兒童病毒性肺炎的診療策略課件

兒童病毒性肺炎診療策略Viral

Pneumonia肺炎簡(jiǎn)介兒童病毒性肺炎的病原學(xué)診斷兒童病毒性肺炎的藥物治療早期使用奧司他韋治療肺炎的獲益主要內(nèi)容肺炎簡(jiǎn)介Aboutpneumonia1Virual

Pneumonia3根據(jù)結(jié)構(gòu)分類010203實(shí)質(zhì)性肺炎間質(zhì)性肺炎根據(jù)患病環(huán)境分類CAP(社區(qū)獲得性肺炎)HAP(院內(nèi)獲得性肺炎)根據(jù)病因分類感染性（細(xì)菌、病毒、真菌）非感染性（理化因素、變態(tài)反應(yīng)）肺炎的分類5肺炎常見(jiàn)病原體6細(xì)菌病毒真菌支原體立克次體寄生蟲(chóng)6[4]2007美國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎管理指南[5]占揚(yáng)清.成人社區(qū)獲得性肺炎的病毒病原學(xué)及臨床特征分析[D].廣州醫(yī)學(xué)院,2010.[6]曹彬,谷麗,王辰.病毒性肺炎:理解和困惑[A].呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)（2010-2011）[C].2011;8.細(xì)菌病毒CAP病原譜已經(jīng)變化濫用抗生素病原體演變檢測(cè)手段改進(jìn)……臨床上，病毒性肺炎長(zhǎng)期被忽視病毒檢測(cè)技術(shù)普及度低缺少安全、有效抗病毒藥物肺炎的致病原已發(fā)生變遷77[7]SeemaJain,etal.Children.[J]NEnglJMed2015;372:835-45.美國(guó)CDC對(duì)2010~2012年的2358名年齡中位數(shù)為2歲患兒的一項(xiàng)研究顯示：感染CAP的兒童中，感染病毒的可能性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于感染細(xì)菌（73%vs15%）社區(qū)肺炎流行病學(xué)（EPIC）研究8我國(guó)兒童病毒性肺炎病原體分布與國(guó)際上大體相當(dāng)。[8]陳慧中.病毒在兒童CAP中的病原地位.中國(guó)實(shí)用兒科雜志.2012,27(4):241-244.合胞病毒（RSV）流感病毒（IAV）腺病毒（ADV）副流感病毒（PIV）皰疹病毒（HSV）30%23.6-46.3%8.4-9.2%3.0-8.0%1.3-1.7%10兒童病毒性肺炎病原分布10流感導(dǎo)致肺炎的發(fā)病機(jī)制病毒“搭臺(tái)”，細(xì)菌“唱戲”[10]NingLi,etal.PNAS.2015,112(1):238–243.細(xì)菌要在宿主身上“定居”的話，必須有“黏附因子”，才能黏附到細(xì)胞表面。而流感病毒的神經(jīng)氨酸酶（NA）通過(guò)激活一種叫作TGF-β的人體細(xì)胞因子，會(huì)導(dǎo)致宿主細(xì)胞表面的黏附因子（如纖連蛋白和整合素）表達(dá)增高，導(dǎo)致黏附于肺中的細(xì)菌增加，繼發(fā)細(xì)菌性肺炎1212CAP患兒臨床病原學(xué)診斷方法1.胸部X片2.病原培養(yǎng)分離3.免疫學(xué)特異性抗原和抗體檢測(cè)4.核酸檢測(cè)5.血常規(guī)經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為間質(zhì)肺浸潤(rùn)提示病毒型感染肺泡性浸潤(rùn)提示細(xì)菌感染實(shí)際上X片征象區(qū)分細(xì)菌性與非細(xì)菌性肺炎很不敏感下呼吸道樣本采集太困難，被污染概率太大并且病毒感染低水平下不易檢出需多次抽血，耗時(shí)較長(zhǎng)，臨床診療指導(dǎo)意義有限準(zhǔn)確率、耗時(shí)比傳統(tǒng)方法提升不少但因價(jià)格原因，很多醫(yī)院無(wú)法配備單獨(dú)應(yīng)用外周血WBC計(jì)數(shù)與中性粒細(xì)胞百分比作為細(xì)菌或病毒感染的篩查工具既不敏感，也非特異[11]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分學(xué)會(huì)呼吸組.中華兒科雜志;2013；51(10):745-859.14141.通過(guò)C-反應(yīng)蛋白（CRP）值判斷肺炎CRP是一種應(yīng)激蛋白，它可與肺炎球菌中的C-多糖反應(yīng)產(chǎn)生一種復(fù)合體。當(dāng)組織損傷或發(fā)生急性炎癥時(shí)，白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）會(huì)刺激肝臟產(chǎn)生CRP。血清中高水平的CRP值可反映急性呼吸道感染向重癥進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。單純依靠CRP值判斷的價(jià)值和顯著性是有限的，僅可作為臨床輔助判斷CAP的手段。中國(guó)CDC聯(lián)合蘭州大學(xué)、甘肅中醫(yī)藥大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究（涉及862名住院急性呼吸道感染兒童）顯示[12]：CRP增高與重癥細(xì)菌性肺炎有關(guān)聯(lián)（P＜0.05），

