2022年醫(yī)學(xué)專(zhuān)題-第7章-擬膽堿藥

第一頁(yè)，共二十七頁(yè)。第7章擬膽堿(dǎnjiǎn)藥

目的要求：

1.掌握(zhǎngwò)毛果蕓香堿、新斯的明的作用、用途及不良反應(yīng)和禁忌癥2.熟悉有機(jī)磷中毒的機(jī)理及解救原理

第二頁(yè)，共二十七頁(yè)。定義：是一類(lèi)(yīlèi)作用與Ach相似或與膽堿能神經(jīng)興奮效應(yīng)相似的藥物分類(lèi)：⑴膽堿受體激動(dòng)藥：通過(guò)與膽堿受體結(jié)合，直接激動(dòng)膽堿受體。①M(fèi)、N膽堿受體激動(dòng)藥:如Ach②M膽堿受體激動(dòng)藥:如毛果蕓香堿③N膽堿受體激動(dòng)藥:如煙堿⑵膽堿酯酶抑制劑：通過(guò)抑制膽堿酯酶，提高突觸間隙的Ach濃度，間接激動(dòng)膽堿受體發(fā)揮擬膽堿作用。如新斯的明、毒扁豆堿

第三頁(yè)，共二十七頁(yè)。第1節(jié)膽堿受體激動(dòng)藥

一．M、N受體激動(dòng)藥

乙酰膽堿（Ach）

[藥理作用] 1.M樣作用

血管舒張(M3,NO釋放)，血壓下降心臟抑制：心力↓、心率↓、傳導(dǎo)↓（房室節(jié)，浦肯野纖維）胃腸壁及膀胱平滑肌收縮支氣管平滑肌收縮瞳孔(tóngkǒng)括約肌收縮—縮瞳腺體分泌增加（消化，唾液，汗液，支氣管，淚腺等）2.Ｎ樣作用Ｎ1樣作用：神經(jīng)節(jié)興奮Ｎ2樣作用：骨骼肌收縮

卡巴膽堿

1.直接激動(dòng)M、N-R，但選擇性差；2.主要限用于局部滴眼以治療青光眼第四頁(yè)，共二十七頁(yè)。二.M受體激動(dòng)藥

毛果蕓香堿（pilocarpine,匹魯卡品）1874年巴西.1875年提取生物堿［藥理作用]選擇性激動(dòng)M膽堿受體，產(chǎn)生M樣作用。1.對(duì)眼的影響（1）縮瞳毛果蕓香堿通過(guò)激動(dòng)瞳孔括約肌上的M受體，使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小。（2）降低眼內(nèi)壓①正常房水循環(huán)：房水由睫狀體上皮細(xì)胞分泌及血管滲出生成從后房經(jīng)瞳孔到達(dá)前房角間隙濾簾經(jīng)過(guò)鞏膜靜脈竇進(jìn)入血循環(huán)②若房水回流障礙眼內(nèi)壓增高青光眼

③毛果蕓香堿縮瞳→虹膜向眼中心拉緊→虹膜根部變薄→前房角間隙擴(kuò)大→房水易于濾簾、鞏膜靜脈竇入血循環(huán)→眼內(nèi)壓降低。（3）調(diào)節(jié)痙攣毛果蕓香堿激動(dòng)M-R→使睫狀肌向眼中心方向收縮→懸韌帶松弛→晶狀體靠自身彈性變凸→屈光度增加→從而(cóngér)使眼持續(xù)處于視近物清楚，視遠(yuǎn)物模糊的狀態(tài)，這一作用稱(chēng)為調(diào)節(jié)痙攣。2.腺體

激動(dòng)M-R，使腺體分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌最明顯。

第五頁(yè)，共二十七頁(yè)。[臨床應(yīng)用]1.青光眼⑴閉角型青光眼（充血性青光眼）：因前房角狹窄，房水回流障礙，引起眼壓升高。毛果蕓香堿通過(guò)縮瞳,使前房角間隙擴(kuò)大,改善房水循環(huán)迅速降低(jiàngdī)閉角型青光眼患者眼內(nèi)壓

