2022年醫(yī)學(xué)專題-第6-7章-膽堿受體激動(dòng)藥

12022/11/12一、M膽堿受體激動(dòng)(jīdòng)藥

乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)

【來源】1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也難通過血腦屏障，進(jìn)入胃腸道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效(shīxiào)，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時(shí)才能出現(xiàn)藥理作用。第一頁，共四十七頁。22022/11/12【藥理作用】靜脈注射小劑量乙酰膽堿，產(chǎn)生興奮膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維的作用：心率減慢、血管(xuèguǎn)舒張、血壓下降、支氣管和胃腸道平滑肌興奮、瞳孔括約肌收縮、腺體分泌增加。劑量稍大，產(chǎn)生類似興奮全部植物神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的作用；興奮腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻組織，使之釋放腎上腺素。故在大劑量乙酰膽堿作用下，全部神經(jīng)節(jié)興奮的結(jié)果是胃腸道、膀胱等器官的平滑肌興奮，腺體分泌增加，心肌收縮力加強(qiáng)，小血管收縮，血壓升高。第二頁，共四十七頁。32022/11/12【臨床(línchuánɡ)應(yīng)用】由于Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無臨床實(shí)用價(jià)值。Ach主要(zhǔyào)作為藥理學(xué)研究的工具藥。第三頁，共四十七頁。42022/11/12卡巴膽堿(carbachol)卡巴膽堿藥理作用與Ach相似，但不易被AchE水解，故作用時(shí)間較長。由于(yóuyú)體內(nèi)作用廣泛，選擇性較差，副作用較多，很少全身給藥。目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。醋甲膽堿(methacholine)藥理作用與Ach相似,可被AchE水解，但水解較慢，故作用較長。對(duì)心血管系統(tǒng)作用明顯，副作用多。臨床主要用于口腔粘膜干燥。第四頁，共四十七頁。52022/11/12貝膽堿(bethanechol,氯貝膽堿）藥理作用與Ach相似,不易(bùyì)被AchE水解。本品對(duì)胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌的作用強(qiáng)，對(duì)心血管作用弱。臨床用于術(shù)后腹脹氣，尿潴留，胃張力減退癥等。第五頁，共四十七頁。62022/11/12

(二)、生物堿類(M受體激動(dòng)藥)毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)【藥理作用】作用機(jī)制：選擇性(直接(zhíjiē))激動(dòng)M受體，產(chǎn)生M樣作用。對(duì)眼睛和腺體的作用明顯，對(duì)心血管的影響小。第六頁，共四十七頁。72022/11/121.對(duì)眼睛的作用(1)縮瞳興奮瞳孔虹膜(hóngmó)括約肌上的M受體，使虹膜(hóngmó)括約肌收縮，瞳孔縮小。第七頁，共四十七頁。82022/11/12(2)降低眼內(nèi)壓房水產(chǎn)生(chǎnshēng)及回流第八頁，共四十七頁。92022/11/12(3)調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮(xīngfèn),睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。

睫狀肌

懸韌帶

晶狀體第九頁，共四十七頁。102022/11/122.對(duì)腺體作用皮下注射10~15mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺(hànxiàn)、唾液腺的分泌。[臨床應(yīng)用]1.青光眼毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。

第十頁，共四十七頁。112022/11/122.虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治療(zhìliáo)頸部放療后的口腔干燥。第十一頁，共四十七頁。122022/11/12[不良反應(yīng)]眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)。劑量過大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn)(chūxiàn)M受體過度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼?duì)抗。第十二頁，共四十七頁。132022/11/12二、N膽堿受體激動(dòng)(jīdòng)藥煙堿(Nicotine,尼古丁）煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。國產(chǎn)(guóchǎn)曬煙中含煙堿3~8%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿1~2%。第十三頁，共四十七頁。142022/11/12[毒性作用]煙堿在臨床上無實(shí)用價(jià)值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支煙卷約含半個(gè)致死量的煙堿(20~30mg)，一支雪茄煙含煙堿量100~150mg。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80~90%在體內(nèi)(tǐnèi)破壞，少部分以原形從腎排出。第十四頁，共四十七頁。152022/11/12[藥理作用]小劑量興奮,大劑量抑制。1、對(duì)N1受體興奮2、對(duì)N2受體興奮3、長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤(zhǒngliú)、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第十五頁，共四十七頁。162022/11/12第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活(fùhuó)藥[目的要求]1.掌握新斯的明的藥理作用、用途和不良反應(yīng)2.了解其他抗膽堿堿酯酶藥的特點(diǎn)3.了解膽堿酯酶水解(shuǐjiě)ACh的機(jī)制，掌握有機(jī)磷酸酯類等中毒癥狀與原理4.掌握有機(jī)磷酸酯類中毒的解救措施及膽堿堿酯酶復(fù)活藥的作用原理