但不能反映病毒性感染（P＞0.05）；CRP診斷細(xì)菌性肺炎的假陰性率為86.61%，專屬度為76.20%CRP高值水平僅可輔助判斷病情向重癥進(jìn)展的

風(fēng)險(xiǎn)不能單獨(dú)作為CAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)表I.CRP值與多因素關(guān)聯(lián)度分析[12]JianjunWu,etal.EXPERIMENTALANDTHERAPEUTICMEDICINE.2015,10:175-180,15152.通過(guò)CR1的表達(dá)判斷細(xì)菌性/病毒性肺炎[13]UllaHohenthal,etal.BMCInfectiousDisease.2006,6:11.入組對(duì)象：A：肺炎鏈球菌肺炎患者（13人）B：甲型流感肺炎患者（13人）C：不確定病原學(xué)肺炎患者（37人）D：健康對(duì)照組（63人）所有受試者在入院2天內(nèi)采血檢驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果：細(xì)菌性肺炎及不明原因肺炎患者中CR1表達(dá)明顯高于病毒性肺炎患者。提示：CR1的表達(dá)僅能作為快速輔助判斷工具，不能區(qū)分細(xì)菌/病毒混合感染肺炎細(xì)胞的吞噬作用是機(jī)體消除外源性微生物的重要防御系統(tǒng)，而吞噬的第一步是通過(guò)噬細(xì)胞膜表面的補(bǔ)體受體（CR）或Fc受體粘附外源性顆粒，芬蘭學(xué)者[13]通過(guò)一項(xiàng)研究希望找到這些受體表達(dá)與肺炎病原判斷的聯(lián)系。16163.通過(guò)降鈣素（PCT）水平輔助判斷病毒性/細(xì)菌性肺炎[1]細(xì)菌性肺炎PCT表達(dá)較高，而病毒性肺炎PCT表達(dá)基本不增高原理：病毒入侵后會(huì)刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生α-干擾素，進(jìn)而抑制腫瘤壞死因子（TNF）的合成，而TNF的存在是組織合成PCT所必需的。而細(xì)菌入侵后會(huì)導(dǎo)致PCT的合成[14]GilbertDN.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,2010,48（7）:2325–2329評(píng)估敗血癥患者死亡的可能性RISK高值PCT水平1-5ng/ml：90天死亡率為11%高值PCT水平51-100ng/ml：90天死亡率為42%指導(dǎo)是否需要經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療指導(dǎo)CAP、慢性支氣管炎、敗血癥患者治療入院4-6h內(nèi)兩次PCT檢測(cè)低水平較少需抗菌治療輔助判斷是否需進(jìn)行抗菌治療結(jié)合其他臨床參數(shù)，輔助決定是否對(duì)患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療決定是否需要停止抗菌治療連續(xù)PCT水平檢測(cè)（≤0.1ng/ml）決定是否需要對(duì)患者停止抗菌治療？PCT的臨床應(yīng)用Application1717肺炎病原學(xué)診斷仍是難題中國(guó)：20-60%CAP病例無(wú)法做出病原學(xué)診斷[8]美國(guó)：65-85%住院患者沒(méi)有明確的病原學(xué)信息[15][8]陳慧中.病毒在兒童CAP中的病原地位.中國(guó)實(shí)用兒科雜志.2012,27(4):241-244.[15]LeeKH,etal.Evolution,Medicine,andPublicHealth.2016,95-1091820-60%65-85%18如何區(qū)分病毒性還是細(xì)菌性感染[2][2]Viralpneumonia[J].Lancet2011;377:1264–75考慮病毒性感染考慮細(xì)菌性感染年齡小于5歲成人流行病學(xué)病毒流行期…臨床特點(diǎn)

起病緩慢起病急促生物指標(biāo)白細(xì)胞總量<10×109CellsperL>15×109CellsperLC反應(yīng)蛋白<20mg/L>60mg/L降鈣素<0.1μg/L>0.5μg/L胸片間質(zhì)性肺炎大葉性肺炎對(duì)抗生素治療的反應(yīng)反應(yīng)不佳反應(yīng)迅速20兒童病毒性肺炎的藥物治療TheantiviraltreatmentofViralpneumonia3Virual

