CRRT時藥代動力學(xué)

CRRT的藥代動力學(xué)

及藥物調(diào)整陳未平第一頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo目錄CRRT患者藥代動力學(xué)改變1CRRT藥物清除的影響因素2CRRT時藥物清除的調(diào)整3第二頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo目錄CRRT患者藥代動力學(xué)改變1CRRT藥物清除的影響因素2CRRT時藥物清除的調(diào)整3第三頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo

CRRT概念

持續(xù)性腎臟替代治療〔continuousrenalreplacementtherapy，CRRT〕是采用每天連續(xù)24小時或接近24小時的一種長時間的連續(xù)的體外血液凈化治療方法以替代受損的腎功能.

第四頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo危重病患者的臨床特點病情重而復(fù)雜，變化迅速常伴血流動力學(xué)的改變常伴多臟器功能不全〔腎、肝、心、肺等〕常伴內(nèi)環(huán)境嚴重紊亂第五頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo藥代動力學(xué)定義是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程的學(xué)科。是機體對藥物的處理過程第六頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogoCRRT患者藥代動力學(xué)改變用藥種類多，相互作用復(fù)雜疾病影響藥物代謝動力學(xué)CRRT影響藥物代謝動力學(xué)第七頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogoCRRT影響藥物代謝動力學(xué)

直接影響：對流彌散吸附治療劑量間接影響第八頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo研究現(xiàn)狀研究不多病例數(shù)少CRRT標準不一患者病理生理狀態(tài)不同第九頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo正常人藥代動力學(xué)存在個體差異CRRT患者藥代動力學(xué)的個體差異更大準確預(yù)測危重患者的藥代動力學(xué)存在很大困難第十頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo目錄CRRT患者藥代動力學(xué)改變1CRRT藥物清除的影響因素2CRRT時藥物清除的調(diào)整3第十一頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogoCRRT藥物去除的影響因素

藥物性質(zhì)血液凈化方式及透析器患者自身情況第十二頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo一藥物性質(zhì)去除率表觀分布容積半衰期蛋白結(jié)合率藥物電荷分子量藥物篩選系數(shù)第十三頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo去除率去除率〔clearance,CL〕機體在單位時間內(nèi)去除藥物的血漿容量，也就是單位時間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機體去除。第十四頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo藥物的去除途徑體內(nèi)去除：腎、肝、膽道等體外去除：濾過、透析、灌流、置換等第十五頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogoCRRT患者藥物去除率改變腎臟功能改變肝臟血流下降肝酶活性改變CRRT去除第十六頁，共六十八頁。CRRT影響藥物代謝因素表觀分布容積〔apparentvolumeofdistribution,Vd〕當血漿和組織內(nèi)藥物分布到達平衡后，體內(nèi)藥物按此時的血藥濃度在體內(nèi)分布時所需的體液容積Vd＝體內(nèi)藥物總量血漿藥物濃度第十七頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo表觀分布容積意義負荷劑量＝Vd×血漿藥物濃度估計藥物分布范圍Vd高代表藥物組織結(jié)合率高，去除率就低。藥物Vd≤1L/kg易去除，≥2L/kg難以去除。第十八頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo半衰期半衰期〔halflife,t1/2〕血漿藥物濃度下降一半所需要的時間可以預(yù)計連續(xù)給藥后到達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間和停藥后藥物從體內(nèi)去除所需要的時間半衰期取決于藥物去除率和分布容積t1/2=0.693×Vd/CL第十九頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率〔proteinbinding,PB〕游離型藥物結(jié)合型藥物游離型藥物具有生物活性結(jié)合型藥物不能跨膜轉(zhuǎn)運第二十頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo危重患者蛋白結(jié)合率改變酸中毒、發(fā)熱游離脂肪酸增多低蛋白血癥α1-酸性糖蛋白增多尿毒癥毒素、高膽紅素血癥其他藥物影響第二十一頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo篩選系數(shù)篩選系數(shù)〔sievingcoefficients,S〕S＝濾出液藥物濃度血漿藥物濃度S≈1－PB第二十二頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo藥物電荷濾過膜常吸附陰離子，帶負電荷，帶正電荷的藥物濾過減少，而帶負電荷的藥物濾過率增加。慶大霉素PB低，Vd小，分子量不大，但由于其攜帶多價陽離子，CRRT后仍有局部藥物滯留體內(nèi)。

