2022胎兒貧血的診治

2022胎兒貧血的診治（全文）胎兒貧血是ー種相對(duì)罕見(jiàn)的疾病,可導(dǎo)致胎動(dòng)減少、死胎或新生兒貧血等,超聲表現(xiàn)胎兒水腫。貧血一般由紅細(xì)胞生成減少、紅細(xì)胞破壞加速、紅細(xì)胞丟失（失血）等情況引起,胎兒貧血也是如此。急性失血導(dǎo)致的貧血常伴胎兒低血壓和休克,甚至有猝死風(fēng)險(xiǎn),或有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)臟器官缺血表現(xiàn)。慢性發(fā)展的胎兒貧血一般不表現(xiàn)有血流動(dòng)力學(xué)的損害,但終末期會(huì)導(dǎo)致胎兒心衰、缺氧、代謝性酸中毒和水腫。胎兒貧血的處理方式需根據(jù)病因、病情嚴(yán)重程度和發(fā)生孕周決定,采用保守治療或立即分娩。宮內(nèi)輸血是保守治療方法,有一定的風(fēng)險(xiǎn)。ー、胎兒貧血的病因1、胎母輸血胎母輸血指胎兒紅細(xì)胞通過(guò)胎盤(pán)滋養(yǎng)層進(jìn)入母血循環(huán)。胎兒胎盤(pán)血管的血壓高于絨毛間隙的血壓,絨毛屏障中的任何破口均可能導(dǎo)致胎兒血液進(jìn)入母體。胎母輸血常發(fā)生,但血量通常非常少,大約＜1%的妊娠胎母輸血量215ml。大量胎母輸血定義為＞80ml或＞150ml的胎兒出血,發(fā)生在約1/1000和1/5000的妊娠中。胎母輸血對(duì)胎兒或新生兒的影響取決于發(fā)生的孕周以及出血的量和持續(xù)時(shí)間。胎兒的血容量從妊娠20周時(shí)約30ml/kg增加到足月時(shí)的80-90ml/kg,孕早期的耐受性較差;緩慢出血的耐受性?xún)?yōu)于相同總量的快速失血。胎母輸血可導(dǎo)致胎動(dòng)減少或消失、無(wú)反應(yīng)或正弦波的胎心監(jiān)護(hù)、胎兒生長(zhǎng)受限和/或胎兒水腫、死胎;分娩期發(fā)生可導(dǎo)致新生兒貧血、休克、酸中毒和神經(jīng)系統(tǒng)損傷,確切病因不清楚,最常見(jiàn)的發(fā)生時(shí)間在分娩期間。有兩種公認(rèn)的測(cè)量胎兒出血量的方法。Kleihauer-Betke篩查通過(guò)在母血涂片中計(jì)數(shù)胎兒紅細(xì)胞,估計(jì)胎兒的出血情況,?流式細(xì)胞儀對(duì)含HbF的細(xì)胞進(jìn)行分類(lèi)和計(jì)數(shù),測(cè)量速度快,相對(duì)準(zhǔn)確度高。不過(guò),這兩種測(cè)量方法有可能高估胎母輸血量。有研究表明,胎兒紅細(xì)胞在母體血循環(huán)中可存在超過(guò)ー個(gè)月,故兩種測(cè)量方法均無(wú)法判斷胎母輸血的發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間。2、紅細(xì)胞同種免疫既往妊娠、接受過(guò)輸血或器官移植的孕婦可能接觸過(guò)自身紅細(xì)胞中一些不表達(dá)的紅細(xì)胞抗原,產(chǎn)生了針對(duì)這些抗原的抗體,抗體隨后通過(guò)胎盤(pán)到達(dá)胎兒。如果胎兒紅細(xì)胞也表達(dá)這種紅細(xì)胞抗原,那么抗原抗體結(jié)合導(dǎo)致胎兒溶血。若胎兒造血跟不上紅細(xì)胞破裂的速度,則會(huì)發(fā)生胎兒貧血。在大約1%的妊娠孕婦常規(guī)篩查中發(fā)現(xiàn)了紅細(xì)胞抗體,但只有0.4%具有臨床意義,更少的情況下溶血導(dǎo)致嚴(yán)重的胎兒貧血。紅細(xì)胞抗D、抗C和抗K抗體是最可能導(dǎo)致嚴(yán)重胎兒貧血的抗體,有條件的情況下孕28周起應(yīng)每4周檢查一次。只有當(dāng)胎兒實(shí)際表達(dá)了母體抗體能識(shí)別的紅細(xì)胞抗原時(shí),胎兒オ有發(fā)生溶血性貧血的風(fēng)險(xiǎn)。三種抗體均可以進(jìn)行非侵入性母血檢測(cè),如果抗體滴度達(dá)到32或以上時(shí),需轉(zhuǎn)診進(jìn)行胎兒監(jiān)測(cè)。檢測(cè)到自身紅細(xì)胞抗體的孕婦,在分娩前應(yīng)通知新生丿閑醫(yī)生到場(chǎng)?？筀抗體除導(dǎo)致攜帶Kel!