阿托伐他汀鈣(CTD格式)注冊申報(bào)資料

目錄3.2.S.1基本信息............................................................................................23.2.S.1.1藥品名稱.............................................................................................23.2.S.1.2結(jié)構(gòu)...................................................................................................23.2.S.1.3理化性質(zhì)............................................................................................23.2.S.2生產(chǎn)信息............................................................................................23.2.S.2.1生產(chǎn)商23.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制..........................................................................33.2.S.2.3物料控制............................................................................................63.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制...................................................................73.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評價.................................................................................73.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā).................................................................................73.2.S.3.特性鑒定...........................................................................................83.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì).................................................................................83.2.S.3.2雜質(zhì)...................................................................................................83.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制..............................................................................93.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).............................................................................................93.2.S.4.2分析方法............................................................................................93.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證..................................................................................93.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告......................................................................................103.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)............................................................................103.2.S.5對照品..............................................................................................103.2.S.6包裝材料和容器...............................................................................103.2.S.7穩(wěn)定性..............................................................................................113.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié).......................................................................................113.2.S.7.上2市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案......................................................113.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總................................................................................11專業(yè)資料基本信息 藥品名稱中文名稱：阿托伐他汀鈣 英文名稱：AtorvastatinCalcium 化學(xué)名稱：calcium(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan- 2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate CAS 號 ：結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C66H68Ca2F2N4O10分子量：1195.4197264 手性中心：具有2個手性碳理化性質(zhì)性狀：白色或類白色粉末，無色，無味，稍有吸濕性。