第十六頁，共四十七頁。172022/11/12膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)

乙酰膽堿酯酶(真性(zhēnxìng)膽堿酯酶，acetylcholinesterase,AChE)ChE

假性膽堿酯酶(pseudocholinesterase）第十七頁，共四十七頁。182022/11/12膽堿酯酶可分為真性膽堿酯酶和假性膽堿酯酶,前者也稱為乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AchE)，主要存在于膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭、紅細(xì)胞和體內(nèi)其它(qítā)組織內(nèi)，是體內(nèi)乙酰膽堿迅速水解所必需的酶。假性膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿的作用較弱，可水解其它(qítā)膽堿酯類，如琥珀膽堿。主要存在于血漿、肝、腎、腸及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中。第十八頁，共四十七頁。192022/11/12抗膽堿酯酶藥能抑制乙酰膽堿酯酶，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿免遭水解(shuǐjiě)而大量堆積，表現(xiàn)出M和N樣作用。根據(jù)抗膽堿酯酶藥與乙酰膽堿酯酶結(jié)合后水解速度的快慢，可將其分為兩類：易逆性抗膽堿酯酶藥（新斯的明）難逆性抗膽堿酯酶藥（有機(jī)磷酸酯類）第十九頁，共四十七頁。202022/11/12抗膽堿酯酶藥

易逆性抗膽堿(dǎnjiǎn)酯藥：新斯的明等抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類藥第二十頁，共四十七頁。212022/11/12

新斯的明(neostigmine)為人工合成品[體內(nèi)過程(guòchéng)]1、本品具有季胺基團(tuán)，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對(duì)眼睛無明顯作用。2、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。注射后5~10min起作用，維持2~4h。第二十一頁，共四十七頁。222022/11/123、新斯的明在體內(nèi)(tǐnèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排。第二十二頁，共四十七頁。232022/11/12[作用機(jī)制]1、抑制AchE，使Ach增加，產(chǎn)生M和N樣作用。2、直接激動(dòng)N2受體。3、促進(jìn)運(yùn)動(dòng)(yùndòng)神經(jīng)末梢釋放Ach。[臨床應(yīng)用]1、重癥肌無力2、術(shù)后腹脹氣和尿潴留第二十三頁，共四十七頁。242022/11/123、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速4、非除極化肌松藥過量(guò〃liàng)中毒的解救[不良反應(yīng)]膽堿能危象(cholinergiccrisis)：重癥肌無力的病人，短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過緩、肌震顫和無力。本品禁用于機(jī)械性腸梗阻和泌尿道梗阻的病人。第二十四頁，共四十七頁。252022/11/12吡斯的明(pyridostigmine)主要用于重癥肌無力，也用于術(shù)后腹脹和尿潴留。[特點(diǎn)]1.作用弱、起效慢、維持久(6~8h)2.不良反應(yīng)少，安全范圍(fànwéi)大。很少引起膽堿能危象。第二十五頁，共四十七頁。262022/11/12毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)本品從非洲毒扁豆種子(zhǒngzi)中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。[作用機(jī)制]抑制AchE，使Ach增加，通過Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓。第二十六頁，共四十七頁。272022/11/12[特點(diǎn)]1、主要用于治療青光眼，但不作首選藥。2、作用快、強(qiáng)、持久(chíjiǔ)，可維持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長期用藥，病人不易耐受。第二十七頁，共四十七頁。282022/11/124、本品為叔胺類化合物，無季胺結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量(jìliàng)興奮，大劑量(jìliàng)抑制。5、本品對(duì)M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中毒時(shí)可引起呼吸麻痹。第二十八頁，共四十七頁。292022/11/12依酚氯胺(edrophoniumchoride)[特點(diǎn)]1、抗AchE作用(zuòyòng)較弱，但對(duì)骨骼肌的興奮作用快、強(qiáng)、短。5~15min后作用消失，故不作為治療用藥。2、主要用于診斷重癥肌無力。第二十九頁，共四十七頁。302022/11/12方法：快速靜脈注射依酚氯胺2mg，30~45秒后未見藥效再靜脈注射8mg出現(xiàn)短暫肌肉收縮(shōusuō)而未見舌肌纖維收縮(shōusuō)，提示為診斷陽性(重癥肌無力)。準(zhǔn)備阿托品以防毒性反應(yīng)。第三十頁，共四十七頁。312022/11/12安貝氯銨(ambenoniumchloride,酶抑寧)[特點(diǎn)]抗AchE作用持久，主要用于重癥肌無力的治療(zhìliáo)，特別是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。第三十一頁，共四十七頁。322022/11/12加蘭他敏(galanthamine)[特點(diǎn)]抗AchE作用只有毒扁豆堿的1/10，對(duì)重癥肌無力療效較差，主要用于脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改善肌無力癥狀,也用于非去極化肌松藥中毒(zhòngdú)的解救第三十二頁，共四十七頁。332022/11/12地美溴銨(demecariumbromide)[特點(diǎn)]抗AchE作用快、持久，滴眼后15~60Min使瞳孔縮小(suōxiǎo)，24h眼內(nèi)壓降低達(dá)高峰，可持續(xù)1周或9天以上。主要用于青光眼治療。特別適應(yīng)于開角型青光眼及其它藥治療無效者。慢性單純性青光眼，由于鞏膜靜脈竇發(fā)生(fāshēng)硬化，阻礙了房水循環(huán)，引起眼內(nèi)壓升高。第三十三頁，共四十七頁。342022/11/12