抗原的胎兒發(fā)生紅細(xì)胞溶血外,還會(huì)抑制造血,通過(guò)兩種機(jī)制導(dǎo)致胎兒貧血。.單絨毛膜雙胎的并發(fā)癥單絨毛膜雙胎共用胎盤(pán),胎盤(pán)內(nèi)部和表面的血管吻合支連接兩個(gè)胎兒的循環(huán)。雙胎輸血綜合征（TTTS）會(huì)導(dǎo)致兩胎生長(zhǎng)差異、羊水過(guò)少/過(guò)多、胎兒腎素一血管緊張素系統(tǒng)激活、受血兒高輸出量心力衰竭和心功能不全、血紅蛋白值不一致、輸血兒腎功能損害,最終導(dǎo)致水腫和胎兒死亡。雙胎間血管吻合處的直徑小（<1mm）常導(dǎo)致雙胎貧血ー紅細(xì)胞增多序列（TAPS）的慢性變化,這種變化與雙胎間羊水量的差異無(wú)關(guān)。TAPS可能導(dǎo)致出生時(shí)兩胎之間血紅蛋白值非常不一致（高達(dá)80g/L）,當(dāng)受血兒成為多細(xì)胞血癥時(shí),超聲診斷大腦中動(dòng)脈MCAPSV<0.8MoM,供血兒MCAPSV>1.5MoM,或兩胎兒MCAPSV差值と1.0MoM0目前尚不清楚處理TAPS的最佳方法。激光或射頻消融的風(fēng)險(xiǎn)和技術(shù)難度均較大。任何原因的單絨毛膜雙胎之一死亡都可能導(dǎo)致存活的胎兒貧血。瀕死/死亡胎兒的血管系統(tǒng)擴(kuò)張,通過(guò)胎盤(pán)吻合口先前較健康的胎兒血液流入瀕死/死亡的胎兒,可能導(dǎo)致存活胎兒低血壓、低血容量、缺血或貧血。.胎兒感染盡管巨細(xì)胞病毒（CMV）、弓形蟲(chóng)感染和梅毒已證明可引起胎兒貧血,但細(xì)小病毒B19感染占了感染引起的大多數(shù)胎兒貧血病例。感染細(xì)小病毒的成人通常無(wú)癥狀,細(xì)小病毒有感染骨髓中紅細(xì)胞前體的傾向,會(huì)暫時(shí)關(guān)閉紅細(xì)胞生成,導(dǎo)致免疫功能低下或有潛在溶血性貧血風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體出現(xiàn)再生障礙性貧血危象。胎兒紅細(xì)胞的壽命比成人紅細(xì)胞短,這意味著未出生的胎兒在其骨髓因病毒而失去活性期間可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重貧血,貧血加上病毒對(duì)心肌和肝臟的直接作用,可導(dǎo)致胎兒水腫和死亡。大約一半的孕婦對(duì)細(xì)小病毒有免疫カ。大約1/400的孕婦會(huì)感染,在病毒流行期間發(fā)病率可能高出2?3倍,垂直傳播風(fēng)險(xiǎn)約為30%。妊娠＜20周時(shí)發(fā)生感染的最大風(fēng)險(xiǎn)是胎兒丟失（13%）。只有3%發(fā)展為胎兒水腫。一旦在母體血清中發(fā)現(xiàn)IgM或!gG抗體后,建議每1?2周進(jìn)行一次超聲掃描。很難確切知道細(xì)小病毒感染引起的貧血是否正在惡化、嚴(yán)重程度如何、或者是否正在緩解,因此常不需要治療或單次宮內(nèi)輸血就足夠。5、胎兒骨髓疾病胎兒骨髓疾病極為罕見(jiàn),但可能導(dǎo)致胎兒貧血、中性粒細(xì)胞增多癥和血小板減少癥。范科尼貧血是ー種常染色體隱性單基因疾病,除骨髓造血功能障礙外,胎兒也可能有前臂或拇指畸形、腎臟、生殖器和/或心臟異常。這種情況的產(chǎn)前診斷現(xiàn)在通過(guò)基因測(cè)序來(lái)確定。6、遺傳性紅細(xì)胞異常血紅蛋白病、紅細(xì)胞膜缺陷和紅細(xì)胞酶紊亂均可導(dǎo)致胎兒貧血。血紅蛋白病是血紅蛋白產(chǎn)生障礙,a一珠蛋白突變/缺失在東南亞地區(qū)最為常見(jiàn)。對(duì)于已知攜帶者的孕婦,可以通過(guò)絨毛取樣或羊膜穿刺術(shù)進(jìn)行早期產(chǎn)前診斷。據(jù)報(bào)道，越來(lái)越多的Hb-Bart病幸存者通過(guò)連續(xù)宮內(nèi)輸血獲救。產(chǎn)前干預(yù)在倫理上具有挑戰(zhàn)性,幸存者需要終生輸血，或在生命的早期階段進(jìn)行骨髓移植。干細(xì)胞移植到受累胎兒的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。導(dǎo)致快速溶血的遺傳性紅細(xì)胞膜疾病比較罕見(jiàn)。遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥是由于存在遺傳缺陷,并且大多數(shù)是常染色體顯性遺傳。紅細(xì)胞酶紊亂,如丙酮酸激酶缺乏和葡萄糖ー6ー磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏,也與罕見(jiàn)的胎兒貧血有關(guān)。7、胎兒和胎盤(pán)腫瘤已證明絨毛膜血管瘤和旣尾部腫瘤也可能是胎兒貧血的原因，尤其是較嚴(yán)重的貧血。貧血可能是由于腫瘤內(nèi)的出血或腫瘤內(nèi)紅細(xì)胞的消耗和破壞所致。二、胎兒貧血的診斷唯一真正能診斷胎兒貧血的產(chǎn)前檢查是胎兒血液取樣,有技術(shù)上的困難和風(fēng)險(xiǎn)。其他的胎兒貧血篩查受限于所需的胎兒血液量。短時(shí)間內(nèi)嚴(yán)重胎母輸血引起的急性中重度胎兒貧血可致胎兒嚴(yán)重?fù)p傷或胎兒死亡。貧血也可能僅在出生后診斷。胎兒貧血慢性發(fā)展可能會(huì)引起超聲甚至胎心監(jiān)護(hù)可檢測(cè)到的變化。胎心監(jiān)護(hù)正弦波較少見(jiàn),"鋸齒"或"假正弦”胎心率描記是常見(jiàn)的誤導(dǎo)性假陽(yáng)性。因此,胎心監(jiān)護(hù)并不適合作為監(jiān)測(cè)或診斷胎兒貧血的工具。胎兒溶血病常導(dǎo)致羊水中膽紅素水平升高。利用羊水穿刺樣本的分光度法間接測(cè)量羊水中的膽紅素水平,可以用作檢測(cè)明顯的胎兒貧血,但侵入性檢查有一定風(fēng)險(xiǎn),并有顯著的假陽(yáng)性率和陰性率,在評(píng)估非溶血原因引起的胎兒貧血方面沒(méi)有價(jià)值。多普勒超聲為任何原因胎兒貧血的篩查和初步診斷提供了"金標(biāo)準(zhǔn)"。貧血胎兒的血液粘性較低,可以測(cè)量胎兒血管中的血流速度,看到血流速度高于正常范圍。如果MCAPSV數(shù)值<1.5MoM,極不可能出現(xiàn)嚴(yán)重貧血,當(dāng)超過(guò)該閾值時(shí),發(fā)生嚴(yán)重胎兒貧血的可能性增加。這是胎兒貧血的篩查試驗(yàn),并非最終診斷,總的準(zhǔn)確率大約在85%。當(dāng)MCAPSV>1.5MoM時(shí),重復(fù)檢測(cè)很重要,認(rèn)為胎兒有貧血的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)進(jìn)行胎兒血液取樣。胎兒水腫是嚴(yán)重的慢性胎兒貧血的非特異性癥狀,一般發(fā)生在胎兒血紅蛋白水平極低（通常低于40g/L）時(shí)。三、胎兒貧血的治療宮內(nèi)胎兒輸血（IUT）是ー種非常有效的治療胎兒貧血的方法,需要高度專(zhuān)業(yè)化的技能,有一定的風(fēng)險(xiǎn)。宮內(nèi)輸血在同種異體免疫溶血性貧血和細(xì)小病毒感染胎兒中的應(yīng)用非常有效。保守期待治療、胎盤(pán)射頻消融或提前分娩也是胎兒貧血的治療方法。20世紀(jì)60年代開(kāi)創(chuàng)性的胎兒輸血首先是在胎兒腹腔內(nèi)進(jìn)行,1981年起在胎兒鏡的指導(dǎo)下,宮內(nèi)輸血改從臍靜脈插入進(jìn)行,目前改用超聲指導(dǎo)下的宮內(nèi)輸血。細(xì)小病毒感染引起的貧血通常一次輸血就足夠,同種免疫胎兒溶血病可能需要連續(xù)宮內(nèi)輸血。輸血時(shí)間可能基于MCAPSV測(cè)量,一旦宮內(nèi)輸血后,多普勒超聲檢查就變得不敏感。LOTUS發(fā)表了超過(guò)20年在4451個(gè)胎兒中進(jìn)行的多于1200次宮內(nèi)輸血的結(jié)果。超過(guò)95%的兒童神經(jīng)發(fā)育正常,強(qiáng)調(diào)了早期發(fā)現(xiàn)和治療胎兒貧血的必要性,3%、2%和1%的兒童出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)育遲緩、腦癱和雙側(cè)耳聾,結(jié)果也可能繼發(fā)于早產(chǎn)、圍產(chǎn)期缺氧或核黃疸。胎兒水腫是長(zhǎng)期預(yù)后較差的關(guān)鍵因素,在這項(xiàng)研究中,26%的胎兒在第一次輸血時(shí)是水腫的,說(shuō)明盡管胎兒血紅蛋白水平很低,但結(jié)局正常的可能性仍較大。感染細(xì)小病毒的水