2022年醫(yī)學(xué)專題-第24章-利尿藥與脫水藥

第二十四章利尿藥和脫水(tuōshuǐ)藥新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理學(xué)教研室第一頁(yè)，共四十三頁(yè)。學(xué)習(xí)(xuéxí)要點(diǎn)：1.了解尿液是如何形成的，腎臟對(duì)尿液的濃縮和稀釋過(guò)程；2.常用利尿藥的利尿作用點(diǎn)、作用機(jī)制及產(chǎn)生哪些不良作用；3.臨床治療哪些病癥，應(yīng)用時(shí)注意些什么(shénme)？4.脫水藥的作用機(jī)制、適應(yīng)癥和應(yīng)用注意。第二頁(yè)，共四十三頁(yè)。

第一節(jié)利尿藥（Diuretics）概念：利尿藥是作用于腎臟、促進(jìn)(cùjìn)體內(nèi)電解質(zhì)及水的排泄，使尿量增多的藥物。第三頁(yè)，共四十三頁(yè)。分類(fēnlèi)高效(ɡāoxiào)利尿藥：呋塞米、依他尼酸、利尿酸及布美他尼等。中效利尿藥：噻嗪類利尿藥及氯酞酮等低效利尿藥：螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺等第四頁(yè)，共四十三頁(yè)。一、利尿藥作用(zuòyòng)的生理學(xué)基礎(chǔ)第五頁(yè)，共四十三頁(yè)。（一）腎小球?yàn)V過(guò)血液(xuèyè)流經(jīng)腎小球，除蛋白質(zhì)和血細(xì)胞外，其他成份均可被濾過(guò)而生成原尿（180L/天），正常人每日尿量1～2L，約99%的原尿在腎小管被重吸收第六頁(yè)，共四十三頁(yè)。（二）腎小管的重吸收1．近曲小管：原尿：85%的NaHCO3、40％NaCl、60％的水、葡萄糖、氨基酸等在此段(cǐduàn)被重吸收Na+再吸收(xīshōu)過(guò)程：（1）Na+穿過(guò)管腔膜進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞（2）進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)的Na經(jīng)Na+泵穿過(guò)基底膜進(jìn)入腎周毛細(xì)血管(máoxìxuèɡuǎn)

以H+-Na+交換方式轉(zhuǎn)運(yùn)第七頁(yè)，共四十三頁(yè)。

腎小管上皮細(xì)胞H+的來(lái)源H2O+CO2======H2CO3→H++HCO3ˉ乙酰唑胺抑制碳酸酐酶→H+生成(shēnɡchénɡ)↓→H+-

Na+交換↓→Na+排出↑第八頁(yè)，共四十三頁(yè)。2．髓袢髓袢降支：只通透(tōnɡtòu)水原尿水分不斷滲出管外，其滲透壓進(jìn)行性↑髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部：原尿中30～35%Na+在此段被重吸收第九頁(yè)，共四十三頁(yè)。轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎnyùn)系統(tǒng):H+-Na+-2Clˉ系統(tǒng)第十頁(yè)，共四十三頁(yè)。Na+經(jīng)K+-Na+-ATP酶泵到間質(zhì)→造成腎髓質(zhì)高滲→利于集合管水分外滲，小便濃縮髓袢升支原尿滲透壓進(jìn)行性↓，小便被稀釋K+滲往管腔↑→Ca2+、Mg2+經(jīng)細(xì)胞(xìbāo)間通道內(nèi)流第十一頁(yè)，共四十三頁(yè)。呋噻米等強(qiáng)利尿藥：

抑制該段K+-

Na+-2Clˉ同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)→Na+重吸收↓→髓袢對(duì)尿稀釋作用與集合管對(duì)尿濃縮(nónɡsuō)作用均↓→排出：Na++++、K++、Clˉ++++、Ca2++、Mg2++第十二頁(yè)，共四十三頁(yè)。3．遠(yuǎn)曲小管：原尿中約10%Na+在此處被重吸收方式：Na+-

Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎnyùn)子（cotransporter）Na+-Ca++交換第十三頁(yè)，共四十三頁(yè)。噻嗪類等中效利尿藥抑制(yìzhì)髓袢升枝粗段皮質(zhì)部（遠(yuǎn)曲小管起始部）對(duì)NaCl重吸收→腎稀釋功能↓→排出：Na+++、K++、Clˉ+++第十四頁(yè)，共四十三頁(yè)。4．集合(jíhé)管：原尿中約2％～5%Na+在此處被重吸收方式：Na+經(jīng)Na+通道→主細(xì)胞→經(jīng)Na+-K+-ATP酶轉(zhuǎn)運(yùn)→血液循環(huán)(xuèyèxúnhuán)K+經(jīng)K+通道主動(dòng)分泌→管腔Cl-由于管腔負(fù)電位驅(qū)動(dòng)，通過(guò)旁細(xì)胞途徑吸收入血。H+-Na+交換（A型插入細(xì)胞）Na+進(jìn)入細(xì)胞(xìbāo)的驅(qū)動(dòng)力>k＋的分泌第十五頁(yè)，共四十三頁(yè)。第十六頁(yè)，共四十三頁(yè)。弱效利尿藥A、醛固酮對(duì)抗(duìkàng)劑：螺內(nèi)酯競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗醛固酮的留Na+、排K+作用而排Na+、保K+B、氨苯蝶啶：直接抑制該處Na+通道而↓Na+重吸收→Na+排出↑，K+排出↓第十七頁(yè)，共四十三頁(yè)?？估蚣に兀ㄓ绊懩蛞簼饪s(nónɡsuō)）機(jī)制：ADH＋V2-Receptor→cAMP↑→PKAmediatedphosphorylation↑→AQP2-containingvesicleincorporationintomembrane→waterpermeability↑第十八頁(yè)，共四十三頁(yè)。第十九頁(yè)，共四十三頁(yè)。二、常用利尿藥（一）高效能利尿藥呋塞米（呋喃苯胺酸Furosemide,速尿)依他尼酸（Ethacrynicacid,利尿酸）布美他尼（Bumetanide）【藥理作用及作用原理】1.利尿作用迅速、強(qiáng)大而短暫。Na+的再吸收99.4%→70％－80％2.在髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部抑制Cl-及Na+的再吸收。干擾稀釋和濃縮功能，使原尿中的NaCl、K+排出量明顯增多。3.K+排出量明顯增多→管腔正電位↓→Ca++、Mg++排泄↑。并不引起低鈣血癥。4.大劑量(jìliàng)呋塞米可抑制近曲小管碳酸酐酶活性，使HCO3-排出↑。5.促進(jìn)腎臟前列腺素合成。6.降低腎血管阻力，增加腎血流量?？赡芘c促進(jìn)前列腺素合成有關(guān)。第二十頁(yè)，共四十三頁(yè)?！倔w內(nèi)過(guò)程】

1.可口服或靜脈注射應(yīng)用，作用快（呋塞米：p.o.<30mins;i.v.5mins）

2.維持時(shí)間短(呋塞米2～3h),半衰期長(zhǎng)短(chángduǎn)受腎功能影響。

3.通過(guò)腎臟近曲小管有機(jī)酸分泌機(jī)制或腎小球?yàn)V過(guò)，以原形通過(guò)腎臟排泄，反復(fù)給藥不易在體內(nèi)蓄積。第二十一頁(yè)，共四十三頁(yè)?！九R床應(yīng)用】1.急性肺水腫和腦水腫。2.心、肝、腎病(shènbìnɡ)等各類嚴(yán)重水腫。3.預(yù)防急性腎功能衰竭和治療急性腎功能衰竭初期少尿。4.高鈣血癥：聯(lián)合應(yīng)用袢利尿藥和輸入生理鹽水可加速Ca++的排出。5.加快某些毒物排泄。第二十二頁(yè)，共四十三頁(yè)?！静涣挤磻?yīng)】水和電解質(zhì)平衡紊亂，如低血鉀、低血鈉、低血氯性堿中毒、低血容量和高尿酸血癥。

長(zhǎng)期應(yīng)用還可引起低血鎂。2.大量或快速(kuàisù)靜注可引起急性聽(tīng)力下降甚至永久性耳聾（依他尼酸）。布美他尼耳毒性最小。3.高尿酸血癥：可誘發(fā)痛風(fēng)。機(jī)制：尿酸重吸收增加，袢利尿藥與尿酸競(jìng)爭(zhēng)有機(jī)酸分泌途徑。4.其他胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)以及白細(xì)胞和血小板減少。