⑵開(kāi)角型青光眼（單純性青光眼）:

因小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇發(fā)生變性或硬化，導(dǎo)致房水循環(huán)不暢，引起眼內(nèi)壓升高。毛果蕓香堿通過(guò)縮瞳牽拉鞏膜靜脈竇周?chē)男⊙埽⑼ㄟ^(guò)收縮睫狀肌使小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變利于房水回流迅速降低開(kāi)角型青光眼患者眼內(nèi)壓

2.虹膜炎與擴(kuò)瞳藥阿托品交替使用，防止虹膜炎造成的虹膜與晶狀體的粘連。3.阿托品中毒解救和口腔干燥[不良反應(yīng)]過(guò)量中毒時(shí)，出現(xiàn)M受體過(guò)度興奮的癥狀，可用足量阿托品解救。

第六頁(yè)，共二十七頁(yè)。三.N受體激動(dòng)劑來(lái)源(láiyuán)煙葉，別名尼古丁。第七頁(yè)，共二十七頁(yè)。第2節(jié)膽堿酯酶抑制藥

一．易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明[體內(nèi)過(guò)程]脂溶性低，口服吸收少且不規(guī)則。該藥為季銨類(lèi)化合物，不易透過(guò)血腦屏障，無(wú)明顯的中樞作用。滴眼時(shí)不易透過(guò)角膜進(jìn)入前房，對(duì)眼的作用較弱。[藥理作用]抑制AchE活性，使Ach↑，間接發(fā)揮作用。1.對(duì)心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱；2.對(duì)胃腸及膀胱(pángguāng)平滑肌的興奮作用較強(qiáng)；3.對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)；機(jī)制：（1）抑制AchE活性，增強(qiáng)Ach作用；（2）直接興奮骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2-R；（3）促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach。

第八頁(yè)，共二十七頁(yè)。[臨床應(yīng)用]1.治療重癥肌無(wú)力屬自身免疫性神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙性疾病，表現(xiàn)為進(jìn)行性肌無(wú)力癥狀。新斯的明皮下或肌內(nèi)注射可使肌無(wú)力癥狀迅速改善（由于其對(duì)骨骼肌具有選擇性作用）.不要靜脈注射。

2.術(shù)后腹氣脹和尿潴留

興奮胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌，促進(jìn)排氣和排尿。

3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速新斯的明→Ach→興奮M受體→心率（負(fù)性頻率作用、負(fù)性肌力作用和負(fù)性傳導(dǎo)，血管舒張，血壓下降—心血管系統(tǒng)）

4.肌松藥中毒的解救

適用于非除極化型肌松藥（如筒箭毒堿）過(guò)量中毒的解救。[不良反應(yīng)]治療量：較少；過(guò)量：惡心、嘔吐、心動(dòng)過(guò)緩、肌束顫動(dòng)；中毒量：膽堿能危象，表現(xiàn)為大汗淋漓、大小便失禁(shījìn)、心動(dòng)過(guò)速及其他心律失常，還可阻斷神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)，加重肌無(wú)力癥狀。。

[禁忌癥]禁用于機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻、肌麻痹及支氣管哮喘患者。第九頁(yè)，共二十七頁(yè)。毒扁豆堿作用特點(diǎn)：1.對(duì)眼的作用比毛果蕓香(yúnxiāng)堿強(qiáng)而持久，但刺激性大，用于治療青光眼。2.易透過(guò)血腦屏障，對(duì)CNS，小劑量興奮，大劑量抑制。[不良反應(yīng)]1．睫狀肌收縮,導(dǎo)致視力模糊,頭痛,眼痛等2．刺激性強(qiáng),選擇性低,一般不全身用藥3．水溶性不穩(wěn)定,氧化成紅色不用

吡斯的明(pyridostigmine)

