危重病人腎臟替代治療中抗菌藥物劑量的指南

危重病人腎臟替代治療中抗菌藥物劑量的指南(2020完整版)引言急性腎損傷(AKI)通常與感染性并發(fā)癥相關，特別是在重癥監(jiān)護室(ICU),膿毒癥相關AKI的特點是死亡率極高。在這種情況下，腎臟替代療法(RRT)通常與連續(xù)RRT療法(CRRT)—樣經(jīng)常被需要。大多數(shù)因急性腎損傷而接受RRT治療的ICU患者都使用了抗菌藥物，適當?shù)乃幬飫┝空{整對于避免用藥過量相關毒性以及用藥不足相關治療失敗和/或細菌耐藥性的潛在發(fā)作至關重要。在這種臨床情況下，應該通過調整單劑量和/或改變時間間隔來定制抗微生物治療。事實上，膿毒癥相關的AKI通常在多器官功能障礙綜合征(MODS)的背景下發(fā)展，并導致幾個相關藥代動力學參數(shù)的修改。此外，在危重患者中常見的液體過負荷可能會顯著影響幾種藥物的分布體積(Vd)。在這種情況下，開始RRT增加了許多抗菌劑體外清除的復雜性。在這方面，對調節(jié)溶質通過透析膜轉運的主要原理的了解可以在評估RRT效應對抗菌劑血液濃度的影響過程中克服這個問題，并且可以指導藥物劑量的調整。不幸的是，AKI患者藥物劑量的藥代動力學研究并非針對所有抗生素。本綜述旨在總結指導RRT期間藥物劑量調整的PK和藥效學(PD)原則，并根據(jù)最新的文獻，就更常用的抗菌藥的使用提供實用的指導方針。在RRT期間影響藥物藥代動力學的最重要因素是Vd、蛋白質結合率和分子量；了解這些參數(shù)以及全身清除率，可以確定給定藥物體外清除效率分布體積對應于給定時間體內藥物量與當時血漿濃度的比值，換句話說，它代表在血漿中測量的相同濃度下包含給藥藥物總量所必需的理論體積，并且它應該被視為血漿濃度和全身中相應藥物量之間的比例因子。由于血漿藥物濃度可能根據(jù)藥物處置的狀態(tài)而變化（即，在靜脈注射后，在分配階段，在藥物處置的終末階段或在平衡時），體內藥物量和血漿濃度之間的比例將發(fā)生變化；因此，我們在不同的情形下獲得的Vd也是不同的。在臨床實踐中，平衡時的Vd（Vdss），在穩(wěn)態(tài)條件下（即連續(xù)靜脈藥物輸注或多藥給藥后一旦達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度，測量血漿濃度時獲得），代表了計算〃負荷劑量〃的最合適的VD。在這方面，應該強調的是，如果與健康志愿者相比，幾種抗生素（如氨基糖苷類、B-內酰胺類、萬古霉素）的Vd在危重患者中可以增加100%。因此，在危重患者中，給藥劑量不足的風險非常高，可能需要多次給藥才能獲得足夠的抗生素暴露量。因此，應該對特定抗菌劑考慮更積極地使用負荷劑量，從而在膿毒癥患者中快速達標起效。清除率（Cl）被定義為單位時間從體內完全去除的含某溶質血漿體積，Cl是一個比例因子，用消除率（通過所有途徑）與血漿藥物濃度之比表示（Cl=消除率/濃度）。在臨床實踐中，Cl代表用于計算藥物維持劑量的藥代動力學參數(shù)。全身清除率（TBCl）是指給定藥物在不同器官（即肝、腎、胃腸粘膜、肺和皮膚）中發(fā)生的所有Cl過程（代謝和排泄）的總和。此外，一旦RRT啟動，必須考慮體外清除（ECCl）對TBCl的貢獻。當一種藥物的腎臟或體外清除估計高于TBCl的25%時，通常被認為是重要的。體外分數(shù)Cl（ECfractionalCl）量化了ECCl對TBCl的貢獻，以腎小管重吸收為特征的藥物（即氟康唑）的ECCl明顯高于在正常受試者中觀察到的藥物Cl。較大的Vd（＞2l/Kg）表明血管外空間中普遍存在分布和/或顯著的組織結合，血漿藥物濃度和全身分布的藥物總量之間存在相當大的不平衡。