第二十三頁(yè)，共四十三頁(yè)。（二）中效能(xiàonéng)利尿藥噻嗪類（Thiazides）常用(chánɡyònɡ)藥物：氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide,HCT)

氯噻嗪（chlorothiazide）氫氟噻嗪（hydroflumethiazide）芐氟噻嗪（bendroflumethiazide）環(huán)戊噻嗪（cyclopenthiazide）

氯噻酮（chlortalidon）引噠帕胺（indapamide）美托拉宗（metolazone）喹尼宗（quinethazone）噻嗪環(huán)和璜?；鶡o(wú)噻嗪環(huán)，但有磺胺(huánɡàn)結(jié)構(gòu)第二十四頁(yè)，共四十三頁(yè)。氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide,HCT)【藥理作用】利尿作用中等，利尿作用出現(xiàn)較慢，維持時(shí)間較長(zhǎng)。在遠(yuǎn)曲小管近端抑制Cl-和Na+的再吸收。對(duì)碳酸酐酶有一定抑制作用。3.促進(jìn)PTH調(diào)節(jié)的Ca++重吸收，減少尿鈣含量，減少Ca++在管腔中的沉積?？赡芘c基側(cè)膜上Na+－Ca++交換↑所致。4.抗利尿作用：減少尿崩癥病人的尿量。其抗尿崩癥作用機(jī)制是選擇性抑制遠(yuǎn)曲小管和集合管細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶活性，增加胞內(nèi)cAMP的含量，提高對(duì)水的通透性。臨床(línchuánɡ)主要用于腎性尿崩癥的治療5.降壓作用。短期：利尿，血容量減少；長(zhǎng)期：擴(kuò)張外周血管產(chǎn)生降壓作用。

第二十五頁(yè)，共四十三頁(yè)?！九R床用途】1.水腫2.高血壓病3.特發(fā)性高尿鈣癥和鈣結(jié)石4.尿崩癥【不良反應(yīng)】可引起電解質(zhì)紊亂。高尿酸血癥。代謝變化：高血糖、高血脂過(guò)敏反應(yīng)：具有(jùyǒu)磺胺類藥物結(jié)構(gòu)第二十六頁(yè)，共四十三頁(yè)。（三）低效能利尿藥螺內(nèi)酯(Antisterone,安體舒通)

醛固酮競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗藥。作用(zuòyòng)弱，起效緩慢而持久。排鈉留鉀。用于伴有醛固酮增多的頑固性水腫，如肝性或腎性水腫。也可用于治療充血性心力衰竭。長(zhǎng)期應(yīng)用可致高血鉀癥，禁用于腎功能不全與高血鉀者。

第二十七頁(yè)，共四十三頁(yè)。過(guò)去認(rèn)為醛固酮在心衰中引起的病理生理改變是由于其水鈉潴留及低鎂的作用,但近年來(lái)研究表明,醛固酮還可引起心肌及血管的纖維化、內(nèi)皮功能異常、直接血管損害、血栓現(xiàn)象、壓力感受器功能障礙、控制心肌攝取(shèqǔ)去甲腎上腺素等。同時(shí)醛固酮在心肌細(xì)胞外基質(zhì)重塑中起重要作用。第二十八頁(yè)，共四十三頁(yè)。氨苯蝶啶(Triamterene)

作用和用途與螺內(nèi)酯類似。但其利尿作用是在遠(yuǎn)曲小管和集合(jíhé)管上直接抑制Na+的再吸收，并有保鉀作用。第二十九頁(yè)，共四十三頁(yè)。乙酰唑胺（acetazolamide）【作用與作用機(jī)制】抑制碳酸酐酶活性，抑制HCO3-的重吸收?！九R床應(yīng)用(yìngyòng)】1.治療青光眼2.急性高山病3.堿化尿液4.糾正代謝性堿中毒:心衰時(shí)使用過(guò)多利尿劑時(shí)5.其他：癲癇、高磷酸鹽血癥等第三十頁(yè)，共四十三頁(yè)?！静涣挤磻?yīng)】過(guò)敏反應(yīng)代謝性酸中毒尿結(jié)石失鉀其他毒性：嗜睡，感覺(jué)(gǎnjué)異常；CNS毒性；過(guò)敏反應(yīng)等。第三十一頁(yè)，共四十三頁(yè)。