作用同新斯的明，特點(diǎn)為弱而持久，不良反應(yīng)少。

安貝氯銨(ambenonium,酶抑寧)

作用同新斯的明，特點(diǎn)為強(qiáng)而持久。

加蘭他敏(galanthamine)

作用同新斯的明，但作用較弱。

三者均為治療重癥肌無(wú)力第十頁(yè)，共二十七頁(yè)。二．難逆性膽堿酯酶抑制藥（不正常）此類(lèi)藥主要為有機(jī)磷酸酯類(lèi)包括：(1)農(nóng)藥：甲拌磷（3911）、對(duì)硫磷（parathion，1605）、內(nèi)硫磷（systox，1059）、馬拉硫磷（malathion，4049）、樂(lè)果（rogor）、敵敵畏（DDVP）、敵百蟲(chóng)（dipterex）(2)神經(jīng)毒劑的化學(xué)毒氣：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等[中毒途徑(tújìng)]有機(jī)磷酸酯類(lèi)可經(jīng)消化道、呼吸道、粘膜及皮膚吸收。[中毒機(jī)制]有機(jī)磷酸酯類(lèi)—P與AchE上酯解部位的—OH呈共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷?；憠A酯酶（中毒酶），使AchE失去水解Ach的能力，體內(nèi)Ach蓄積過(guò)多而引起中毒。救治還原需要幾周時(shí)間。

[中毒癥狀]廣泛而多樣，可分為急性中毒和慢性中毒。

第十一頁(yè)，共二十七頁(yè)。㈠急性中毒1.M樣癥狀⑴眼：瞳孔縮??；⑵腺體：分泌增多；⑶呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌痙攣，出現(xiàn)呼吸困難；⑷消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、大便失禁；⑸泌尿系統(tǒng)：膀胱逼尿肌收縮，引起小便失禁；⑹心血管系統(tǒng)：心率減慢、血壓下降----總體。2.N樣癥狀N1受體興奮，心率加快、血壓升高。N2受體興奮，肌束顫動(dòng)，甚至出現(xiàn)肌麻痹。3.中樞(zhōngshū)癥狀興奮不安、譫妄及全身肌肉抽搐，進(jìn)而由過(guò)度興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷、反射消失，呼吸中樞麻痹，甚至導(dǎo)致循環(huán)衰竭和呼吸停止。㈡慢性中毒多發(fā)生于從事有機(jī)磷酸酯類(lèi)生產(chǎn)的工人或長(zhǎng)期接觸者，其突出表現(xiàn)為血漿膽堿酯酶活性持續(xù)下降，而臨床癥狀不明顯。第十二頁(yè)，共二十七頁(yè)。[急性中毒的解救原則]1.迅速清除毒物⑴經(jīng)皮膚吸收者，用溫水或肥皂水清洗染毒皮膚；⑵經(jīng)消化道中毒者，用2%碳酸氫鈉或1%鹽水反復(fù)洗胃，然后用硫酸鎂導(dǎo)瀉；⑶敵百蟲(chóng)口服中毒時(shí)，不能用堿性溶液洗胃，因在堿性環(huán)境中可轉(zhuǎn)變?yōu)閿硵澄范黾佣拘浴?.對(duì)癥治療吸氧、人工呼吸、輸液(shūyè)、用升壓藥及抗驚厥藥等。及早、足量、反復(fù)使用阿托品，達(dá)阿托品化。阿托品化的主要表現(xiàn)：病人出現(xiàn)口干、皮膚干燥、顏面潮紅、瞳孔中度擴(kuò)大、心跳增加等。3.應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)活藥

中重度中毒用阿托品和膽堿酯酶復(fù)活藥合用。第十三頁(yè)，共二十七頁(yè)。第十四頁(yè)，共二十七頁(yè)。

第8章抗膽堿(dǎnjiǎn)藥

目的要求：

1.掌握阿托品的作用、用途、不良反應(yīng)及防治。2.熟悉山莨菪(làngdàng)堿，東莨菪(làngdàng)熟悉堿的藥理特點(diǎn)、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。3.了解人工合成解痙藥和擴(kuò)瞳藥的特點(diǎn)。