第二十三頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo分子量小分子易以彌散方式通過透析膜孔，藥物去除與分子大小成反比中、大分子常以對流通過，除非其分子量超過膜孔大小，否那么去除與超濾率相關(guān)多數(shù)藥物的分子量小于500Da，很少大于1500Da高通量膜及延長透析時間可改善較大分子去除第二十四頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo二凈化方式及透析器血液凈化原理對流彌散吸附彌散對流吸附500500050000第二十五頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo透析器的性質(zhì)包括膜的孔徑、超濾系數(shù)、外表積是影響藥物去除的幾個主要因素之一。超濾系數(shù)高及孔徑大的膜可通過對流方式去除更多分子量較大的藥物。不同的濾器其吸附的能力不同吸附有一個飽和過程，它對藥物去除的多少取決于更換濾器的頻率。通常濾器使用18－24小時就沒什么吸附作用了。第二十六頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo三患者自身的影響多種因素可改變血漿蛋白結(jié)合率不同的疾病也會改變藥物的Vd、篩選系數(shù)、超濾率等第二十七頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo目錄CRRT患者藥代動力學(xué)改變1CRRT藥物清除的影響因素23CRRT時藥物去除的調(diào)整第二十八頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogoCRRT藥物劑量調(diào)整原那么根據(jù)藥效動力學(xué)調(diào)整根據(jù)血藥濃度調(diào)整利用現(xiàn)有研究資料調(diào)整根據(jù)CRRT藥物去除量調(diào)整第二十九頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo根據(jù)藥效動力學(xué)調(diào)整

血管活性藥物鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松藥物胰島素、抗凝藥物……第三十頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo根據(jù)血藥濃度調(diào)整

對治療指數(shù)低的藥物，如強心苷、抗心律失常藥、抗驚厥藥、茶堿等藥物尤為必要給予藥物劑量＝〔理想血藥濃度－實際血藥濃度〕×表觀容積分布×體重

第三十一頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo根據(jù)CRRT藥物去除量調(diào)整

參考現(xiàn)有文獻研究有限絕大多數(shù)為小樣本資料CRRT參數(shù)未作很好界定在具體應(yīng)用時必須考慮患者的病理生理及CRRT的差異第三十二頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogoCRRT藥物劑量調(diào)整原那么負荷量取決于Vd，無需調(diào)整腎功能不全時，以腎臟去除為主的藥物在給予維持量時，應(yīng)根據(jù)腎臟對藥物去除的減少進行調(diào)整。腎臟對藥物的去除能否被體外去除代償，取決于藥物體外去除率。體外去除率可以通過相關(guān)公式計算，也可查閱有關(guān)文獻藥物劑量調(diào)整可以通過改變給藥劑量或給藥間隔第三十三頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.萬古霉素中等大小分子量腎功能不全時半衰期明顯延長常規(guī)間歇透析不被去除CVVH、CVVHD、CVVHDF都可以去除第三十四頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo萬古霉素IntensiveCareMed(1999)25:1100±1104負荷劑量：15±20mg/kg維持劑量：250-500mgq12h第三十五頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo萬古霉素負荷劑量：15mg/kg維持劑量：0.25-0.5q12h高通量時：0.5q6h建議監(jiān)測血藥濃度ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第三十六頁，共六十八頁。CAVH去除替考拉寧低CAVH時替考拉寧用量同腎損害時用量第三十七頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo替考拉寧無尿CRRT患者的CLCRRT與健康志愿者的CL相當或略高負荷量：6mg/kg3-4劑維持量：3-6mg/kgｑ24ｈ對低蛋白，高通量，剩余腎功能者，需加大劑量有必要監(jiān)測血藥濃度ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第三十八頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo利奈唑胺分子量331D蛋白結(jié)合率31%Vd40-50L65%在肝臟代謝30%在尿中以原形排泄第三十九頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo利奈唑胺利奈唑胺及其二種代謝產(chǎn)物都可通過透析去除利奈唑胺給藥后3小時開始透析，在大約3小時的透析期內(nèi)約30％的劑量可去除利奈唑胺應(yīng)在血透結(jié)束后給藥。第四十頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo利奈唑胺CRRT推薦劑量：600mgq12h高通量，后稀釋時，可增加到600mgq8h第四十一頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.伊米配能/西司他丁70%伊米配能以原形從尿中排泄腎功能不全時，西司他丁蓄積比伊米配能明顯肝功能不全時，西司他丁易蓄積第四十二頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.伊米配能/西司他丁CRRT時，為使伊米配能血藥濃度達2mg/L，建議500mgq12h或500mgq8h如MIC≥4mg/L，給予500mgq6h第四十三頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo美羅培南推薦劑量CRRT時美羅培南起始劑量：0.5q6h-q8h對剩余腎功能的患者：1gq4-6h必要時進行血藥濃度監(jiān)測ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第四十四頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogoβ內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物哌拉西林-他唑巴坦氨芐西林-舒巴坦第四十五頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.哌拉西林/他唑巴坦CRRT時，哌拉西林被去除，他唑巴坦較易蓄積。他唑巴坦蓄積造成的副作用尚不明確CRRT時，哌拉西林-他唑巴坦2g/0.25gq6hCVVHDorCVVHDF患者銅綠假單胞菌感染，可加量至3g/0.375gq6h第四十六頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo氨芐西林-舒巴坦CVVH3gq12hCVVHDorCVVHDF3gq8h第四十七頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo頭孢菌素頭孢他定頭孢曲松第四十八頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.頭孢菌素除了頭孢曲松，頭孢唑啉、頭孢噻肟、頭孢他定、頭孢吡肟主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全易蓄積CVVHDorCVVHDF時，上述頭孢菌素去除與Ccr30-50ml/min一致，而CVVH時去除較少第四十九頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo頭孢他啶10%的蛋白結(jié)合率，低Vd，腎臟排泄CLCRRT與流量明顯相關(guān)推薦劑量;0.25-0.75q12h第五十頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.頭孢曲松蛋白結(jié)合率高，局部通過肝臟代謝，膽道排泄CRRT時，頭孢曲松去除與腎功能正常者一樣，不需調(diào)整劑量2gq12-24對有剩余腎功能，低白蛋白血癥，高通量時應(yīng)適度加大劑量第五十一頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.氨曲南CVVH 1-2gq12hCVVHDorCVVHDF2gq12h第五十二頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo氟喹諾酮類環(huán)丙沙星左氧氟沙星莫西沙星第五十三頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo環(huán)丙沙星多途徑去除，腎臟去除占50-60%，肝臟代謝占20%CRRT去除，CVVHDF>CVVHCVVH:400mgq24hCVVHDF:400mgq12h(肝功能正常時〕ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第五十四頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo左氧氟沙星大局部以原型經(jīng)尿排泄，腎功能不全需調(diào)整劑量間隙血透不影響去除，血透后不需追加劑量CRRT顯著去除，CVVHDF>CVVH負荷劑量：500mg維持劑量：250mgq24hOR500mgq48h高通量或剩余腎功能：500mgq24hClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第五十五頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo莫西沙星