如果藥物具有較大的Vd，與其他間隔中存在的量相比，血漿中可檢測的量要低得多。當Vd很小時（＜1l/Kg），可以認為藥物主要停留在血管內；因此小的Vd通常與RRT臨床上顯著的藥物去除相關反之Vd＞2l/Kg的藥物的清除率可以忽略不計。事實上，盡管存在明顯足夠的即時ECCl,藥物從其他間隔的快速再分布也能抵消了藥物血漿水平的顯著降低?；谶@些原因，間歇性血液透析（IHD）導致具有較大Vd的藥物的血漿水平暫時降低，隨后是治療后的“反彈”，而在CRRT期間，通常建立平衡的清除/再分布。只有藥物的游離（即未結合）部分（FF）易于通過RRT去除。篩選系數(shù)（超濾液與血漿溶質濃度之比SC）與RRT對流模式中藥物的游離分數(shù)顯著相關。由于不同的機制或臨床條件（例如尿毒癥毒素、血液酸堿度、膽紅素、與其他藥物的競爭、藥物/蛋白質摩爾比的改變）導致的藥物蛋白質結合的改變可以解釋預期和測量SC之間的可能差異。除少數(shù)藥物外，最常用抗菌劑的分子量低于1000道爾頓，MW尤其在RRT彌散模式中起著關鍵作用，因為分子的彌散系數(shù)與分子量成反比。事實上，在對流模式中，對于分子量約為1，000-1，500道爾頓的藥物（例如萬古霉素）SC一般可等同于FF，而透析液與血漿溶質濃度之比（飽和系數(shù)，SA）更嚴格地取決于分子量，并隨著分子量的增加而逐漸降低（SA＜SC;彌散Cl＜對流Cl）。然而，透析器的膜特性也可能起關鍵作用。具體來說，對于〃低通量〃膜超濾系數(shù)（CUF）＜12/ml/mmHgh-1，分子量大于1000道爾頓的藥物的Cl可能與臨床無關，或者至少不能與低分子量分子的Cl相比。相反，更廣泛采用的〃高通量〃膜（CUF）＞12/ml/mmHgh-1具有高孔隙率（截止值約為20，000道爾頓）的特點，在RRT彌散模式下，分子量大于1，000道爾頓的藥物也能被顯著去除。雖然還沒有具體的數(shù)據(jù)，但對于高截留點膜（HCO）和最近引入的高截留起始膜（highretentiononsetmembranesHRO）膜來說，情況尤其如此。因此，當使用高滲透膜進行RRT時，應該記住不可忽略彌散模式CI對高分子量藥物濃度的影響，它可將藥物血漿濃度降低到治療目標以下。最后，藥物和透析膜電荷之間的相互作用由吉布斯-唐南效應描述膜血液側的陰離子蛋白（白蛋白）傾向于保留陽離子分子（例如氨基糖苷類和左氧氟沙星），同時促進陰離子藥物（例如一些頭孢菌素）的轉運。然而，這種相互作用的臨床意義似乎并不那么重要。在RRT期間藥物清除的機制RRT對TBCI的貢獻可能因透析處方(如RRT模式、透析劑量)而異。除了不同藥物的藥代動力學特征之外，溶質穿過膜的物理機制可能對特定藥物的Cl產(chǎn)生不同的影響。血液濾過是以溶質的對流輸送為基礎的。對流去除分子取決于濾膜的特性；特別是，截止值可以被認為是分子量的極限，超過該極限，SC可以忽略不計(SC<0.1)?？紤]到已知的或測量的SC，在對流模式中，可根據(jù)超濾率(QUf)估算ECCl，并按如下方式計算：Clconvective(ml/min)=SCxQUf(ml/min)如果SC未知，對于分子量低于膜截止值的藥物，可以假設藥物的整個FF將穿過膜，SC可以近似為FF；在這種情況下，可以采用以下公式Clconvective(ml/min)=FFxQUf(ml/min)其中FF(1-蛋白質結合部分)可通過查找主要藥理表格中報告的蛋白質結合信息獲得。事實上，盡管在危重患者中藥物蛋白結合的可變性很高，但已經(jīng)證明連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)中的SC與大多數(shù)受試藥物中已知的FF顯著相關。