第十五頁(yè)，共二十七頁(yè)。

第1節(jié)M受體阻斷藥一、阿托品[體內(nèi)過(guò)程]口服吸收快，達(dá)血藥峰濃度需1h，t1/2為4h，作用維持為3～4h。吸收后分布于全身組織，可透過(guò)胎盤(pán)屏障及血腦屏障，也可經(jīng)黏膜吸收。i.m12h內(nèi)有85%～88%以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄。

[藥理作用與臨床應(yīng)用]治療量阻斷M受體，大劑量阻斷N1受體。1.阻斷M受體⑴抑制腺體分泌A.對(duì)唾液腺、汗腺抑制作用最強(qiáng);

B.對(duì)淚腺、呼吸道次之；C.對(duì)胃酸分泌影響較小。表現(xiàn)為：小劑量時(shí)，口干、皮膚干燥、眼干澀和呼吸道分泌物減少；大劑量時(shí)，胃液分泌減少。

臨床應(yīng)用：A.全身麻醉(mázuì)前給藥：目的是減少呼吸道腺體的分泌防止吸入性肺炎的發(fā)生。B.嚴(yán)重盜汗和流涎癥。

第十六頁(yè)，共二十七頁(yè)。⑵.擴(kuò)瞳、升高眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)麻痹①擴(kuò)瞳：阿托品阻斷瞳孔括約肌上的M受體，使環(huán)狀肌松弛退向四周邊緣，去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的瞳孔開(kāi)大肌功能占優(yōu)勢(shì)。②升高眼內(nèi)壓：擴(kuò)瞳可使前房角間隙變窄，房水回流受阻。③調(diào)節(jié)麻痹：阿托品阻斷睫狀肌上的M受體，睫狀肌松弛，懸韌帶拉緊，晶狀體變薄，屈光度降低，視近物模糊不清，視遠(yuǎn)物清楚。

臨床應(yīng)用：A.虹膜睫狀體炎：與縮瞳藥合用;B.驗(yàn)光配鏡—測(cè)定晶狀體屈光度。維持2-3天。兒童用，由于兒童敏感。

⑶.解除內(nèi)臟平滑肌痙攣松弛內(nèi)臟平滑肌，對(duì)過(guò)度活動(dòng)或痙攣的內(nèi)臟平滑肌松弛作用更明顯。作用強(qiáng)度比較：胃腸道＞膀胱＞膽管、輸尿管、支氣管＞子宮

臨床應(yīng)用：用于緩解內(nèi)臟絞痛:對(duì)胃腸絞痛療效最好；對(duì)膀胱剌激癥狀療效次之，對(duì)腎、膽絞痛常與度冷丁合用---首選。⑷解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制

較大劑量阿托品可阻斷心臟M受體，解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制作用(1～2mg)，表現(xiàn)為心率加快(jiākuài)，傳導(dǎo)加速。小劑量心率短暫減慢。

臨床應(yīng)用：緩慢型心律失常：用于迷走神經(jīng)過(guò)度興奮所致竇性心動(dòng)過(guò)緩，房室傳導(dǎo)阻滯等心律失常。

第十七頁(yè)，共二十七頁(yè)。2.擴(kuò)張血管，改善(gǎishàn)微循環(huán)

與阻斷M受體作用無(wú)關(guān)，可能是由于體溫升高導(dǎo)致。較大劑量阿托品:（1）直接擴(kuò)張皮膚血管；（2）解除小血管痙攣，改善微循環(huán)。臨床應(yīng)用：感染性休克：用于暴發(fā)型流腦、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克。3.其他解救有機(jī)磷酸酯類(lèi)中毒及M受體激動(dòng)藥中毒。