CRRT時不需調(diào)整劑量：400mgq24h第五十六頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.氨基糖苷類親水性，低Vd，幾乎全部腎臟去除危重癥患者分布容積增加CRRT時去除大致相當于Ccr10-40ml/min建議監(jiān)測血藥濃度第五十七頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.丁胺卡那G+

菌：NotapplicableG-

菌：負荷量10mg/kg

維持量7.5mg/kg

q24-48h第五十八頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo抗真菌類三唑類兩性霉素B棘白菌素類第五十九頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.氟康唑80%經(jīng)腎排泄，腎功能不全需減量CVVHD和CVVHDF時氟康唑去除較快〔≥腎功能正常者〕CVVH 400mgq24hCVVHDorCVVHDF400~800mgq24h第六十頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo氟康唑IntensiveCareMed(2003)29:1844–1848CHDF時氟康唑推薦劑量：500-600mgq12h第六十一頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo伏立康唑伏立康唑<2%腎臟排泄，大局部肝臟代謝，CRRT時不需調(diào)整。Ccr＜50ml/min不建議靜脈使用伏立康唑,因環(huán)糊精蓄積,改口服或停藥.第六十二頁，共六十八頁。伏立康唑9位無尿患者接受CVVHDF治療CVVHDF:血流量：150ml/min

透析液：1L/h

置換液：1L/h給藥：伏立康唑負荷量6mg/kg2次維持量4mg/kgq12h第六十三頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo伏立康唑JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,1085–1090第六十四頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo卡泊芬凈

主要通過肝臟代謝，1.4%腎臟代謝CRRT時不需調(diào)整劑量：首劑：70mg/d.維持量50mg/q24h第六十五頁，共六十八頁。themegalleryCompanyLogo總結(jié)CLR高的藥物，CLCRRT也高，CRRT時較腎衰竭或IHD時需增加劑量非腎去除的藥物，CLCRRT也低，無需調(diào)整劑量CVVHDF>CVVHD高通量時需增加劑量危重病患者藥代動力學(xué)個體差異大必要時需監(jiān)測血藥濃度第六十六頁，共六十八頁。ThankYou!第六十七頁，共六十八頁。內(nèi)容總結(jié)CRRT的藥代動力學(xué)

