiáng)調(diào)了抗凝治療前進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要性，患者的個(gè)體狀況、基礎(chǔ)疾病和治療措施都會(huì)對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響，在選擇抗凝治療的方案時(shí)，要考慮選擇有充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的抗凝藥物，減少出血風(fēng)險(xiǎn)，增加臨床獲益。2007ACC/AHA、ESC指南的更新提示有必要結(jié)合國(guó)內(nèi)外的臨床數(shù)據(jù)，將目前ACS抗凝治療現(xiàn)狀做一總結(jié)，正確認(rèn)識(shí)低分子肝素抗凝治療適應(yīng)證和依諾肝素在ACS抗凝領(lǐng)域中的治療地位，澄清一些臨床使用誤區(qū)和概念混淆，給基層醫(yī)生提供較詳實(shí)、準(zhǔn)確、實(shí)用的依諾肝素抗凝治療臨床指導(dǎo)性文件。為此，國(guó)內(nèi)心血管領(lǐng)域眾多專家經(jīng)過(guò)討論，最終達(dá)成依諾肝素在急性冠脈綜合征抗凝治療中的應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)。2 Page3 我國(guó)急性冠狀動(dòng)脈綜合征抗凝治療現(xiàn)狀根據(jù)2005年GRACE研究報(bào)告［5］，我國(guó)ACS抗凝治療現(xiàn)狀如下，患者接受UFH或LMWH抗凝治療的比例在75%左右，其中接受LMWH治療的比例占50%以上，依諾肝素和其他低分子肝素應(yīng)用的比例在50%和30%左右，說(shuō)明低分子肝素在我國(guó)ACS治療中應(yīng)用率較高，對(duì)不同低分子肝素的應(yīng)用傾向性不大。臨床ACS抗凝治療中普遍存在的問(wèn)題是：低分子肝素給藥劑量不規(guī)范，用藥前缺乏出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，沒(méi)有根據(jù)腎功能、年齡和體重調(diào)整給藥劑量；低分子肝素治療持續(xù)時(shí)間比較隨意；延長(zhǎng)低分子肝素治療是否有益不明確；低分子肝素和普通肝素容易混用，尤其是在冠狀動(dòng)脈介入治療中交叉應(yīng)用非常常見(jiàn)；PCI術(shù)中低分子肝素如何選擇和應(yīng)用；對(duì)不同低分子肝素之間的共性、差異性和適用范圍存在認(rèn)識(shí)不足。二、依諾肝素藥物機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)低分子肝素是普通肝素經(jīng)過(guò)酶解或化學(xué)降解純化后得到的產(chǎn)物，分子量只有3000-7000Da。不同的解聚方法得到的低分子肝素具有不同的分子量和糖單位化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此具有不同的臨床療效和安全性。依諾肝素是母代肝素通過(guò)苯甲酯卬消除化學(xué)裂解制成的低分子肝素，其活性作用位點(diǎn)為獨(dú)特的1,6-脫水環(huán)狀（二環(huán)）結(jié)構(gòu)，使其具有區(qū)別于其他低分子肝素的藥理學(xué)特性。1、 作用機(jī)制依諾肝素通過(guò)與抗凝血酶III（AT-III）結(jié)合，催化滅活凝血因子IIa、Xa、IXa、XIa和XIIa，其中主要通過(guò)抑制Xa發(fā)揮抗凝作用。低分子肝素的抗Xa、IIa作用主要與分子鏈長(zhǎng)度相關(guān)，通常肝素的分子鏈達(dá)到18個(gè)糖單位以上，同時(shí)具有滅活I(lǐng)Ia和Xa的作用，而大多數(shù)低肝素的分子鏈多數(shù)少于18個(gè)糖單位，滅活Xa的作用更強(qiáng)而對(duì)凝血因子IIa的作用較小。因此，依諾肝素（平均分子量4500Da）抗Xa/IIa比值為4：1，顯著高于普通肝素（平均分子量15000Da）（1：1）。2、 藥代動(dòng)力學(xué)3 Page4 依諾肝素皮下注射后幾乎100%吸收，達(dá)到血漿平均最大抗乂2活性為2.35小時(shí)[6]，絕對(duì)生物利用度接近100%[7]。推薦劑量下的依諾肝素表現(xiàn)為線性藥動(dòng)學(xué)特性，抗凝作用與劑量相關(guān)［7］。Collet等研究證實(shí)［8］,依諾肝素1mg/kg皮下注射12小時(shí)一次連續(xù)4次，末次給藥后5.3±1.8小時(shí)檢測(cè)抗Xa活性，97.6%的患者抗凝活性>0.5IU/ml，平均抗Xa活性為(0.98±0.03)IU/ml。Sanchez-Pena等【9】研究證實(shí)，依諾肝素0.5mg/kg單次靜脈注射，抗Xa活性均超過(guò)0.5IU/ml，有效抗凝時(shí)間可維持2.7小時(shí)，抗Xa活性>1.5IU/ml的比例僅占2.5%；依諾肝素0.75mg/kg單次靜脈注射，抗凝強(qiáng)度均達(dá)到0.8IU/ml以上,有效抗凝時(shí)間可維持3.4小時(shí)，48%的抗Xa活性>1.5IU/ml。