第十八頁(yè)，共二十七頁(yè)。[不良反應(yīng)]1.治療量常見(jiàn)的副作用：口干、視力模糊、心悸、皮膚干燥、體溫升高、尿潴留等。2.大劑量興奮中樞：出現(xiàn)煩躁不安、多言、譫妄、驚厥等反應(yīng)。3.嚴(yán)重中毒可由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷(hūnmí)，最終可因呼吸麻痹而致死。[中毒解救]外周癥狀用M膽堿受體興奮藥毛果蕓香堿對(duì)抗；中樞癥狀用毒扁豆堿對(duì)抗；呼吸抑制需給予吸氧及人工呼吸。地西泮：對(duì)抗中樞興奮。

第十九頁(yè)，共二十七頁(yè)。東莨菪堿我國(guó)的洋金花提取物。作用特點(diǎn)：1.易進(jìn)入中樞，中樞抑制作用強(qiáng)，小劑量鎮(zhèn)靜，較大劑量催眠。2.抑制腺體分泌、擴(kuò)瞳、調(diào)節(jié)麻痹的作用均較阿托品強(qiáng)，對(duì)胃腸平滑肌及心血管系統(tǒng)作用較阿托品弱。

3.用于麻醉前給藥、抗暈動(dòng)?。ㄒ种魄巴ド窠?jīng)內(nèi)耳功能和大腦皮層(dànǎo-pícéng)功能，妊娠和放射嘔吐）和治療震顫麻痹癥。和苯海拉明合用。第二十頁(yè)，共二十七頁(yè)。山莨菪堿(Anisodamine654—2)我國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)。唐古特莨菪(làngdàng)提取生物堿。作用特點(diǎn)：1.松弛胃腸平滑肌作用與阿托品相似，但選擇性較高，毒副作用較小。2.擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)作用與阿托品相當(dāng)。3.抑制腺體分泌、擴(kuò)瞳：為阿托品的1/20～1/10。4.不易透過(guò)血腦屏障，中樞作用弱。

臨床常用于胃腸絞痛、中毒性休克。

第二十一頁(yè)，共二十七頁(yè)。二．阿托品類(lèi)合成代用品

作用與阿托品相似，但選擇性高，副作用少。

㈠合成擴(kuò)瞳藥后馬托品(Homatropine)1.擴(kuò)瞳和調(diào)節(jié)麻痹作用較阿托品出現(xiàn)快、持續(xù)時(shí)間較短。2.臨床應(yīng)用散瞳眼科檢查、驗(yàn)光。

由于兒童的睫狀肌調(diào)節(jié)能力較強(qiáng)，而后馬托品調(diào)節(jié)麻痹作用較阿托品弱，因此對(duì)兒童調(diào)節(jié)麻痹作用不完全，故兒童驗(yàn)光仍需用阿托品。

㈡合成解痙藥溴丙胺太林又名普魯本辛（Probanthine）；貝那替秦又名胃復(fù)康特點(diǎn)：1.脂溶性低，口服吸收差，不易透過(guò)血-腦屏障，對(duì)胃腸道M受體選擇性高，解痙作用強(qiáng)而持久。2.臨床上主要(zhǔyào)作為胃腸解痙藥及抗消化性潰瘍藥。

第二十二頁(yè)，共二十七頁(yè)。第2節(jié)N受體阻斷藥N1受體阻斷藥美加明(mecamylamine)咪噻芬(trimetaphan，阿方那特，arfonad)

本類(lèi)藥物能選擇性阻斷神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的N1受體，阻滯Ach與N1受體的結(jié)合，從而阻滯了神經(jīng)節(jié)的沖動(dòng)傳遞作用。已很少應(yīng)用。

N2受體阻斷藥分為除極化型肌松藥及非除極化型肌松藥。㈠除極化型肌松藥琥珀膽堿（司可林）琥珀膽堿＋運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體導(dǎo)致持久的除極化，復(fù)極化受阻神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