及藥物調(diào)整?？梢灶A(yù)計連續(xù)給藥后到達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間和停藥后藥物從體內(nèi)去除所需要的時間。t1/2=0.693×Vd/CL。小分子易以彌散方式通過透析膜孔，藥物去除與分子大小成反比。超濾系數(shù)高及孔徑大的膜可通過對流方式去除更多分子量較大的藥物。吸附有一個飽和過程，它對藥物去除的多少取決于更換濾器的頻率。CRRT時，哌拉西林-他唑巴坦2g/0.25gq6h。ThankYou第六十八頁，共六十八頁。養(yǎng)素過量與中毒維生素A可以促進生長、保護上皮組織，對防治皮膚干燥、眼干、夜盲癥有一定的作用。超量攝入可導(dǎo)致中毒。人體攝入過量的維生素A所引起中毒綜合征，稱維生素A中毒。最早報道于16世紀90年代,北極探險者食用了含有大量維生素A的北極熊肝后數(shù)小時發(fā)生頭痛、嘔吐、嗜睡等癥狀，近年來，國內(nèi)由于濫用維生素A濃縮劑,產(chǎn)生中毒癥狀者也時有報道,值得重視。病因成人多為食用含維生素A極高的食物,如鱈魚、北極熊的肝等；兒童則多因意外服用大劑量維生素A補充劑而引起。

急性維生素A中毒多在食用后3-6小時發(fā)病。多發(fā)生于一次或多次連續(xù)攝入成人膳食推薦攝入量(RNI)的100倍，或兒童大于其RNI的20倍。臨床表現(xiàn)1.急性中毒：表現(xiàn)為食欲減退、煩躁或嗜睡、嘔吐、前囪膨隆、頭圍增大等。顱內(nèi)壓增高在急性中毒中較常見。

2.慢性中毒：早期出現(xiàn)煩躁、食欲減退、低熱、多汗、脫發(fā)，以后有典型的骨痛癥狀，呈轉(zhuǎn)移性疼痛，可伴有軟組織腫脹，有壓痛點而無紅、熱征象，以長骨及四肢骨多見，由于長骨受骨骺包埋，可導(dǎo)致身材矮小。孕婦維生素A中毒可導(dǎo)致胎兒畸形。

治療：應(yīng)立即停服維生素A。預(yù)防：遵守醫(yī)囑，不可過量或過長時間攝入；積極宣傳營養(yǎng)衛(wèi)生常識，改變?yōu)E用維生素A制劑的現(xiàn)象及不良的飲食習(xí)慣。防止醫(yī)源性維生素A中毒的發(fā)生。兒童防治維生素D缺乏性佝僂病應(yīng)采用單純維生素D制劑，避免使用維生素A、維生素D合劑;

孕婦要防止維生素A攝入過量。我國制定的維生素A可耐受最高攝入量(UL)3000μgRE。維生素D過量與中毒病因

短期內(nèi)多次給予大劑量的維生素D治療維生素D缺乏病;維生素D預(yù)防劑量過大，每日攝入量過多，或在數(shù)月內(nèi)反復(fù)肌注大劑量的維生素D;誤將其他代謝性骨骼疾病或內(nèi)分泌疾病診斷為維生素D缺乏病而長期給予以大劑量維生素D治療。維生素D中毒劑量的個體差異較大，一般小兒每日服用2萬-5萬IU，連續(xù)數(shù)周或數(shù)月即可發(fā)生中毒；敏感小兒每日服用4000IU，連續(xù)1-3個月即可中毒。臨床表現(xiàn)患兒服用過量維生素D制劑后，最早出現(xiàn)的癥狀是食欲減退甚至厭食，煩躁、哭鬧、精神不振，多有低熱?？捎袗盒摹I吐、腹瀉或便秘，逐漸出現(xiàn)煩渴、尿頻、夜尿多，偶有脫水或酸中毒。長期慢性中毒可致骨髓、腎、血管、皮膚出現(xiàn)相應(yīng)的鈣化，影響體格和智力發(fā)育，嚴重者可致死。治療對維生素D中毒要積極治療。第一，應(yīng)立即停服維生素D制劑及鈣劑。第二，避免曬太陽，采用低鈣飲食。第三，重癥患者需輸液，服用利尿劑，以加速排出。第四，口服腎上腺皮質(zhì)激素(如氫化可的松)，有利于減弱維生素D的作用，服至血鈣正常為止。凡維生素D中毒癥，全部治療必須在醫(yī)師嚴格指導(dǎo)下進行。預(yù)防全面分析患兒佝僂病的輕重程度，不要僅因出汗多，或有出牙晚、走路遲、煩躁、枕禿、體弱中的一兩項就誤認為佝僂病而給予大劑量突擊治療。家長在給孩子服維生素D制劑時應(yīng)按醫(yī)生的囑咐，嚴格掌握預(yù)防或治療用量，服用維生素D期間應(yīng)隨時觀察孩子服藥后的表現(xiàn)，一般每3個月測定血鈣一次，如出現(xiàn)中毒表現(xiàn)，立即去醫(yī)院就診。兒童保健工作者應(yīng)宣傳切勿濫用維生素D制劑，對佝僂病的防治應(yīng)強調(diào)經(jīng)常戶外活動和接受日光照射，不能因缺鈣而反復(fù)注射維生素D。氟過量與中毒氟的慢性中毒主要