非典型抗精神病藥物的常見副作用

非典型抗精神病藥物

的常見副作用

1主要內(nèi)容概述氯氮平的不良反應(yīng)抗精神病藥物的戒斷綜合征抗精神病藥物的心血管副反應(yīng)非典型抗精神病藥物所致的代謝綜合癥非典型抗精神病藥物所致的高催乳素血癥2一、概述

非典型抗精神病藥物的療效和安全性與典型抗精神病藥物相比具有優(yōu)勢，特別是在不良反應(yīng)的某些方面優(yōu)于老一代抗精神病藥物。3增加復(fù)發(fā)率典型抗精神病藥的不足TD降低患者生活質(zhì)量心血管和自主神經(jīng)不良反應(yīng)典型抗精神病藥物的不足EPS耐受性差服藥依從性差安全性差張喜梅,等.國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊.2004;31(3):150-152.4

優(yōu)勢：對分裂癥的五維癥狀療效較強，較少會引起EPS，各

藥物間療效相當(dāng)。

劣勢：體重增加，血脂異常，血糖異常等代謝綜合癥及催乳

素水平升高等內(nèi)分泌異常。非典型抗精神病藥的優(yōu)勢與劣勢5典型和非典型抗精神病藥的副作用典型抗精神病藥運動障礙(EPS/TD)快感缺乏鎮(zhèn)靜中度體重增加體溫調(diào)節(jié)障礙高催乳素血癥體位性低血壓曬斑QT間期延長,致命性心律失常風(fēng)險(硫利達嗪)非典型抗精神病藥體重增加(奧氮平、氯氮平)糖尿病高膽固醇血癥鎮(zhèn)靜中度運動障礙(EPS/TD)低血壓高催乳素血癥(利培酮)癲癇發(fā)作(氯氮平)夜間流涎(氯氮平)粒細胞缺乏(氯氮平)心肌炎(氯氮平)晶體混濁(氯氮平)FreedmanR.NEnglJMed,2003,349(18):1738-4960=無風(fēng)險或在治療劑量范圍內(nèi)極少發(fā)生；+=在治療劑量范圍內(nèi)輕度或偶爾發(fā)生的副反應(yīng)；++=在治療劑量范圍內(nèi)有時發(fā)生的副反應(yīng)；+++=在治療劑量范圍內(nèi)經(jīng)常發(fā)生的副反應(yīng)；*可能除外靜坐不能非典型抗精神病藥常見的不良反應(yīng)(2004)APAPracticeGuidelines,2004.體重增加血糖異常血脂異常低血壓鎮(zhèn)靜抗膽堿能反應(yīng)催乳素升高EPS/TDQTc延長其他常見不良反應(yīng)氯氮平++++++++++++++++++00*0粒細胞減少、驚厥、心肌炎利培酮++++++++0+++++奧氮平+++++++++++++00*0喹硫平++++++++++000*0白內(nèi)障齊拉西酮000000+0*++阿力哌唑0000+000*0惡心、頭痛

7抗精神分裂癥藥物治療選擇的原則

收益=臨床療效+生活質(zhì)量+治療成本

風(fēng)險=安全性+耐受性

1、認真平衡臨床收益與風(fēng)險的關(guān)系8

抗精神分裂癥藥物治療選擇的原則

2、必須根據(jù)患者的病程、臨床表現(xiàn)、療效、不良反應(yīng)和藥物遺傳學(xué)的個體化特征，結(jié)合第二代抗精神病藥物的受體藥理學(xué)特征、藥物代謝動力學(xué)特征進行選擇。9

白血球減少和粒細胞缺乏（1%）H1阻斷：鎮(zhèn)靜、思睡、疲乏（40%）體重增加（4%）ɑ1阻斷：心動過速（＞25%），頭暈（20%），低血壓（9%），高血壓（9%）鎮(zhèn)靜M1阻斷：流涎（31%）口干（6%），便秘（14%），惡心、嘔吐（11%），鎮(zhèn)靜，排尿困難（6%）多汗（6%）視物模糊（5%）發(fā)熱（5%）D2阻斷：運動方面的副作用（非常少見）：震顫（6%）抽搐（3%）靜坐不能（3%）

值得關(guān)注的的副作用：糖尿病和脂代謝障礙風(fēng)險增加流涎增加（可能很嚴重）出汗惡心，便秘，口干，體重增加

二、氯氮平所致的不良反應(yīng)