該研究同時(shí)證實(shí)，單次靜脈注射依諾肝素0.5mg/kg1.5-2小時(shí)后，抗Xa活性較峰值減少50%，補(bǔ)充0.25mg/kg依諾肝素，可使其抗Xa活性恢復(fù)到原峰值水平。依諾肝素部分在肝臟代謝失活，部分以活性形式經(jīng)腎臟清除，原型清除約10%［10］。皮下給藥抗Xa活性清除半衰期約為4-5小時(shí)［7］。在嚴(yán)重腎功能不全的患者中(清除率<30ml/分)清除率降低。3、抗凝活性的監(jiān)測(cè)：在預(yù)防劑量時(shí)，本品對(duì)出血時(shí)間及凝血指標(biāo)(APTT,ACT)沒(méi)有明顯影響，因此對(duì)依諾肝素抗凝強(qiáng)度的評(píng)價(jià)不能通過(guò)APTT和ACT，而是通過(guò)監(jiān)測(cè)抗Xa活性來(lái)實(shí)現(xiàn)。臨床研究表明，抗Xa活性在0.5u/ml-1.5u/ml是低分子肝素作為輔助抗凝治療的有效范圍，缺血/血栓及出血事件的發(fā)生率較低。抗Xa因子活性檢測(cè)方法：抗Xa因子活性檢測(cè)目前多數(shù)只是作為一個(gè)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段，多數(shù)醫(yī)院并不具備檢測(cè)條件。有研究顯示床旁即刻檢測(cè)Hemonox凝血時(shí)間【Hemonoxclottingtime(Hemonox-CT)】可反映抗Xa活性【11】，使用方便，有望成為檢測(cè)低分子肝素抗凝強(qiáng)度的新方法，現(xiàn)處于臨床研究階段。目前指南不建議常規(guī)檢測(cè)抗Xa活性，必要時(shí)應(yīng)用抗Xa因子活性檢測(cè)試劑盒進(jìn)行測(cè)定。中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2009)僅建議［12］，依諾肝素用于PCI術(shù)中抗凝，出血高危患者必要時(shí)檢測(cè)抗Xa因子活性。4、 不良反應(yīng)：依諾肝素的不良反應(yīng)個(gè)體差異很大，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是注射部位瘀點(diǎn)、瘀斑及堅(jiān)硬炎性結(jié)節(jié)，與注射技巧有關(guān)，不需要停止治療。但出現(xiàn)紫?；蚣t斑、滲出及疼4 Page5 痛，提示皮膚壞疽可能，應(yīng)停止治療。約6%左右的患者可見(jiàn)血中轉(zhuǎn)氨酶增加3倍以上，停藥后可完全恢復(fù)正常。極少數(shù)患者發(fā)生免疫性血小板減少癥伴血栓形成所以對(duì)既往有肝素誘導(dǎo)血小板減少癥病史者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。出血是依諾肝素不常見(jiàn)但需要高度重視的不良反應(yīng)。有研究顯示抗Xa/IIa比值大小與出血風(fēng)險(xiǎn)成負(fù)才目關(guān)關(guān)系，理論上依諾肝素的出血風(fēng)險(xiǎn)小于UFH，該推論在動(dòng)物研究中得到證實(shí)［13］，但目前尚無(wú)相關(guān)臨床研究。12項(xiàng)［14］依諾肝素與UFH對(duì)比臨床研究報(bào)道的大出血(TIMI大出血定義為：血紅蛋白下降＞5g/dl、發(fā)生顱內(nèi)出血或心包填塞)發(fā)生率變異很大。UA/NSTEMI研究薈萃分析顯示依諾肝素與UFH比較大出血發(fā)生率相似(6.3%vs5.4%,p=0.419)，STEMI研究薈萃分析顯示依諾肝素大出血發(fā)生率高于UFH(4.3%VS3.4%，p=0.019)，但平衡其心血管獲益和大出血風(fēng)險(xiǎn)后，依諾肝素在STEMI中臨床凈獲益仍優(yōu)于UFH。GRACE研究［15］和ExTRACT-TIMI25研究［16］均提出抗凝治療大出血預(yù)測(cè)因素包括：年齡、腎功能以及同時(shí)應(yīng)用IIb/IIIa受體拮抗劑。因此，依諾肝素要根據(jù)年齡、體重調(diào)整劑量。5、 依諾肝素優(yōu)于UFH的藥效學(xué)特性：①抗凝作用穩(wěn)定，抗凝效果呈明顯的劑效關(guān)系，不需要定期監(jiān)測(cè)抗凝強(qiáng)度。②抗凝作用具有可預(yù)測(cè)性。組織因子旁路抑制劑（Tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI）是肝素類藥物預(yù)防血栓形成的主要機(jī)制，有研究顯示，連續(xù)使用UFH5天后，UFH促進(jìn)TFPI釋放的作用完全消失，而依諾肝素具有持續(xù)穩(wěn)定的促進(jìn)TFPI釋放作用［17,18］。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生率低。依諾肝素激活血小板和與血小板第四因子（Plateletfactor4,PF4）結(jié)合的能力顯著弱于UFH，較少引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥［19］。對(duì)血小板激活為主形成的血栓抗凝作用優(yōu)于UFH。