溶解性：易溶于酒精甲醇，微溶于氯仿，幾乎溶于水，乙酸乙酯，乙醚和環(huán)己烷。熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度：-9°~-7°干燥失重：生產(chǎn)信息生產(chǎn)商（1）供應(yīng)商信息：生產(chǎn)商 地址聯(lián)系電話 傳真號碼重慶康施恩化工有限公司重慶市九龍坡區(qū)科園四街 70號標(biāo)準(zhǔn)廠房 IJ座 4樓康施恩+86(023)68549356+86(023)68442044（2）生產(chǎn)廠址生產(chǎn)商 地址聯(lián)系電話 傳真號碼重慶康施恩化工有限公司重慶市九龍坡區(qū)科園四街 70號標(biāo)準(zhǔn)廠房 IJ座 4樓康施恩+86(023)68549356+86(023)68442044專業(yè)資料生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：第一步，合成中間體M-4：4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺（簡稱M-4）；第二步，側(cè)鏈ATS-9的合成：以R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯為原料，合成(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯（ATS-9）；第三步：在正庚烷、四氫呋喃、甲苯組成的混合溶劑中先加入ATS-9與特戊酸反應(yīng)，再升溫反應(yīng)。（2）工藝描述：中間體M-4的合成以苯乙酰氯和異丁酰乙酰苯胺為原料，以異丙醇為溶劑，在碳酸鉀的作用下，得到高純度的中間體M-4。第一工序中所用的物料名稱苯乙酰氯 氟苯氯化鋁 溴專業(yè)資料分子式 分子量級別投料量投料比三氯甲烷 異丁酰乙酰苯胺碳酸鉀 異丙醇操作：?（描述詳細(xì)操作程序）? 2.側(cè)鏈ATS-9的合成第1步：以氯代乙酰乙酸乙酯為原料， 用生物催化的方式同樣得到了值>99%的手性中間體，第二工序第1步中所用的物料名稱氯代乙酰乙酸乙酯 生物催化酶 氯化氫分子式分子量級別投料量投料比操作：?（描述詳細(xì)操作程序）?第2步：以R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯為原料，通過LDA(二異丙基氨基鋰)脫質(zhì)子縮合，再經(jīng)NaBH4選擇性還原生成順式二醇化合物，經(jīng)雙羥基保護(hù)后，再以雷尼鎳(Raney-Ni)還原氰基得到ATS-9.第二工序第2步中所用的物料名稱R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯 乙酸叔丁酯專業(yè)資料分子式 分子量級別投料量投料比二異丙基氨基鋰 硼氫化鈉 甲磺酸雷尼鎳 氫氣甲醇氨氣操作：?（描述詳細(xì)操作程序）? 3.阿托伐他汀鈣粗品生成及精制M-4與ATS-9以正庚烷-甲苯-四氫呋喃(4∶1∶1.1)為混合溶劑，在℃條件下反應(yīng)20h，制備重要關(guān)環(huán)產(chǎn)物，后者經(jīng)羥基脫保護(hù)、酯水解得到目標(biāo)產(chǎn)物。將阿托伐他汀鈣粗品溶于適量的水、乙酸乙酯中，用液氨調(diào)節(jié)pH值約為8，然后加入醋酸鈣的水溶液，再次調(diào)pH值為8，加熱攪拌2h，冷卻至30-35℃，分離得有機(jī)相，再經(jīng)水洗、過濾、萃取、減壓蒸餾等步驟得到固體產(chǎn)品，再將其加入環(huán)己烷中，攪拌過濾，在30-35℃下干燥即得高純度的無定形阿托伐他汀鈣。第三工序所用的物料名稱分子式 分子量級別投料量投料比正庚烷 甲苯四氫呋喃專業(yè)資料新戊酸 甲醇?xì)溲趸c乙酸乙酯 液氨醋酸鈣操作：?（描述詳細(xì)操作程序）?回收再利用：部分溶劑的回收再利用，擁有控制標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證資料支持不影響產(chǎn)品質(zhì)量；粗品合成工序中的中間體M-4處理后回收再利用，處理后檢驗(yàn)控制，以及相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)。返工（Reprocessing）：必要時某些工序，例如回流工序，可能會進(jìn)行返工操作，擁有相應(yīng)的驗(yàn)證支持?jǐn)?shù)據(jù)。再加工（Reworking）：不會進(jìn)行再加工操作（由于此操作涉及將不合格品再加工使其合格。）各個工序產(chǎn)品的收率中間體中間體M-4側(cè)鏈ATS-9阿托伐他汀鈣粗品阿托伐他汀鈣收率范圍3）生產(chǎn)設(shè)備：列表主要設(shè)備的型號，代碼及技術(shù)參數(shù)。4）列表給出擬大生產(chǎn)的批量范圍：kg（g）/批。物料控制（1）按照工藝工序順序，列明生產(chǎn)中用到的起始物料（苯乙酰氯和異丁酰乙酰苯胺，氯代乙酰乙酸乙酯）。起始物料控制信息物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟提供上述物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原廠標(biāo)準(zhǔn)或內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)），包括項(xiàng)目、檢測方法和可接受限度。專業(yè)資料提供其制備工藝資料。詳述各物料的質(zhì)量控制分法。2）提供反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測方法和限度）。詳述各物料的質(zhì)量控制分法。關(guān)鍵步驟和中間體的控制本品工藝包含3步關(guān)鍵步驟：第一步：根據(jù)文獻(xiàn)及試驗(yàn)結(jié)果考察，說明關(guān)鍵步驟的確定依據(jù)，例如AlCl3以及碳酸鉀濃度的控制，溫度，反應(yīng)時間；反應(yīng)名稱關(guān)鍵參數(shù)控制范圍列表給出關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，及方法規(guī)程。并包含各批次檢驗(yàn)結(jié)果匯總。第二步：根據(jù)文獻(xiàn)及試驗(yàn)結(jié)果考察，說明關(guān)鍵步驟的確定依據(jù)，使用生物催化酶應(yīng)特別注意反應(yīng)溫度，保持其活性。反應(yīng)名稱關(guān)鍵參數(shù)控制范圍列表給出關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)， 及方法規(guī)程。并包含各批次檢驗(yàn)結(jié)果匯總。 