此外，對流模式中尿素、肌酐、慶大霉素和萬古霉素的CI不僅與不同QUf和不同膜有關，而且與血液過濾器運行時間有關。在彌散RRT模式中，溶質的去除取決于彌散系數(shù)、膜表面、濃度梯度和膜厚度。彌散系數(shù)與溶質分子量成反比，受幾個物理參數(shù)的影響。與對流轉運不同，彌散或混合RRT模式中CI的估計更復雜，因為SA的變異性比SC更大。如上所述，SA代表廢液中測量的特定溶質濃度(用過的透析液或透析液+超濾液)與進入濾器的血液中溶質濃度之間的比率，隨著不同參數(shù)的變化，如分子量、血液透析液流量比和膜特性的變化，SA變化很大。因此，通過直接測量和文獻數(shù)據(jù)科獲得SA數(shù)值，然后根據(jù)公式計算出對流或混合CRRT模式下藥物的ECCI。CldiffusiveorCldiffusive/convective(ml/min)=SAxQE(ml/min)QE(ml/min)=effluentflowrate(spentdialysateordialysate+ultrafiltrate)在具有〃高通量〃膜的連續(xù)靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)和連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(CVVHDF)(流出速率<<血流速率)中，分子量小于500Da的藥物的SA值通?？莎B加到FF上，因此，彌散或彌散/對流CI可以使用FF和QE來計算。CldiffusiveorCldiffusive/convective(ml/min)=FFxQE(ml/min)然而，如前所述，SA會隨著分子量和/或透析液與血流比率的增加而降低(SA<SC;彌散Cl<對流Cl)。此外，CRRT持續(xù)運行時間也需要被考慮進去，因為它可能降低治療過程溶質CI?；蛘撸还艽┻^透析膜的轉運機制如何，給定溶質的ECCl可以基于血漿提取率來計算：Cl(ml/min)=ExQB(ml/min)x(1-hematocrit)E=1-靜脈端溶質濃度/動脈端溶質濃度QB(ml/min)=bloodflowrate最后，吸附代表了在RRT期間藥物去除的另一個潛在機制；據(jù)報道，其相關性在不同的膜之間差異極大，但其臨床意義仍不清楚。不同RRT方式下的藥物清除水溶性抗生素(如B-內酰胺類、氨基糖苷類)主要被腎臟清除，很難通過細胞膜轉運，并且顯示低Vd。由于這些特性，它們能被RRT有效地去除，因此需要仔細的劑量調整。相反，親脂性抗生素如大環(huán)內酯類、四環(huán)素類、利奈唑胺)易于穿過細胞膜，通常以大Vd為特征；它們通常具有主要通過肝臟清除(除了少數(shù)例外，如喹諾酮類藥物)，它們的腎臟清除率各不相同。因此，體外清除親脂性抗生素通?？梢院雎圆挥?，并且很少需要調整劑量。盡管基于相同的一般原則，但每種RRT模式都保持特定的特征，并可能對藥物清除產(chǎn)生不同的影響；因此，應相應調整藥物劑量。CRRT當在最佳操作條件下進行時，CRRT模式提供了相對恒定的藥物濃度CI，而IHD和長期間歇腎臟替代療法以兩個不同的藥代動力學階段（透析過程內和透析間隔）為特征。如上所述，給定藥物的ECCl可以根據(jù)其藥代動力學參數(shù)、穿過透析膜的物理轉運機制和處方透析劑量進行粗略估計?；蛘?，可以用不同的方法直接測量RRT期間的藥物去除量，其中最廣泛采用的方法是基于給定收集時間內透析液流速和平均透析液藥物濃度的乘積（〃透析液回收方法”）。