依諾肝素受PF4影響顯著小于UFH，不影響凝血塊內(nèi)血小板的清除，對(duì)于富含血小板的血栓，依諾肝素抗凝作用優(yōu)于UFH［20］。這是依諾肝素對(duì)ACS抗凝作用強(qiáng)于UFH的機(jī)制之一。5 Page6 三、依諾肝素在ACS抗凝中的應(yīng)用（一）依諾肝素在UA/NSTEMI保守治療中的應(yīng)用建議：除非計(jì)劃24小時(shí)內(nèi)行CABG，接受保守治療的UA/NSTEMI患者，依諾肝素代替UFH作為輔助抗凝治療藥物，抗凝持續(xù)時(shí)間不超過(guò)8天，不建議延長(zhǎng)使用時(shí)間。UA/NSTEMI無(wú)論是接受早期介入治療還是藥物保守治療，抗凝都起著舉足輕重的作用。90年代后期，UA/NSTEMI抗凝治療全面進(jìn)入LMWH時(shí)代,LMWH基本取代UFH成為UA/NSTEMI急性期治療的一線藥物。依諾肝素與UFH直接對(duì)比的6個(gè)試驗(yàn)中有5項(xiàng)證實(shí)，無(wú)論接受藥物保守治療還是介入治療，依諾肝素在降低UA/USTEMI患者死亡或非致死性MI終點(diǎn)事件方面均優(yōu)于UFH（OR0.91，95%CI：0.83?0.99）［21］。因?yàn)橐乐Z肝素令人信服的循證證據(jù)，2007年ACC/AHA和ESCUA/NSTEMI治療指南明確推薦依諾肝素作為ACS抗凝治療藥物，無(wú)論高危或低危推薦級(jí)別均為Ia。ESSENCE［22］研究和TIMI11B［23］研究評(píng)價(jià)了依諾肝素用于接受藥物保守治療的UA/NSTEMI患者的療效和安全性，兩項(xiàng)研究共納入U(xiǎn)A/NSTEMI患者7081例，分別給予依諾肝素1mg/kg每12小時(shí)皮下注射和UFH15u/kg/h靜脈注射，療程2-8天。在TIMI11B試驗(yàn)中，依諾肝素在治療的第48小時(shí)就顯示出超過(guò)UFH的明顯獲益，終點(diǎn)事件（死亡/心肌梗死/緊急血運(yùn)重建）的才目對(duì)危險(xiǎn)降低23.8%，同時(shí)不增加嚴(yán)重的出血事件。在ESSENCE試驗(yàn)中，與UFH才目比，依諾肝素使30天時(shí)死亡、心梗或再發(fā)心絞痛的終點(diǎn)事件才目對(duì)危險(xiǎn)降低15%，沒(méi)有增加大出血發(fā)生率。TIMI11B和ESSENCE研究一年隨訪結(jié)果，依諾肝素仍然顯著降低終點(diǎn)事件（死亡/非致命性MI/緊急血運(yùn)重建）發(fā)生率，才目對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降10%［23］，且持續(xù)減少患者的住院時(shí)間、心臟手術(shù)率、30天住院治療花費(fèi)，在1年時(shí)，同普通肝素組相比，依諾肝素組患者醫(yī)療花費(fèi)明顯減少。兩項(xiàng)研究證實(shí)接受保守治療的UA/NSTEMI患者，急性期應(yīng)用依諾肝素有效、安全，在減少死亡/非致命性MI/緊急血運(yùn)重建方面優(yōu)于UFH，不增加嚴(yán)重出血發(fā)生率，使用最多8天臨6 Page7 床獲益可持續(xù)1年。UN/NSTEMI患者延長(zhǎng)LMWH抗凝治療時(shí)間是否增加臨床獲益，2007UA/NSTEMI指給出了解答。根據(jù)FRISC研究、FRISC-II研究、FRIC研究、和TIMI11B研究結(jié)果，與急性期應(yīng)用（＜8天）才目比，出院后延長(zhǎng)LMWH治療（35-90天）未進(jìn)一步獲益，而出血風(fēng)險(xiǎn)增加。延長(zhǎng)抗凝治療暫未納入2007ACC/AHAUA/NSTEMI指南治療推薦建議。（二）依諾肝素在STEMI溶栓治療中的應(yīng)用建議：依諾肝素代替UFH用于STEMI溶栓和未溶栓患者的輔助抗凝治療，療程至少48小時(shí)，建議抗凝治療持續(xù)時(shí)間最多8天。STEMI治療的關(guān)鍵是盡早開(kāi)通心肌梗死才目關(guān)血管、挽救壞死心肌，目前采用的再灌注治療策略包括直接PCI和溶栓治療，雖然采用直接PCI比例逐年上升，溶栓治療仍是再灌注治療的重要方案，尤其在不具備急診PCI條件的醫(yī)院。溶栓后血栓中的凝血酶釋放入血，有再次激活凝血瀑布發(fā)生血栓的高危險(xiǎn)，預(yù)防再次血栓形成就成了溶栓后治療的關(guān)鍵，抗凝治療在此發(fā)揮重要作用。ExTRACT-TIMI25[16]研究發(fā)表之前，已有一系列研究（ASSENT3,ASSENT3PLUS,HARTII,BAIRD,ENTIRE-TIMI23）探討了依諾肝素用于STEMI再灌注治療后的輔助抗凝問(wèn)題，但2004年ACC/AHASTEMI指南僅推薦低分子肝素用于STEMI未接受再灌注治療患者的抗凝治療，對(duì)低分子肝素用于溶栓后的輔助抗凝治療認(rèn)為證據(jù)不充分。ExTRACT-TIMI25研究第一次將低分子肝素引入ST抬高心肌梗死溶栓治療領(lǐng)域，2007年美國(guó)FDA基于ExTRACT-TIMI25研究結(jié)果良好的臨床凈獲益，批準(zhǔn)了依諾肝素在STEMI溶栓抗凝治療中的適應(yīng)證。