ā10阻斷受體對體重或血糖的影響H1受體*體重和脂肪組織增加從而導(dǎo)致胰島素抵抗5-HT2c受體*體重和脂肪組織增加從而導(dǎo)致胰島素抵抗5-HT1a直接降低胰島素分泌α1受體直接升高血糖mAch受體間接作用：口干導(dǎo)致攝入高熱量飲料，導(dǎo)致體重增加通過阻斷M3受體*，顯著并選擇性的破壞了膽堿能刺

激的胰島素分泌，增加了高糖血癥和糖尿病的風(fēng)險（體外研究）氯氮平增加體重及2型糖尿病風(fēng)險的相關(guān)受體*:當(dāng)前研究中較重視的受體11重要提示

氯氮平具強大的抗精神病作用，但同時具有不可忽視、甚至嚴重的不良反應(yīng)，因此在選擇治療精神分裂癥時應(yīng)認真考慮以下問題：1、不宜作為首選藥物，主張作為二線藥物使用；2、不應(yīng)隨意與其他抗精神病藥物聯(lián)合使用；3、不應(yīng)將氯氮平作為安眠藥物使用；與其他精神藥物聯(lián)合使用時，應(yīng)認真考慮和觀察藥物相互作用問題；4、若要更換其他抗精神病藥物治療，撤藥速度一定要緩慢，一般需要一個月以上；12三、抗精神病藥物的戒斷綜合征

氯氮平、奧氮平等強力拮抗H1受體、mAch受體的抗精神病藥物，在更換藥物治療時若減藥過快或突然停藥，均會引發(fā)戒斷綜合癥。表現(xiàn)有激越、失眠、焦慮；癥狀復(fù)燃；膽堿能反跳和超敏性精神病的癥狀。因此，最安全的方法是，等后用的抗精神病藥達到穩(wěn)態(tài)后，再逐漸撤換氯氮平或奧氮平等藥，可減輕或避免戒斷綜合癥。13換藥方法

緩減原藥、緩加新藥可減少撤藥反應(yīng)及癥狀復(fù)燃，但可能增加二藥合用引發(fā)的不良反應(yīng)選自<中國精神分裂癥防治指南>原來的抗精神病藥物逐漸減，同時新的抗精神病藥逐漸增加新的抗精神病藥達到穩(wěn)態(tài)，原抗精神病藥的用量逐漸減少聯(lián)合使用兩種藥物可能會出現(xiàn)不良反應(yīng)重疊減量法交叉滴定法療效空檔14基線校正.Dataonfile,PfizerInc.

403020100-10

氟哌啶醇齊拉西酮喹硫平利培酮奧氮平硫利達嗪

15mg/d160mg/d750mg/d6-8mg/d20mg/d300mg/d

(n=27)(n=31)(n=27)(n=25)(n=24)(n=30)(95%CI)平均QTc間期的變化(ms

）平均變化95%CI在沒有代謝抑制劑并且達穩(wěn)態(tài)的Cmax時四、抗精神病藥物的心血管副反應(yīng)

非典型抗精神病藥平均QTc間期變化15正常與延長的QTC標(biāo)準(zhǔn)

單位：毫秒（MS）男性女性正常值<430<450臨界值431～450451～470延長值>450>470張鳳琴,等.中國新藥雜志.2004,13(3):193-19716QTC間期延長與心血管預(yù)后

下列情況下QTc間期延長與心血管事件相關(guān)：

1、QTc≥500ms

2、同時具有臨床相關(guān)危險因素

3、先天性長QT綜合癥,心衰,心動過緩,電解質(zhì)紊亂,延長QTc藥物,女性,老年,肝腎功能異常,低代謝狀態(tài)等

需要注意的是，29%的健康人群QTc≥500ms，此時若比其基線增加>60ms，則有診斷價值。17QTC間期延長與尖端扭轉(zhuǎn)性室速

尖端扭轉(zhuǎn)性室速(TdP,TorsadePointes)的特征增寬的QRS振幅與波峰呈周期性改變－圍繞基線扭轉(zhuǎn)方向18QTC間期延長與TDP

QTc間期延長引起心律失常(包括TdP)危險條件：延長>500ms或：比未用藥時的基線值增加>60ms

藥物引起QTc間期延長<30ms，不認為有引發(fā)心律失常的風(fēng)險19精神分裂癥患者死亡率增加的原因精神分裂癥患者中50%企圖自殺，有10%自殺死亡；普通人群死亡原因中，因自殺死亡的不超過1%；

而精神分裂癥患者死亡原因中，10%源于自殺；普通人群死亡原因中，因冠心病(CHD)死亡的約占33%；

而精神分裂癥患者死亡原因中，50-75%源于冠心病(CHD)抗精神病藥與心血管/代謝風(fēng)險是冠心病的重要風(fēng)險。HennekensCH,etal.AmHeartJ.2005;150:1115-112120