然而，相對于與透析本身相關的變量例如，模式、劑量、過濾器運行時間、停機時間或AKI和MODS患者快速發(fā)展的臨床環(huán)境相關的變量（例如，殘余腎CI和非腎臟CI的改變、Vd變化、蛋白質結合可變性），CRRT對TBCl的貢獻的估計可能更復雜。IHD和PIRRT對于可透析藥物，間歇RRT模式（IHD和PIRRT）具有兩個不同的藥代動力學階段（在RRT內和RRT以外）透析內消除率比透析間消除率快得多。因此，如果與透析間期相比，給定藥物在透析內的半衰期（t1/2）將顯著縮短。此外，盡管透析藥物的總ECCl在24小時的CRRT療程中與在4小時的IHD或8小時的PIRRT療程中相比更高，但在間歇的RRT模式中，瞬時ECCI明顯更高。因此，由于在RRT期間藥物清除的程度與血漿藥物濃度嚴格相關，因此在確定治療期間藥物清除量時，給藥與IHD或PIRRT療程開始之間的時間間隔至關重要。事實上，IHD或PIRRT療程的開始離給藥時間太近(即在分配階段)，可能會對藥物去除產(chǎn)生更大的影響，有時也會對透析性相對較低的分子產(chǎn)生更大的影響。因此，抗生素給藥的不同時間可能導致藥物血漿濃度曲線下面積AUC的巨大差異，對PD目標的實現(xiàn)有很大影響，特別是對于時間依賴性抗生素。在此基礎上，IHD或PIRRT療程最好在給藥間隔結束時開始；此外，由于可能廣泛清除，在透析結束時，幾種抗生素可能需要補充劑量。RRT期間抗菌藥物劑■調整的一般原則為了最大化療效和降低毒性風險，抗生素處方和藥物劑量的調整應集中于滿足最合適的藥代動力學/藥效學PK/PD目標，即超過最小抑制濃度(%T>MIC)或其最佳峰值濃度(Cmax)的時間百分比、Cmax和MIC之間的比率(Cmax/MIC)以及24小時AUC和MIC之間的比率(AUC24/MIC)。一些抗生素類別(即氨基糖苷類、喹諾酮類)的特征是抗生素后效應(PAE)，表現(xiàn)為在沒有可檢測藥物濃度的情況下，細菌生長受到長期抑制。PAE程度和持續(xù)時間可能是可變的，對給藥策略有不同的影響。就作用機制和特定抗生素特性而言，抗菌效果分為時間依賴性的(需要濃度穩(wěn)定在最低抑菌濃度或最低抑菌濃度倍數(shù)以上)或濃度依賴性的(效果與Cmax/MIC或其他藥代動力學/局部動力學目標相關)。為了簡單起見，對于依賴時間的抗生素，單次給藥劑量的修改通常是合適的，不需要改變給藥時間間隔。相反，對于濃度依賴性抗生素，在不改變單次給藥劑量的情況下調節(jié)給藥間隔似乎是最合適的策略。一般來說，藥物的負荷劑量嚴格依賴于Vd，即使在嚴重急性腎損傷患者中也不需要任何調整。與負荷劑量不同，維持劑量由藥物TBCI決定。給定藥物后續(xù)劑量須由PD目標和谷值血漿血藥濃度來計算確定(治療藥物濃度監(jiān)測TDM)。目標濃度與谷濃度的差值用來確定給藥劑量(D):D(mg)=(targetconcentration-troughconcentration)(mg/l)xVd(l/Kg)xbodyweight(Kg)對于以一級動力學(大多數(shù)抗生素)為特征的藥物，“穩(wěn)態(tài)”(Css)下的血漿濃度等于〃峰值'和〃谷值〃濃度的平均值。假定Css等同于平均血漿水平，超濾液或濾出液的濃度將等于CssxFF，同時去除量量下列乘積獲得：CUfxQUf,或CExQE。例如，考慮到SC-般相當于FF，在CVVH期間的藥物消除計算如下：Drugremoval(mg)=Css(mg/l)xSCxultrafiltratevolume(l)inthedosinginterval在彌散或混合模式(CVVHD,CVVHDF)中，SA和廢液量將分別使用SC和超濾量來代替。