ExTRACT-TIMI25[16]研究共入選發(fā)病＜6小時(shí)的STEMI患者20506例，全部患者接受阿司匹林和任一種溶栓劑（TNK,TPA,RPA或SK），隨機(jī)分為接受依諾肝素或UFH抗凝治療。觀察30天聯(lián)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率，其他評(píng)價(jià)指標(biāo)包括需要緊急血運(yùn)重建的心肌缺血和腦卒中。結(jié)果顯示，無(wú)論給予何種溶栓劑，無(wú)論是否接受PCI治療，無(wú)7 Page8 論是否應(yīng)用氯吡格雷，無(wú)論是否有糖尿病，與。卜日相比，依偌肝使30天聯(lián)合終點(diǎn)（死亡和非致死性再次心梗）顯著減少17%，顯著降低糖尿病患者死亡/非致命性心梗的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20%。依諾肝素組需要接受PCI的患者顯著少于UFH組。安全性分析顯示，雖然TIMI大出血發(fā)生率依諾肝素組輕度升高（2.1%對(duì)1.4%，p<0.05），但是既往臨床試驗(yàn)報(bào)告中最低者，顱內(nèi)出血（ICH）兩治療組之間沒(méi)有顯著差異（0.8%VS0.7%）。腎功能與預(yù)后呈正相關(guān)，腎功能越差死亡和嚴(yán)重出血發(fā)生率越高。綜合獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)療效（死亡或非致死性心梗）和安全性（非致死性致殘性卒中）進(jìn)行平衡后得出的總臨床凈獲益，依諾肝素治療顯著好于UFH（14.8%vs.18.0%,p=0.019）。已有大量的循證證據(jù)證實(shí)，未接受再灌注治療的STEMI患者UFH抗凝治療可顯著降低死亡和再次心肌梗死的危險(xiǎn)。目前有CREATE[24]研究和OASIS6[25]兩項(xiàng)研究顯示低分子肝素和戊糖可代替UFH，用于未接受再灌注治療患者的抗凝治療。為此，2007年ACC/AHASTEMI指南建議，未接受再灌注治療的患者，應(yīng)該接受抗凝治療，推薦使用低分子肝素或戊糖（IIa類建議），具體給藥方案同再灌注治療。（三）依諾肝素在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用建議：接受介入治療的NSTEMI和STEMI患者，以及接受復(fù)雜PCI或PCI術(shù)后有并發(fā)癥的UA患者，依諾肝素代替UFH作為輔助抗凝治療藥物，抗凝持續(xù)時(shí)間8天，不建議延長(zhǎng)使用時(shí)間。依諾肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI未接受依諾肝素抗凝治療患者的擇期或急診PCI術(shù)中抗凝。一般患者可單次給予依諾肝素0.5mg/kg靜脈注射，首次劑量后90分鐘，靜脈追加0.3mg/kg的依諾肝素，或病變復(fù)雜預(yù)計(jì)手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)的患者單次給予0.75mg/kg靜脈注射。對(duì)于已經(jīng)接受依諾肝素抗凝治療的ACS患者，包括STEMI，建^在PCI術(shù)中繼續(xù)應(yīng)用依諾肝素。術(shù)中抗凝采用8小時(shí)為補(bǔ)充抗凝藥物劑量的時(shí)間點(diǎn):接受過(guò)2次標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射8小時(shí)內(nèi)，無(wú)需追加依諾肝素；PCI前8小時(shí)內(nèi)8 Page9 接受1次標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射，或PCI術(shù)前8-12小時(shí)接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射，于PCI前靜脈追加0.3mg/kg的依諾肝素；如果在PCI術(shù)前最后一次使用依諾肝素的時(shí)間＞12小時(shí)，建^在PCI過(guò)程中按常規(guī)抗凝治療。應(yīng)注意保持導(dǎo)管內(nèi)充滿造影劑，防止鞘管內(nèi)血栓形成，必要時(shí)增加抗凝藥物的使用?？鼓委熢诠跔顒?dòng)脈介入治療中占有至關(guān)重要的地位。肝素是以往常用的傳統(tǒng)抗凝藥物。由于UFH半衰期短（35分鐘），抗凝作用容易逆轉(zhuǎn)，能在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到最大抗凝效果，因此一直是冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)中抗凝的首選藥物。而LMWH由于半衰期長(zhǎng)（4-5小時(shí)），傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為不適合用于PCI術(shù)中快速抗凝。