超重/肥胖胰島素抵抗高血糖/糖尿病血脂異常NewcomerJW.CNSDrugs.2005;19(supp1):1-93.五、非典型抗精神病藥物所致的代謝綜合癥

21抗精神病藥物所致代謝綜合癥與心血管疾病的關(guān)系

心血管疾病的風(fēng)險因素研究代謝綜合征傳統(tǒng)觀點的風(fēng)險因素↑LDL-C↑血壓↑吸煙↑PAI-1↑甘油三酯腹型肥胖↑胰島素↓HDL-C↑TNF↑血糖心血管疾病新近研究的風(fēng)險因素T2DM代謝綜合征以腹型肥胖為核心的代謝綜合征和糖尿病22FigureadaptedfromAmericanDiabetesAssociationCardiometabolicRiskInitiative(/cmr)遺傳學(xué)年齡超重/肥胖吸煙高血壓脂代謝異常年齡，種族，性別家族史炎癥高凝狀態(tài)LDL載脂蛋白BHDL甘油三酯心臟/代謝危險總的糖尿病/心血管疾病風(fēng)險脂類

血壓葡萄糖?胰島素抵抗綜合征胰島素抵抗肥胖及糖、脂代謝異常是不可輕視的危險因子糖尿病，心臟病和卒中有共同的病理生理美國飲食營養(yǎng)協(xié)會公布的心臟代謝危險因子23肥胖/胰島素抵抗可引發(fā)內(nèi)在心血管疾病發(fā)病機制，導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生尿酸代謝血脂異常血液動力學(xué)心血管疾病

AdaptedfromReaven.Drugs.1999;58(suppl1):19-20.身材

體重指數(shù)

向心性肥胖胰島素抵抗高胰島素血癥異常危險因子葡萄糖代謝葡萄糖不耐受尿酸尿尿酸清除甘油三酯PPlipemia（脂血癥）HDL-C注射肝素后脂解活性小的密集的LDL-C1) 交感神經(jīng)系統(tǒng)活性2) 鈉儲留3) 高血壓1)

C-反應(yīng)蛋白纖溶酶原激活物抑制劑-13) 纖維蛋白素原+24抗精神病藥所致平均體重變化*4–6weekpooleddata(MarderSRetal.SchizophrRes.2003;1;61:123-36;?6-weekdataadaptedfromAllisonDB,

MentoreJL,HeoM,etal.AmJPsychiatry.1999;156:1686-1696;JonesAMetal.ACNP;1999.標(biāo)準(zhǔn)劑量下第10周時的估計體重變化氟哌啶醇利培酮奧氮平氯氮平6體重變化(kg)543210-1-2-3安慰劑氟奮乃靜齊拉西酮氯丙嗪硫利達嗪/美索達嗪13.2體重變化(lb)11.02.20-2.2-4.4-6.6喹硫平阿立哌唑?*25葡萄糖(mg/dL)糖化血紅蛋白(%)0.095.40.076.60.047.50.4奧氮平利培酮奮乃靜喹硫平齊拉西酮CATIE研究結(jié)果:

相對基線的血糖和糖化血紅蛋白代謝變化根據(jù)暴露量調(diào)整均數(shù)變化LiebermanJAetal.NEnglJMed.2005;353:1209-1223.26奧氮平利培酮奮乃靜喹硫平齊拉西酮9.4-8.21.3-1.36.640.521.2-2.49.2-16.5膽固醇(mg/dL)甘油三酯(mg/dL)CATIE研究結(jié)果:

相對基線的膽固醇和甘油三酯代謝變化

根據(jù)暴露量調(diào)整均數(shù)變化LiebermanJAetal.NEnglJMed.2005;353:1209-1223.27ADA/APA對于非典型抗精神病藥物治療的共識ADA/APA建議：開始第二代非典型抗精神病藥物治療時應(yīng)謹慎考慮它在代謝方面的風(fēng)險。如果患者初期體重增加≥5%,在評估治療的時候應(yīng)考慮其在治療期間發(fā)展為惡性的血糖升高或血脂異常的可能。第二代抗精神病藥物所致肥胖癥，糖尿病和血脂異常的患病率不同齊拉西酮