第三步：根據(jù)文獻(xiàn)及試驗(yàn)結(jié)果考察，說明關(guān)鍵步驟的確定依據(jù)，正庚烷-甲苯-四氫呋喃混合溶劑的比例，以及粗品精制過程中溫度，結(jié)晶時間的控制。反應(yīng)名稱關(guān)鍵參數(shù)控制范圍列表給出關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，及方法規(guī)程。并包含各批次檢驗(yàn)結(jié)果匯總。工藝驗(yàn)證和評價工藝驗(yàn)證已按照 所述工藝開展，或計(jì)劃開展，生產(chǎn)工藝完全按照申報(bào)工藝，生產(chǎn)環(huán)境符合 GMP要求，相關(guān)系統(tǒng)及設(shè)施，設(shè)備均完成確認(rèn)驗(yàn)證并且結(jié)果合格。附完整的工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告， ；批生產(chǎn)記錄樣稿。如尚未開展驗(yàn)證，還應(yīng)附驗(yàn)證承諾書。生產(chǎn)工藝的開發(fā)阿托伐他汀鈣的合成方法較多，本品以Paal-Knorr合成法進(jìn)行阿托伐他汀鈣的全合成。Paal-Knorr合成法的核心是重要中間體M-4[4-氟-α-(2-甲基-1-氧代丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺]和阿托伐他汀中間體ATS(atorvastatinintermediates)的合成，即ATS-9[(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯]。ATS-9與M-4經(jīng)Paal-Knorr反應(yīng)得到阿托伐他汀內(nèi)酯，再經(jīng)水解得到阿托伐他汀鈣。當(dāng)化合物M-4與ATS-9的摩爾比為4∶1，以環(huán)己烷、四氫呋喃或者兩者的混合物為溶劑，以特戊酸為催化劑時，在90℃條件下反應(yīng)20h，制備重要關(guān)環(huán)產(chǎn)物，后者經(jīng)羥基脫保護(hù)、酯水解得到。過量的中間體M-4可以通過后處理回收再利用，這對于工業(yè)生產(chǎn)具有重要的意義。阿托伐他汀鈣鹽可以晶體和無定形固態(tài) 2種形式存在，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)無定形阿托伐他汀鈣固體溶出度和口服吸收效果都優(yōu)于晶體阿托伐他汀鈣。為此，開發(fā)了高收率制備無定形阿托伐他汀鈣的方法。優(yōu)化后向阿托伐他汀鈣粗產(chǎn)品中加入適量的水、 乙酸乙酯將其溶解，用液氨調(diào)節(jié)溶液的 pH值(約為8)，然后加入醋酸鈣的水溶液，再次用液氨調(diào)節(jié)pH值(約為8)，在專業(yè)資料35~40℃下攪拌2h后，將反應(yīng)液冷卻至 30~35℃，分離得有機(jī)相，再經(jīng)水洗、過濾、乙酸乙酯萃取、減壓蒸餾等步驟得到固體產(chǎn)品，再將其加入環(huán)己烷中，攪拌 30min，過濾，再用環(huán)己烷洗，在 30~35℃下干燥即得高純度的無定形阿托伐他汀鈣。特性鑒定結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證列出阿托伐他汀鈣的結(jié)構(gòu)確證結(jié)果，例如元素分析 ,IR,UV,NMR和MS。。明確結(jié)構(gòu)確證用阿托伐他汀鈣的制備工藝，精制方法、純度，以及對照品的來源和純度。提供結(jié)構(gòu)確證所有數(shù)據(jù)，文獻(xiàn)資料及圖譜；并對具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜進(jìn)行詳細(xì)解析。（2）理化性質(zhì)阿托伐他汀鈣存在晶型和無定型兩種， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中包含對映體純度的檢查項(xiàng)目，闡述對映體的研究方法，通過工藝實(shí)現(xiàn)控制和結(jié)果：提供晶型研究圖譜及結(jié)果。雜質(zhì)1）按下表列明已鑒定的雜質(zhì)：有機(jī)雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì) A(去氟雜質(zhì))異構(gòu)體阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì) C（雙氟雜質(zhì)）阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì) D阿托伐他汀環(huán)氧化物1105067-88-6分子式：，CAS號：887196-25-0分子式：C26H22FNO4，CAS號：148146-51-4雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源LODLOQ阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì)B（3S，5S）分子式：C33H34FN2O5.1/2Ca,CAS號：簡述工藝過程中雜質(zhì)來源的控制，確定雜質(zhì)限度的依據(jù)。提供上述雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證的數(shù)據(jù)或圖譜（如有）。列表給出上述雜質(zhì)的檢驗(yàn)結(jié)果：雜質(zhì)名稱阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì)A(去氟雜質(zhì))阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì)B（（3S，5S）異構(gòu)體）阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì)C（雙氟雜質(zhì)）阿托伐他汀相關(guān)雜質(zhì)D環(huán)氧化物其他雜質(zhì)雜質(zhì)總量限度0.3%0.3%0.3%0.3%0.1%2%批號XxxxXxxxXxxx（2）殘留溶劑列出給出可能出現(xiàn)的殘留溶劑，控制限度的確定依據(jù)，ICH指導(dǎo)原則。共三類溶劑的詳細(xì)分析。（3）無機(jī)雜質(zhì)專業(yè)資料由于合成工藝中催化劑含有重金屬元素等， 。原料藥的質(zhì)量控制 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)列表提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（方法列出索引藥典方法） 。檢查項(xiàng)目 外觀鑒別紅外光譜 鈣相關(guān)雜質(zhì)A(去氟雜質(zhì))相關(guān)雜質(zhì)B（（3S，5S）異構(gòu)體）相關(guān)雜質(zhì)C（雙氟雜質(zhì)）相關(guān)雜質(zhì)D環(huán)氧化物總雜殘留溶劑旋光性水分重金屬硫酸鹽對映體純度含量方法USP34放行標(biāo)準(zhǔn)限度標(biāo)準(zhǔn)限度有關(guān)物質(zhì)分析方法簡述上述檢測項(xiàng)目分析方法所參考的藥典。