依諾肝素在這一領(lǐng)域作了有益的探索，通過(guò)STEEPLE[26]研究、SYNERGY[27]研究和ExTRACT-TIMI25[13]研究，分別探討在UA/NSTEMI和STEMI#期、急診PCI抗凝中的應(yīng)用，使依諾肝素獲得2007ACC/AHAUA/NSTEMI、STEMI指南和2009中國(guó)冠狀動(dòng)脈介入治療指南推薦，用于UA/NSTEMI和STEMI擇期、急診PCI術(shù)中抗凝。#期PCI術(shù)中的應(yīng)用依諾肝素用于#期PCI術(shù)中抗凝的主要證據(jù)來(lái)自STEEPLE[26]研究。該研究入選3528例接受擇期PCI治療的患者，PCI術(shù)前隨機(jī)接受UFH、依諾肝素0.75mg/kg或依諾肝素0.5mg/kg靜脈注射。主要終點(diǎn)分析顯示，無(wú)論是否接受GPIIb/IIIa受體拮抗劑，48小時(shí)內(nèi)3組輕微出血發(fā)生率無(wú)明顯差異，嚴(yán)重出血發(fā)生率依諾肝素0.5mg/kg組優(yōu)于0.75mg/kg組和UFH組。次要終點(diǎn)分析顯示，無(wú)論治療開(kāi)始還是治療結(jié)束時(shí)，依諾肝素抗凝水平達(dá)標(biāo)率（0.5mg/kg組78.8%，0.75mg/kg組91.8%）顯著高于UFH組（19.7%,兩組比較P<0.001）。30天和一年隨訪，死亡、非致死性MI和急性靶血管重建（UTVR）發(fā)生率在3組間均無(wú)顯著差異。該研究提示#^PCI術(shù)中，依諾肝素可替代UFH用于PCI術(shù)中抗凝治療，與GPIIb/IIIa受體拮抗劑合用不需調(diào)整劑量。2、 急診PCI術(shù)中的應(yīng)用1）非ST段抬高心肌梗死和（或）不穩(wěn)定心絞痛患者早期PCI治療SYNERGY[27]研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放、多中心大樣本研究，評(píng)估依諾肝素用于計(jì)劃接受早期介入治療的高危UA或NSTEMI患者的療效。共納入高危UA或9 Page10 NSTEMI患者10027例，PCI前隨機(jī)接受依諾肝素（1mg/kg皮下注射，每12小時(shí)1次）或UFH治療，按指南使用GPIIb/IIIa抑制劑。結(jié)果顯示，依諾肝素組和普通肝素組30天死亡或非致死性MI發(fā)生率無(wú)顯著性差異（14%對(duì)14.5%），30天死亡、MI或卒中發(fā)生率亦無(wú)顯著差異，兩組PCI術(shù)中缺血事件（包括PCI術(shù)中急性閉塞，威脅生命的急性閉塞，PCI失敗或急診冠脈搭橋術(shù)）發(fā)生率無(wú)差異。說(shuō)明依諾肝素用于UA/NSTEMI早期介入患者的抗凝治療和PCI術(shù)中抗凝，療效至少與普通肝素療效才目當(dāng)。研究者對(duì)接受連貫治療（研究前及研究中用同一種藥物）的6138例患者進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示依諾肝素組30天死亡和（或）MI危險(xiǎn)較UFH連貫治療組降低17.9%，提示初始即應(yīng)用且持續(xù)使用依諾肝素的患者預(yù)后優(yōu)于UFH，依諾肝素可以代替UFH安全用于PCI術(shù)中抗凝。該研究顯示依諾肝素組出血發(fā)生率高于UFH組，對(duì)所有受試者的安全性終點(diǎn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示依諾肝素交叉使用UFH組總的TIMI大出血顯著增加，而依諾肝素連貫治療組出血發(fā)生率與UFH才目當(dāng)。提示抗凝治療交叉應(yīng)用依諾肝素和UFH增加出血風(fēng)險(xiǎn)。2）ST段抬高心肌梗死患者早期PCI治療ExTRACT-TIMI25PCI亞組［31］研究中共有2178例患者在STEMI發(fā)生后8天內(nèi)接受7PCI治療，其中1103例使用依諾肝素的患者在接受PCI時(shí)，術(shù)中仍然繼續(xù)使用依諾肝素。結(jié)果分析顯示，與UFH才目比，接受PCI治療的患者無(wú)論有無(wú)糖尿病，無(wú)論是否應(yīng)用GPIIb/IIIa受體拮抗劑、氯吡格雷或溶栓藥，應(yīng)用依諾肝素都顯著降低30天死亡和非致命性心梗的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23%，并顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，且不增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)，PCI術(shù)中應(yīng)用依諾肝素沒(méi)有導(dǎo)致血栓事件增加。本研究證實(shí)，依諾肝素可以單獨(dú)作為抗凝劑用在PCI術(shù)前及PCI術(shù)中，且不需要額外的抗凝劑或更換藥物。WEST研究亞組探討接受直接PCI治療的STEMI患者術(shù)中依諾肝素用量，結(jié)果顯示，單次皮下注射1mg/kg依諾肝素后56分鐘，抗Xa活性平均在0.28IU/ml,85%未達(dá)有效抗凝強(qiáng)度（抗Xa活性在0.5-1.5IU/ml之間），術(shù)中靜脈追加0.3mg/kg依諾肝素后，抗Xa活性均達(dá)到0.5IU/ml以上，25例中只有2例超過(guò)有效抗凝強(qiáng)度，提示STEMI患者單次皮下注射1mg/kg依諾肝素后行直接PCI術(shù)，術(shù)中應(yīng)靜脈追加0.3mg/kg依諾肝素【28】。