Pneumonia21年齡段懷疑細(xì)菌性肺炎懷疑非典型性肺炎懷疑流感病毒性肺炎<5歲(學(xué)齡前兒童)阿莫西林或阿莫西林/克拉維酸首選阿奇霉素或克拉霉素或紅霉素奧司他韋≥5歲兒童阿莫西林；當(dāng)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查均不能區(qū)分細(xì)菌性肺炎還是非典型性肺炎時(shí)，選擇大環(huán)內(nèi)酯類+β-內(nèi)酰胺類抗菌素；或阿莫西林/克拉維酸首選阿奇霉素；或克拉霉素，年齡>7歲兒童可選紅霉素，強(qiáng)力霉素奧司他韋或扎那米韋(年齡≥7歲)或帕拉米韋，奧司他韋，扎那米韋，扎那米韋需在患者知情的情況下使用懷疑是流感病毒性肺炎者，首選奧司他韋進(jìn)行抗病毒治療在門診CAP患者的經(jīng)驗(yàn)性治療中：[16]ClinicalInfectiousDiseasesAdvanceAccesspublishedAugust31,20112323懷疑細(xì)菌性肺炎懷疑非典型性肺炎懷疑流感病毒性肺炎接種乙型流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗；當(dāng)?shù)胤窝祖溓蚓鷮?duì)青霉素耐藥率最低氨芐西林或青霉素或頭孢曲松、頭孢噻肟；CA-MRSA：加萬(wàn)古霉素或克拉霉素阿奇霉素+β-內(nèi)酰胺類

(懷疑非典型性肺炎)或克拉霉素或紅霉素；年齡>7歲：強(qiáng)力霉素；成熟期的兒童或?qū)Υ蟓h(huán)內(nèi)酯類不耐受：左氧氟沙星奧司他韋或扎那米韋(年齡≥7歲)或帕拉米韋，扎那米韋需在患者知情的情況下使用沒(méi)有全部接種乙型流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗；肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥率明顯頭孢曲松、頭孢噻肟；CA-MRSA：應(yīng)加萬(wàn)古霉素或克拉霉素或左氧氟沙星+萬(wàn)古霉素或克林霉素阿奇霉素+β-內(nèi)酰胺類

(診斷不確定時(shí))或克拉霉素或紅霉素；年齡>7歲：強(qiáng)力霉素；成熟期的兒童或?qū)Υ蟓h(huán)內(nèi)酯類不耐受：左氧氟沙星同上懷疑是流感病毒性肺炎者，首選奧司他韋進(jìn)行抗病毒治療[16]ClinicalInfectiousDiseasesAdvanceAccesspublishedAugust31,201124在住院CAP患者的經(jīng)驗(yàn)性治療中：244Virual

Pneumonia使用奧司他韋的臨床獲益TheclinicalbenefitofOseltamivir26流感病毒和肺炎鏈球菌之間的致命合作[17]RoleofNeuraminidaseinLethalSynergismbetweenInfluenzaVirusandStreptococcusPneumoniae.[J]TheJournalofInfectiousDiseases2003;187:1000–9流感病毒和肺炎鏈球菌之間存在致命的合作，這導(dǎo)致了流感流行期間的超額死亡。流感病毒的神經(jīng)氨酸酶通過(guò)去除肺部組織表面的唾液酸，暴漏肺炎鏈球菌粘附的受體，這增強(qiáng)了肺炎的感染幾率。而奧司他韋通過(guò)抑制流感病毒的神經(jīng)氨酸酶受體，切斷了這一合作機(jī)制，從而改善感染的生存率。一項(xiàng)研究[17]在流感高發(fā)季節(jié)采用發(fā)光鏈球菌使小鼠被感染，然后對(duì)其損傷的肺組織進(jìn)行實(shí)時(shí)成像。結(jié)果顯示，奧司他韋小鼠的肺損傷程度遠(yuǎn)小于安慰劑組小鼠。也就是說(shuō)流感病毒的存在讓患者更易被鏈球菌感染而導(dǎo)致肺炎，而奧司他韋能夠有效治療病毒性肺炎健康小鼠感染后服用安慰劑（水）小鼠感染后服用奧司他韋小鼠

A.B.C.繼發(fā)細(xì)菌性肺炎感染的小鼠成像圖2727顯著降低肺炎患者住院率重癥肺炎發(fā)生率及死亡率[18]Anjarathetal.PlosONE(2011)6(7):e21838開(kāi)始治療時(shí)間≤2天3-7天8-14天＞14天P＜0.001P=0.00428奧司他韋Oseltamivir墨西哥一項(xiàng)研究[18]對(duì)2009年H1N1流行期間442名肺炎患者進(jìn)行病歷回顧性審查：入組對(duì)象：71（16.1%）為嚴(yán)重肺炎191（43.2%）輕、中度肺炎180（40%）無(wú)肺炎分析方法：按發(fā)病≤2天，3-7天，8-14天及＞14天開(kāi)始使用奧司他韋治療分為四組，分析其住院率、重癥肺炎發(fā)生率及死亡率研究結(jié)論：早期使用奧司他韋可顯著降低肺炎發(fā)生及嚴(yán)重程度，降低住院率，降低死亡率。即使＞48h用藥也可降低肺炎發(fā)生越早使用奧司他韋治療病毒性肺炎效果越顯著[20]YangShigui,CaoBin,etal.PLoSONE7(1):e29652.研究對(duì)象：因流感而導(dǎo)致肺炎的920名

成人和541名兒童四組住院病死率