?+/---+

升高

-無影響

D矛盾的結(jié)果藥物體重增加糖尿病風(fēng)險血脂異常奧氮平氯氮平阿立哌唑?利培酮喹硫平+++++++++++/--DD++++DD-*AdaptedfromDiabetesCare.2004;27:596-601andJClinPsychiatry.2004;65:267-272.?Newerdrugswithlimitedlong-termdata.28抗精神病藥物對體重和代謝的不同影響可能與受體結(jié)合特點不同有關(guān)受體齊拉西酮利培酮奧氮平喹硫平氯氮平D23.12.2201801305-HT2A0.390.293.32208.95-HT2C0.7210101400175-HT1A2.521021002301405-HT1D*2.0170530>51001700α1-adrenergic131.454154.0M1-muscarinic510028004.71001.8H1-histaminergic475-HTre-uptake?531400>15000>180003900NEreuptake?48280002000680390*Bovinebindingaffinity;?ratsynaptosomes;allotheraffinitieshuman.ZornSHetal.InteractiveMonoaminergicBrainDisorders.1999;377-393.SchmidtAWetal.EurJPharmacol.2001;425:197-201.29抗精神病藥對H1受體親和力預(yù)測體重增加AllisonDB,CaseyDE.JClinPsychiatry.2001;62(suppl7):22-31.MarderSRetal.SchizophrRes.2003;61:123-136.KroezeWKetal.Neuropsychopharmacology.2003;28:519-526.體重改變(kg/10周)DecreasingaffinityforH1receptor(KinM)

氯氮平

1.2奧氮平2.0

喹硫平

11.0

利培酮

15.0

阿力哌唑29.7

齊拉西酮43.0

氟哌啶醇1800.0Spearman0.72;P<.0130男性及未懷孕且無泌乳的女性一般催乳素血中濃度為：1.39-26.7ng/mL1催乳素血濃度>60ng/mL，一般可能會造成2閉經(jīng)(amenorrhea)溢乳(galactorrhea)女樣男乳(gynecomastia)性功能障礙(sexualdysfunction)排卵停止(anovulation)骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)1.

CanusoCMetal.AmJPsychiatry1998;155:14582.

MarkenPAetal.ClinPharm1992;11:851-6六、非典型抗精神病藥物所致的高催乳素血癥31利培酮對女性患者神經(jīng)內(nèi)分泌的影響

（臨床研究）研究組：58例恢復(fù)期分裂癥年齡18-45歲，病程≤10年利培酮單一治療至少6個月首次抗精神病藥治療前月經(jīng)規(guī)律婦科體檢或盆腔B超無異常近6個月內(nèi)無其它重大生活事件對照組：30例健康女性年齡匹配、月經(jīng)規(guī)律、無精神病史于靖,等.中國神經(jīng)精神疾病雜志.2003,29(6):445-44732結(jié)果：催乳素、睪酮高于對照組*P＜0.01**于靖,等.中國神經(jīng)精神疾病雜志.2003,29(6):445-447催乳素睪酮研究組（N=58）對照組（N=30）989.3113.254.712010080604020033雌二醇和孕酮低于對照組

（E2≤50.0PG/ML時，MANN-WHITNEYTEST）*P＜0.01**于靖,等.中國神經(jīng)精神疾病雜志.2003,29(6):445-447雌二醇孕酮研究（N=53）對照組（N=12）29.3200.544.0530252015105034PRL水平預(yù)測溢乳的ROC曲線閾值：98.0μg/L靈敏度：63.6%特異度：92.9%曲線下面積:0.768,

P＜0.01于靖,等.中國神經(jīng)精神疾病雜志.2003,29(6):445-447敏感度特異度35利培酮治療5年隨訪：泌乳素水平逐漸降低2年內(nèi)降低比較迅速第3年起降低變得緩慢，但仍然持續(xù)降低EberhardJ,etal.ActaPsychiatrScand2007:115:268–276.N＝59,觀察5年顯著線性趨勢(F(1,58)=74.8)P<0.001泌乳素水平（nmo/L）一年內(nèi)一年二年三年四年五年36

交叉設(shè)計，利培酮劑量不變，療程12周合格試驗對象芍藥甘草湯芍藥甘草湯溴隱停溴隱停洗脫期隨機化袁海寧,等.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2005,15(6):337-338

4周4周4周A組B組N=18芍藥甘草湯治療催乳素增高的臨床研究37結(jié)果：催乳素治療前后及差值比較***

治療前后比較，P<0.01芍藥甘草湯平均降低16.8%，溴隱停平均降低22.0%，組間比較均P>0.05袁海寧,等.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2005,15(6):337-338催乳素（微克/升）芍藥甘草湯溴隱亭治療前治療后差值107.389.318114.889.525.31401201008060604020