3、依諾肝素用于PCI術(shù)中抗凝我國(guó)相關(guān)研究10 Page11 我國(guó)有很多學(xué)者對(duì)PCI術(shù)中應(yīng)用依諾肝素抗凝治療的可行性進(jìn)行了探討。胡大一等初步證實(shí)我國(guó)NSTEMI患者皮下注射依諾肝素至少48小時(shí)，最后一次注射8h內(nèi)行介入檢查或治療，不再給抗凝劑，安全有效，93.2%的患者抗Xa因子活性＞0.5IU/ML,0.5%的患者PCI術(shù)中出現(xiàn)血栓事件，考慮與病變復(fù)雜、操作較多有關(guān)【31】。高潤(rùn)霖等研究顯示冠心?。òㄐ慕g痛和NSTEMI）患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射至少2次，最后一次注射8小時(shí)內(nèi)直接行介入檢查和治療，安全有效。呂樹(shù)錚等初步證明，#^PCI術(shù)中抗凝治療應(yīng)用依諾肝素0.5mg/kg經(jīng)動(dòng)脈鞘管一次性注射安全、有效，有效抗凝強(qiáng)度可維持1小時(shí)【29】。賈三慶等證實(shí)#^PCI中應(yīng)用0.75mg/kg組抗凝強(qiáng)度優(yōu)于0.5mg/kg組，臨床出血事件未見(jiàn)增加，術(shù)后可即刻拔出鞘管，0.75mg/kg組無(wú)血栓事件，0.5mg/kg組血栓事件為6.5%【30】。我國(guó)系列研究顯示依諾肝素可作為UFH的替代藥物用于PCI術(shù)中抗凝。共識(shí)專家組對(duì)PCI術(shù)中應(yīng)用依諾肝素抗凝治療提出潛在風(fēng)險(xiǎn)警告：對(duì)于低分子肝素（具體種類不詳）用于PCI術(shù)中抗凝治療，以往有發(fā)生鞘管內(nèi)血栓形成或血管內(nèi)血栓形成事件的報(bào)道，推測(cè)與導(dǎo)管操作不規(guī)范有關(guān)。專家組建議PCI術(shù)中應(yīng)用依諾肝素抗凝，需嚴(yán)格介入操作規(guī)范，如術(shù)前用肝素鹽水反復(fù)沖洗導(dǎo)管，術(shù)中保證導(dǎo)管內(nèi)腔充滿造影劑。（四）與GPIIb/IIIa抑制劑的聯(lián)合有三項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了依諾肝素聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa抑制劑與肝素聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa抑制劑對(duì)高危UA/STEMI的效果：AtoZ［33］研究、ACUTEII［34］研究和INTERACT［35］研究。AtoZ［33］研究結(jié)果顯示，依諾肝素或UFH聯(lián)合替羅非班和阿司匹林治療UA/NSTEMI,7天死亡、心梗、再發(fā)缺血事件的發(fā)生率兩組才目似，TIMI出血的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ACUTEII［34］研究結(jié)果顯示，對(duì)于接受PCI治療或保守治療的UA/NSTEMI患者，依諾肝素聯(lián)合替羅非班的總出血（大出血+小出血+不明顯出血）發(fā)生率低于UFH聯(lián)合替羅非班（4.8%vs3.5%），依諾肝素組顯著降低了再梗、需再次血運(yùn)重建的比率和因UA發(fā)生再住院的比率。INTERACT［35］研究結(jié)果顯示，對(duì)于接受阿司匹林和埃替非巴肽治療的高危NSTEMI-ACS患者，與聯(lián)合目前推薦的UFH才目比，依諾11 Page12 肝素安全性優(yōu)于UFH（大出血發(fā)生率分別為1.8%VS4.6%,P=0.03），初始治療48小時(shí)缺血發(fā)生率，48小時(shí)到96小時(shí)缺血發(fā)生率、30天死亡和MI發(fā)生率依諾肝素均顯著低于UFH（分別為：14.3%VS25.4%,P=0.0002;12.%VS25.9%,P<0.0001;5%VS9%,P=0.031）。三項(xiàng)研究提示，高危UA/STEMI患者依諾肝素（1mg/kg皮下注射，12小時(shí)一次）聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa抑制劑24-96小時(shí)，療效和安全性至少等于或優(yōu)于普通肝素聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa抑制劑，PCI術(shù)中依諾肝素與替羅非班或埃替非巴肽聯(lián)合應(yīng)用是安全的。（五）依諾肝素在特殊人群中的應(yīng)用1、嚴(yán)重腎功能不全患者：最近一項(xiàng)研究顯示，腎功能決定抗Xa清除半衰期，隨著腎功能下降，機(jī)體對(duì)抗Xa的清除逐漸下降［36］。依諾肝素清除減少，體內(nèi)蓄積增加，是慢性腎功能不全患者導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的重要原因［37］。