他克林(tacrine)[特點(diǎn)]1、口服胃腸道易吸收，但首關(guān)消除(xiāochú)明顯，生物利用度及個(gè)體差異均較大。2、本品為中樞AchE抑制藥，中樞滯留時(shí)間較長，主要用于治療阿爾茨海默病(Alzheimer’

sdisease，早老癡呆病)，使患者認(rèn)識(shí)能力，定向能力改善，以改善認(rèn)識(shí)能力明顯。對(duì)輕中度患者較好。第三十四頁，共四十七頁。352022/11/123、本品最常見和最嚴(yán)重(yánzhòng)的毒性為肝毒性，如出現(xiàn)黃疸時(shí)，應(yīng)立即停藥。第三十五頁，共四十七頁。362022/11/12難逆性抗藥AChE——有機(jī)(yǒujī)磷酸酯類[中毒(zhòngdú)機(jī)制]能與AChE牢固結(jié)合，形成難水解的磷?；疉ChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成體內(nèi)ACh大量積聚而引起一系列中毒癥狀。若不及時(shí)搶救，AChE在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)就“老化”，AChE復(fù)活藥也不能恢復(fù)“老化”酶活性。第三十六頁，共四十七頁。372022/11/12[中毒表現(xiàn)]M樣癥狀眼：瞳孔縮小腺體：流涎、出汗，口吐白沫、大汗呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌收縮，呼吸困難胃腸道：胃腸平滑肌興奮，惡心(ěxīn)、嘔吐、腹痛、腹瀉泌尿系統(tǒng)：膀胱逼尿肌收縮，小便失禁心血管系統(tǒng)：心率減慢和血壓下降第三十七頁，共四十七頁。382022/11/12N樣癥狀胃腸道、腺體、眼：與M樣作用一致骨骼肌：眼瞼、顏面、舌肌等開始顫動(dòng)，發(fā)展到全身,最終導(dǎo)致呼吸肌麻痹而死亡(sǐwáng)中樞癥狀興奮、不安、譫語、全身肌肉抽搐，逐漸發(fā)展中樞抑制癥狀，昏迷、呼吸中樞麻痹而呼吸停止死亡第三十八頁，共四十七頁。392022/11/12慢性中毒腹脹、惡心、多汗、小肌肉顫動(dòng)(chàndòng)、瞳孔縮小如一次性較大劑量吸入農(nóng)藥，會(huì)引起急性毒性發(fā)作。第三十九頁，共四十七頁。402022/11/12

[中毒(zhòngdú)的防治]清除毒物皮膚吸收：溫水和肥皂(féizào)清洗皮膚口服：2%碳酸氫鈉溶液或1%鹽水洗胃硫酸鎂導(dǎo)瀉敵百蟲口服中毒時(shí)不能用堿性溶液洗胃，在之中可轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的敵敵畏第四十頁，共四十七頁。412022/11/12解毒藥物阿托品：能迅速對(duì)抗M樣作用，應(yīng)盡早、足量、反復(fù)給藥，直到M膽堿受體興奮癥狀消失并出現(xiàn)阿托品輕度中毒癥狀可緩解胃腸道平滑肌和呼吸道的興奮癥狀，和對(duì)抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)(xìtǒng)中毒癥狀，但對(duì)骨骼肌震顫、呼吸肌麻痹癥狀無效，無復(fù)活膽堿酯酶作用，效果不鞏固。必須和膽堿酯酶復(fù)活藥合用。第四十一頁，共四十七頁。422022/11/12AChE復(fù)活藥：能使被有機(jī)磷酸酯類農(nóng)藥抑制的AChE恢復(fù)活性，對(duì)骨骼肌作用最明顯，但不能直接對(duì)抗體內(nèi)(tǐnèi)蓄積的乙酰膽堿的作用，必須與阿托品合用。第四十二頁，共四十七頁。432022/11/12膽堿酯酶復(fù)活(fùhuó)藥[定義]一類能使被有機(jī)磷酸酯類抑制(yìzhì)的恢復(fù)活性的藥物，代表藥物有碘解磷定