在IHD或PIRRT,考慮到治療期間藥物血液濃度的快速變化，可以通過使用基于微泵的收集系統(tǒng)來應用〃廢液回收方法”，該系統(tǒng)允許對廢液進行連續(xù)取樣，以測量清除的抗生素。在劑量調整不能保證最佳血漿濃度，特別是對于治療范圍狹窄的藥物的使用中，如果有條件測定TDM有助于進一步調整修正。不同透析模式下計算ECCl的建議方法如圖1所示。雖然在臨床實踐中不容易應用，但這些方法有助于理解藥物清除的基本原理。藥物清除的臨床影響取決于體外分數(shù)CI。圖2中報告了不同抗生素的體外分數(shù)CI數(shù)值。然而，應該強調的是，25%的體外分數(shù)Cl閾值是一種簡化，旨在粗略評估接受RRT治療的患者的藥物劑量調整需求，其他因素，如病原體的易感性、藥物安全性和膿毒癥嚴重程度，對于在復雜的臨床環(huán)境中指導最佳抗菌劑量也至關重要。CRRT期間藥物劑量調整的簡化方法是基于于CRRT與ECCI關聯(lián)的假設，因此，CRRT模式不同于IHD和PIRRT，允許基于〃總肌酐?！保堄嗄ICI+ECCl）的簡化藥物劑量調整。事實上，體外肌酐CI可以相對于規(guī)定的透析劑量進行測量或簡單評估，而殘余腎CI可以在給定的時間間隔內通過尿液收集直接測量，或者在無尿患者中假設為零。當獲得〃總肌酐CI”的值時，劑量或時間間隔的調整可以通過參考腎功能衰竭的藥物處方指南進行。然而，在CRRT期間藥物劑量調整的這種極端簡化存在幾個限制（例如，它沒有考慮AKI中非腎臟清除的改變），某些情況下可能還會導致藥物不足。為了給接受RRT治療的患者提供實踐標準參考，表3中報告了最近文獻中最常用的不同抗菌劑的給藥策略。氨基糖苷類這類抗生素具有依賴于濃度的抗菌效力，在高于Cmax/MIC時，抗菌效力最大。此外，Cmax越高隨之其PAE持續(xù)時間通常越長。每日單劑量給藥似乎更有效，同時毒性更低。對于急性腎損傷患者，最合適的劑量調整策略是延長劑量之間的時間間隔，同時保持單劑量不變。氨基糖苷類藥物的特點是Vd小，F(xiàn)F較高，SC/SA約為0.9。因此，對流和彌散RRT模式的ECCI較高。在IHD或PIRRT的具體設置下，對不同慶大霉素劑量方案的比較表明，透析前延長間隔時間且給藥時間超過30-6。分鐘以上可能是一種有效的策略。因此，透析前給予全劑量氨基糖苷類藥物可以獲得更高的目標Cmax,并具有最大的治療效果，同時增強ECCI使毒性降至最低。這種策略似乎比傳統(tǒng)透析后給藥方案更有效，可能毒性更小。此外，在CRRT期間，阿米卡星的第一次劑量高于通常水平，在達到治療的Cmax時，其濃度長期超過腎毒性閾值。因此，在接受CRRT治療的膿毒癥患者中，大劑量氨基糖苷類藥物治療的療效應與其潛在副作用是把雙刃劍。在這種情況下，在基于前面描述的主要原理估計TBCI之后，可以獲得CRRT期間給定氨基糖苷類化合物的t1/2,并計算到達目標谷濃度的時間；此時間將被視為后續(xù)劑量的適當時間間隔，目的是維持最佳PD目標。然而，考慮到氨基糖苷類藥物的治療指數(shù)較窄，強烈建議使用TDM來進行充分和安全的劑量調整，而不考慮所采用的RRT模式。為了達到最大治療效果，B-內酰胺類藥物的血漿濃度需要在給藥間隔期間盡可能長時間保持在MIC以上。事實上，這些時間依賴性抗生素的臨床療效似乎與游離藥物血漿濃度高于病原體MIC(%T>MIC)的時間百分比密切相關。這個百分比越高，效果就越好。此外，當西內酰胺Css超過病原體MIC的4倍時，達到最大的殺菌效果。為了達到合適的PK/PD目標值，同時由于CRRT提供了穩(wěn)定的CI,因此應縮短給藥間隔，而不改變單次劑量，并且還建議連續(xù)輸注。