Extract-TIMI25研究顯示肌酐清除率（CLcr）＜30ml/min、CLcr30-60ml/min、CLcr60-90ml/min和CLcr＞90ml/min患者大出血發(fā)生率分別為5.7%、3.5%、2.3%和1.2%，中度腎功能不全（CLcr30-60ml/min）患者發(fā)生臨床事件和出血事件的危險(xiǎn)性即有增加，CLcr＜30ml/min大出血發(fā)生率增加最明顯。因此在中度腎功能不全患者用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，如何調(diào)整劑量目前沒(méi)有才目關(guān)研究。根據(jù)Extract-TIMI25研究，2007STEMI指南建議嚴(yán)重腎功能不全的患者（肌酐清除率＜30ml/分），依諾肝素應(yīng)減少給藥劑量。2、 超重或肥胖患者：在治療劑量范圍內(nèi)，依諾肝素藥代動(dòng)力學(xué)與體重相關(guān)，給藥劑量應(yīng)根據(jù)體重調(diào)整。超重或肥胖者根據(jù)體重調(diào)整的劑量將超出推薦治療劑量范圍，有研究證實(shí)，肥胖個(gè)體按照體重-劑量調(diào)整給藥方案，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)［38］，并可顯著減少肥胖患者的死亡、心肌梗死發(fā)生率［39］，因此肥胖人群按照體重-劑量調(diào)整方案給藥，無(wú)需做額外調(diào)整。才目反，研究發(fā)現(xiàn)低體重患者（女性＜45kg,男性＜57kg）出血風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。3、 老年人群：ASSENT3-PLUS［40］研究發(fā)現(xiàn)，年齡＞75歲以上人群應(yīng)用常規(guī)治療劑量依諾肝素導(dǎo)致中風(fēng)和顱內(nèi)出血的發(fā)生率增加，Extract-TIMI25研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用依諾肝素組輕度出血和大出血發(fā)生率分別為2.6%和3.1%,高于UFH的1.8%和1.4%，其中主要12 Page13 見(jiàn)于年齡＞75歲和肌酐清除率＜30ml/min患者。所以2007STEMI指南建議依諾肝素按年齡調(diào)整藥物劑量。4、 出血高危人群：美國(guó)第8版ACCP抗栓治療指南建議，接受低分子肝素治療的患者計(jì)劃手術(shù)，應(yīng)于術(shù)前24小時(shí)停用低分子肝素。接受小手術(shù)或侵入性操作的患者，在保證止血前提下，建議術(shù)后12小時(shí)開(kāi)始應(yīng)用低分子肝素；對(duì)接受大手術(shù)或高出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的患者（如非心臟大手術(shù)、心臟手術(shù)），建議開(kāi)始抗凝治療時(shí)間至術(shù)后48-72小時(shí)，并確定出血已停止，同時(shí)平衡獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)，靈活掌握開(kāi)始抗凝治療時(shí)間。心臟永久起搏器植入術(shù)患者如需抗凝治療，當(dāng)日應(yīng)停用低分子肝素，術(shù)后第2天重新開(kāi)始應(yīng)用。對(duì)長(zhǎng)期服用華法令的患者發(fā)生ACS,因同時(shí)服用阿司匹林和氯吡格雷，出血風(fēng)險(xiǎn)高，建議根據(jù)臨床情況決定是否應(yīng)用依諾肝素，如應(yīng)用依諾肝素抗凝治療，需停用華法令，同時(shí)監(jiān)測(cè)INR。停用依諾肝素時(shí)須與華法令合用至少4天，INR達(dá)2.0-3.0。5、如何對(duì)抗依諾肝素出血：目前沒(méi)有有效的方法完全中和低分子肝素。一旦發(fā)生急性出血事件，應(yīng)平衡血栓和出血的風(fēng)險(xiǎn)。輕微出血者如病情需要，可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下繼續(xù)應(yīng)用抗凝藥物，并考慮劑量減半。嚴(yán)重出血者應(yīng)停用抗凝藥物治療。失血量過(guò)大、仍有持續(xù)活動(dòng)性出血的休克患者，除了輸注晶體液、膠體液和新鮮冷凍血漿和部分紅細(xì)胞外，如系因依諾肝素過(guò)量注射導(dǎo)致的大出血，緩慢靜脈注射魚(yú)精蛋白可中和以上癥狀（1mg魚(yú)精蛋白可中和1mg本品產(chǎn)生的抗凝作用），魚(yú)精蛋白中和本品抗Xa活性最大達(dá)60%。（六）依諾肝素治療建議：給藥方法：建議皮下注射給藥，禁止肌肉內(nèi)注射;血液透析、體外循環(huán)時(shí)應(yīng)通過(guò)靜脈內(nèi)給藥途徑。用藥劑量按照年齡、體重、肌酐清除率調(diào)整。根據(jù)年齡、腎功能推薦給藥劑量如下：年齡＜75歲：起始給予30mg靜脈負(fù)荷量，隨后1mg/kg皮下注射12h—次。