呋塞米依他尼酸布美他尼氫氯噻嗪類氯酞酮螺內(nèi)酯(安體舒通氨苯蝶啶阿米洛利機(jī)制抑制K+-

Na+-2Cl系統(tǒng)抑制皮質(zhì)段對(duì)NaCl再吸收競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗醛固酮作用阻滯遠(yuǎn)曲小管、集尿管Na+通道排泄Na++++（23%）++（8%）+（<3%）+K+++--Clˉ+++++++HCO3ˉ0+

尿++++（50~60升/天）（補(bǔ)液）++++常用(chánɡyònɡ)利尿藥比較第三十二頁(yè)，共四十三頁(yè)。

呋塞米依他尼酸布美他尼氫氯噻嗪類氯酞酮螺內(nèi)酯(安體舒通)氨苯蝶啶阿米洛利特點(diǎn)快，維持6~8h中效起效慢,弱弱效適應(yīng)癥1．嚴(yán)重水腫2．急性腦水腫，急性肺水腫3．急、慢性腎功能衰竭4．某些毒物中毒1．一般水腫2．高血壓3．尿崩癥治水腫輔助用藥（醛固酮↑時(shí)，效果好）治水腫輔助用藥

第三十三頁(yè)，共四十三頁(yè)。

呋塞米依他尼酸布美他尼氫氯噻嗪類氯酞酮螺內(nèi)酯(安體舒通)氨苯蝶啶阿米洛利不良反應(yīng)1．水與電解質(zhì)紊亂：低血K+，低血Na+，低血Mg2+，低血容量，低氯性堿中毒2．高尿酸血癥3．胃腸道反應(yīng)4．耳毒性：耳蝸管、基底膜毛細(xì)胞受損1．水與電解質(zhì)紊亂2．代謝改變↑血糖，↑血酯，↑腎素分泌，↓糖耐量，↑尿酸3．過(guò)敏4．↑血尿素氮，加重腎功能不全1.高血K+2．性激素作用，男性乳房女性化，性功能障礙，婦女多毛癥1．高血K+2．氨苯蝶啶抑制二氫葉酸還原酶引起貧血3．過(guò)敏4．腎結(jié)石第三十四頁(yè)，共四十三頁(yè)。

呋塞米依他尼酸布美他尼氫氯噻嗪類氯酞酮螺內(nèi)酯(安體舒通)氨苯蝶啶阿米洛利藥物相互作用1．↑氨基甙類抗生素耳毒性2．非甾體抗炎藥可↓抑制其排Na+作用3．華法令、氯貝特可競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白結(jié)合

藥物比較1．布美他尼效價(jià)高（>速尿40~50倍），對(duì)耳毒性最?。ㄋ倌?/6）2．依他尿酸對(duì)耳毒性最大

第三十五頁(yè)，共四十三頁(yè)。第二節(jié)脫水(tuōshuǐ)藥脫水(tuōshuǐ)藥是能使組織脫水(tuōshuǐ)的藥物常用藥物：甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖等第三十六頁(yè)，共四十三頁(yè)。特點(diǎn)(tèdiǎn)易經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)不易被腎小管再吸收多數(shù)藥物在體內(nèi)不被代謝不易從血管透入組織液中大劑量脫水藥iv→血漿(xuèjiāng)滲透壓↑→腎小管液滲透壓↑→組織脫水，尿量↑第三十七頁(yè)，共四十三頁(yè)。甘露醇（Mannitol）作用與應(yīng)用：脫水：治療腦水腫（首選(shǒuxuǎn)）及急性青光眼利尿：10min起效，2～3h達(dá)峰值

Na+、K+、水排出↑第三十八頁(yè)，共四十三頁(yè)。機(jī)制(jīzhì)（1）↑血容量(róngliàng)→↑腎小球?yàn)V過(guò)率（2）腎小管腔液滲透壓↑，防礙腎小