事實上，在7名接受CVVHDF治療的患者中，頭孢他啶最佳目標血清濃度是在2g負荷劑量后，通過持續(xù)輸注(3g/天)來達到的。最近據(jù)報道哌拉西林-他唑巴坦在4.5g負荷劑量后，持續(xù)輸注500mg/h，可以確保在整個治療過程中對不敏感病原體的最佳藥物暴露(％T>MIC100%)。PIRRT也提出了一些p-內酰胺類藥物的持續(xù)輸注策略。例如，在一項對接受緩慢超濾(SLED)的ICU患者的前瞻性研究中，人群PK模型顯示哌拉西林/他唑巴坦9克/天連續(xù)輸注對于MIC<32mg/l的易感生物體是合適的(％T>MIC100%)。在時間依賴性抗生素中，RRT對碳青霉烯類抗生素去除作用顯著。CVVHDF期間美羅培南的間歇給藥與該時間間隔內的治療亞濃度有關，同時連續(xù)輸注(2g/24h)可以達到PK/PD目標(％丁>MIC100%)。至于p-內酰胺酶和p-內酰胺酶抑制劑的聯(lián)合使用，雖然頭孢他啶/阿維菌素和其他新引入的抗菌藥物聯(lián)合的最佳給藥策略尚未在不同的RRT模式下進行充分研究，但CVVH的初步數(shù)據(jù)顯示頭孢他啶/阿維菌素具有顯著的體外分數(shù)CI。為了在CRRT期間達到時間依賴性抗生素的適當PK/PD目標PK原則可能有助于計算維持劑量;例如有人提出，ECCl加上非腎臟Cl和殘余腎Cl的總和可用于估計TBCl和計算給定抗生素的維持輸注速率。這種方法可能是有用的，因為CRRT治療劑量通常不是標準化的，不同的CRRT?度可能持續(xù)影響％T>MIC,特別是如果采用高治療劑量CRRT模式。雖然西內酰胺類藥物的治療范圍并不狹窄，但在復雜的臨床環(huán)境中，TDM仍然是指導藥物給藥的有用工具。最近，有報道稱35%接受CRRT的危重病患者是通過TDM來調整件內酰胺劑量，其中，24%的TDM促使處方劑量減少，而其余11%需要增加劑量。糖苷類糖肽類脂肽類抗生素萬古霉素具有時間依賴性殺菌作用，與藥效最相關的PK/PD指標是AUC24/MIC,目前萬古霉素治療指南表明，如果MIC<1mg/l，大多數(shù)腎功能正常的患者的血藥谷濃度為15-20mg/l，則可達到AUC24/MIC2400。對于萬古霉素MIC>2mg/l的病原體，常規(guī)給藥無法達到PK/PD目標。盡管分子量相對較高，但在不同的RRT模式中，“高通量〃膜的使用通常與相關的體外分數(shù)CI有關。然而，伴隨透析劑量和透析膜高可變性同時，與對流模式相比，萬古霉素CI在彌散模式中較低。因此，鑒于萬古霉素的治療范圍狹窄，準確的TDM是非常必要的在CRRT期間，建議持續(xù)輸注萬古霉素以避免血漿濃度的大波動。在接受PIRRT的患者中，據(jù)報道萬古霉素PK參數(shù)具有高度可變性；為了達到PK/PD目標，建議采用基于體重的負荷劑量（15-25毫克/千克）然后在PIRRT治療后采用維持方案，最好以TDM為指導。替考拉寧的特點是高分子量、低Vd和高度可變的FF，在低白蛋白血癥患者中更明顯。在CVVH治療中，有報道其SC值約為0.15，但藥代動力學參數(shù)的可變性可能導致體外分數(shù)CI的顯著變化。達托霉素是一種脂肽類抗生素，其特征在于濃度依賴性活性、高蛋白結合和低Vd；盡管FF較低，但據(jù)報道在CVVHD模式中，與非腎性Cl相比，ECCl相對較高，導致體外分數(shù)Cl顯著升高(約50%)。盡管建議的維持劑量可能因透析強度和方式而異，但最近建議每日劑量為8至12mg/Kg，以避免劑量不足。