13Page14年齡＞75歲：停用起始負(fù)荷量，直接給予0.75mg/kg皮下注射12h—次。無(wú)論年齡，Ccr＜30ml/min：不用起始負(fù)荷量，直接給予1mg/kg皮下注射每天一次。UA/NSTEMI治療建議：除非計(jì)劃24小時(shí)內(nèi)行CABG,UA/NSTEMI患者無(wú)論接受保守治療或介入治療，依諾肝素代替UFH作為輔助抗凝治療藥物，建議抗凝持續(xù)時(shí)間8天。（證據(jù)級(jí)別A）STEMI治療建議：依諾肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的輔助抗凝治療，療程至少48小時(shí)，建議抗凝持續(xù)時(shí)間8天。在介入治療術(shù)中的應(yīng)用：依諾肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI患者擇期或急診PCI術(shù)中抗凝。一般患者可單次給予依諾肝素0.5mg/kg靜脈注射，首次劑量后90分鐘，靜脈追加0.3mg/kg的依諾肝素，或病變復(fù)雜預(yù)計(jì)手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)的患者單次給予0.75mg/kg靜脈注射。對(duì)于已經(jīng)接受依諾肝素抗凝治療的ACS患者，包括STEMI，建^在PCI術(shù)中繼續(xù)應(yīng)用依諾肝素。術(shù)中抗凝采用8小時(shí)為補(bǔ)充抗凝藥物劑量的時(shí)間點(diǎn):接受過(guò)2次標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射8小時(shí)內(nèi)，無(wú)需追加依諾肝素；PCI前8小時(shí)內(nèi)接受1次標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射，或PCI術(shù)前8-12小時(shí)接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射，于PCI前靜脈追加0.3mg/kg的依諾肝素；如果在PCI術(shù)前最后一次使用依諾肝素的時(shí)間＞12小時(shí)，建^在PCI過(guò)程中按常規(guī)抗凝治療。應(yīng)注意保持導(dǎo)管內(nèi)充滿造影劑，防止鞘管內(nèi)血栓形成，必要時(shí)增加抗凝藥物的使用。不推薦普通肝素與依諾肝素混用及不同低分子肝素之間交叉使用。非復(fù)雜PCI術(shù)后不推薦常規(guī)抗凝治療。不推薦常規(guī)檢測(cè)ACT或抗Xa因子活性，出血高?；颊弑匾獣r(shí)監(jiān)測(cè)抗Xa因子活性。嚴(yán)重腎功能障礙患者（肌酐清除率＜30ml/min）PCI術(shù)中如需使用依諾肝素抗14 Page15 凝，其用量應(yīng)減少50%。股動(dòng)脈拔鞘時(shí)間：若放置閉合裝置，術(shù)后可立即拔管；若無(wú)，則在最后一次皮下給藥6小時(shí)后（靜脈給藥4小時(shí)后）拔管。禁忌癥：對(duì)肝素及依諾肝素或其它低分子肝素過(guò)敏有低分子肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥史（以往有血小板計(jì)數(shù)明顯下降）凝血功能障礙1個(gè)月內(nèi)的出血性腦卒中病史有出血傾向的重要器官損傷活動(dòng)性出血期間小結(jié)世界衛(wèi)生組織、美國(guó)藥品食品管理局、美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)、ACC、AHA均提出[40,41,42,43]，不同的低分子肝素應(yīng)視為不同的藥物，臨床適應(yīng)證不能互才目替換。依諾肝素是全球研究最充分、循證醫(yī)學(xué)支持最多的低分子肝素，臨床應(yīng)用以來(lái)已先后發(fā)表10個(gè)以上高質(zhì)量的臨床研究，所有研究不僅證實(shí)ACS患者無(wú)論接受介入還是保守治療，應(yīng)用依諾肝素臨床凈獲益大于。卜日，更極大推動(dòng)了指南的更新和發(fā)展。希望本共識(shí)能給臨床醫(yī)生提供一些有價(jià)值的信息，澄清抗凝治療中概念的混淆，正確、合理、規(guī)范使用依諾肝素，遵循指南進(jìn)行UA/NSTEMI和STEMI的抗凝治療，進(jìn)一步提高ACS患者近遠(yuǎn)期預(yù)后。參考文獻(xiàn)：1、 CohenM,AdamsPC,ParryG,etal.AntithromboticTherapyinAcuteCoronarySyndromesResearchGroupCombinationantithrombotictherapyinunstablerestanginaandnon-Q-waveinfarctioninnonprioraspirinusers:primaryendpointsanalysisfromthe15 Page16 ATACStrialCirculation1994;89:81-88.2、 2007UA/NSTEMIGuidelineUpdate3、 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