另外，在每周接受三次IHD治療的患者中每次IHD療程后使用達托霉素(4-6mg/Kg)似乎是安全有效的，而如果透析間期相對較長，建議前一次的IHD療程結束時建議增加50%的劑量(6-9mg/kg)。達巴萬星是第二代脂糖肽抗生素，其特征是高蛋白結合和低Vd。正如預期的那樣，體外模型顯示了非常低的ECCI(SA和SC<0.1)。嗯哩烷酮利奈唑胺是一種合成抗生素，對革蘭氏陽性菌(即金黃色葡萄球菌和腸球菌)的多重耐藥菌株具有獨特的活性，其殺菌特征具有時間依賴性。盡管肝代謝占優(yōu)勢，但有約30%的劑量經(jīng)腎清除。另外，在一項旨在評估接受不同RRT模式少尿性AKI患者的利奈唑胺單劑量藥代動力學的前瞻性研究中，大多數(shù)患者的血漿藥物濃度降低至亞治療水平并與RRT相關。特別是，在所有接受IHD或SLED治療的患者中其藥物t1/2均低于4-6h，這表面在透析結束時給藥應該是最合適的治療方案。隨后一項試點研究，納入5名接受IHD治療的危重患者，評估了多樣化給藥方式（600mgq12h）在透析中與非透析利奈唑胺人群藥代動力學。與IHD之前未施用利奈唑胺（〃無血液透析”）相比，如果在透析期之前施用利奈唑胺（“有血液透析”），則藥物谷濃度顯著降低，這進一步證明血液透析降低了利奈唑胺濃度。在此基礎上，盡管在透析結束時給予利奈唑胺仍然是最合適的方案，但作者推測，至少在特定情況下（高體重，輸注利奈唑胺后早期透析），透析后的補充劑量或透析開始時較高的負荷劑量可以使患者更早達到穩(wěn)定狀態(tài)。有其他研究報道在SLED期間利奈唑胺也下降到亞治療血漿水平，表明需要更高劑量或采用TDM來實現(xiàn)有效的抗微生物治療。盡管SC含量相對較高，但據(jù)報道，在CRRT期間利奈唑胺體外分數(shù)CI約為20%，這表明無需對常規(guī)劑量進行相關調整。然而，據(jù)報道，在接受CRRT治療的膿毒癥患者中，利奈唑胺PK/PD參數(shù)存在很大差異，這可能與患者的危急情況和/或器官功能障礙有關。因此，特別需要注意在利奈唑胺治療過程中，應避免其在特定臨床環(huán)境和/或因高MIC（＞2mg/l）細菌感染的情況下抗生素不足的情況發(fā)生。泰地唑胺tedizolid是一種主要由肝臟分泌的新型嗯唑烷酮藥物，對某些耐利奈唑胺的病原體具有活性，與利奈唑胺相比t1/2更長。泰地唑胺不需要調整腎功能不全患者的劑量。體外CVVH/CVVHD模型顯示，體外分數(shù)CI適中，表明無需調整劑量。多粘菌素類多粘菌素是一種抗生素，具有高風險的腎毒性和神經(jīng)毒性，近年來被重新引入，來治療多重耐藥革蘭氏陰性微生物。粘菌素（多粘菌素E）是一種含有粘菌素A和B的多成分脂肽。該藥物主要通過其前藥粘菌素鈉(CMSMW1743Da)進行商業(yè)銷售，CMS其在血漿中自發(fā)水解為粘菌素(20-30%CMS的劑量)。粘菌素的殺菌活性主要依賴于濃度，濃度較高是具有PAE；然而，粘菌素被同時歸類為濃度和時間依賴性抗生素，AUC24/MIC是最可靠的抗菌活性預測因子。一百萬單位CMS相當于80毫克，相當于30毫克粘菌素活性成分。在危重患者中，粘菌素的特點是蛋白結合可變，Vd低CMS和粘菌素都經(jīng)腎排泄，盡管不同量的非腎排泄和腎小管重吸收也可能起作用。RRT期間粘桿菌素藥代動力學的信息因ICU采用的不同模式而異。CRRT的粘桿菌素ECCl可能成為TBCl的一個相關組成部分；事實上，在CVVHDF期間，觀察到粘菌素水平顯著降低，CMS和粘菌素的ECCl相似(分別為11.2和11.9ml/min)。據(jù)報道，在CVVHDF期間粘桿菌素體外分數(shù)Cl為43-59%，保持AUC24/MIC>60需維持理論Css(>2.5mg/l)，CMS給藥劑量從150mgq18h到75mgq8h的范圍時實際粘桿菌素濃度為(1.4-1.7mg/l)明顯不足，因此，基于這些已經(jīng)被證實的發(fā)現(xiàn)，在CRRT期間，需要一個近似于或高于保留腎功能患者所用的CMS維持劑量，以獲得足夠的粘桿菌素Css。進一步的研究報告了在CVVHDF期間由于SA較高，粘菌素消除明顯增加，表明劑量不應降低(0.42為粘菌素A;0.48為粘菌素B)。膿毒性休克和AKI患者接受組合式血液凈化/CVVHDF或含多粘菌素B灌流器血液灌流時，粘菌素去除率較高，尤其是在組合式血液凈化/CVVHDF的情況；不過，短時間血液灌流可能對全身粘菌素含量影響不大。關于IHD期間粘菌素的藥代動力學，一份病例報告分析了2例多重耐藥革蘭氏陰性菌肺炎患者合并AKI患者在IHD4小時后粘菌素血漿水平的變化；每日接受IHD治療的患者按200萬IUq12h給藥被認為是最合適。在一項8例ICU患者的病例研究中，因為合并AKI每天接受4小時IHD治療，發(fā)現(xiàn)CMS的非腎臟Cl高于預期，但粘桿菌素暴露量是腎功能保留的ICU患者的3倍，這可能是因為更大比例的CMS轉化為粘桿菌素所致。在這種情況下，CMS按150萬IUq12h給藥在IHD后補充150萬IU（即非IHD日總計300萬IU，IHD日總計450萬IU），被認為能將粘菌素血漿濃度維持在3-4mg/l.左右。這種策略在MIC大于等于1.5mg/l（游離AUC/MIC>15，非肺部感染）和0.5mg/l（游離AUC/MIC>50，肺部感染）的治療中很大可能能達標。最近的一項研究詳細描述了終末期腎病患者（ESRD）在IHD期間CMS和粘菌素的分布情況。單劑量CMS在30分鐘內給藥，在CMS輸注后1.5至5.5小時開始IHD療程。透析液中回收的CMS約為給藥劑量的30%。因此，作者建議，在ESRD患者中，IHD應在給藥間隔結束時進行，以最大限度地減少CMS在轉化為粘桿菌素之前的清除。此外，通過跨透析器提取估算的CMS清除率比透析液中的清除率高30%，這表明膜吸附了CMS。一份病例報告評估了一名正在接受延長的每日透析（EDD）治療的危重患者體內粘菌素的單劑量和多劑量藥代動力學。在給600萬IU負荷劑量后，維持劑量方案為300萬IUq8h。根據(jù)血液和透析液的流速，粘菌素的ECCl在54和71ml/min之間。測得的粘桿菌素濃度符合標準的，表明在接受EDD治療的患者中，900萬IUq24h的劑量不會導致藥物蓄積。無論如何，與采用的RRT模式無關，可以更廣泛地使用TDM來優(yōu)化粘菌素的劑量并降低其毒性。喹諾■類藥物喹諾酮類藥物的抗菌活性與濃度有關，AUC24/MIC是最能預測其療效的藥代動力學/局部動力學參數(shù)。據(jù)報道，在CVVH/CVVHDF期間環(huán)丙沙星的體外分數(shù)Cl相對較低。與環(huán)丙沙星和莫西沙星相比，左氧氟沙星的Vd較低，似乎EC去除率較高。相反，莫西沙星（一種具有普遍肝臟代謝的喹諾酮類藥物）的體外分數(shù)Cl低于10%，幾乎不影響該藥物在CVVHDF的藥代動力學。關于PIRRT，在10名ICU患者中單劑量莫西沙星給藥并接SLED治療時，除了非腎Cl外，有30%的莫西沙星是通過RRT清除。盡管在SLED期間莫西沙星t1/2比非SLED期間短，但從廢液中僅回收了少量莫西沙星，這提示存在藥物吸附。在同一項研究中，在5名接受單劑量左氧氟沙星治療的患者中，SLED期間t1/2明顯短于非SLED，體外分數(shù)Cl約為50%。有描述CVVH使用聚丙烯濾器對左氧氟沙星的存在體外吸附作用；該過程似乎具有濃度依賴性和可逆的，表明吸附不太可