【醫(yī)械答疑】如何設(shè)計(jì)無(wú)菌工藝模擬

4/4【醫(yī)械答疑】如何設(shè)計(jì)無(wú)菌工藝模擬關(guān)于進(jìn)行無(wú)菌工藝模擬，其目的是進(jìn)一步規(guī)范和保障生產(chǎn)過(guò)程中的無(wú)菌保障水平，確保無(wú)菌制劑的安全性。在對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)工藝充分認(rèn)知和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)積累的基礎(chǔ)上，應(yīng)結(jié)合工藝、設(shè)備、人員、物料、環(huán)境相關(guān)要素開展無(wú)菌模擬驗(yàn)證，持續(xù)確認(rèn)無(wú)菌生產(chǎn)工藝的可靠性。

進(jìn)行無(wú)菌工藝模擬就應(yīng)盡可能的模擬常規(guī)工藝中最差的生產(chǎn)條件，也就是模擬應(yīng)具有代表性，所謂最差條件（Worstcase）也是一個(gè)相對(duì)的說(shuō)法，在符合工藝要求的條件中，我們選擇最寬的邊界，比如說(shuō)工藝所要求的最長(zhǎng)的生產(chǎn)時(shí)間、最多和生產(chǎn)人數(shù)、人員更多的移動(dòng)、房間和設(shè)備在清潔或滅菌后最長(zhǎng)和保存使間、最小的灌裝速度（相當(dāng)于最長(zhǎng)的生產(chǎn)時(shí)間）等等，也就是挑戰(zhàn)工藝可能出現(xiàn)的邊緣的狀況。這個(gè)最差是在合規(guī)情況下的邊緣狀態(tài)，這種情況下，如模擬的結(jié)果是可接受的，那么系統(tǒng)就能證明具有較高的可靠性。

在進(jìn)行無(wú)菌工藝模擬時(shí)，可使用風(fēng)險(xiǎn)管理原則對(duì)將要進(jìn)行的條件進(jìn)行評(píng)估。從而確定適當(dāng)?shù)淖畈顥l件，這也是最差條件的選擇依據(jù)，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的評(píng)估找到無(wú)菌模擬工藝驗(yàn)證中對(duì)工藝的相關(guān)變異和微生物影響的分析的結(jié)果。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以用于確定無(wú)菌生產(chǎn)中的最差條件，包括所生產(chǎn)器械的規(guī)格，產(chǎn)品的灌裝速度、批量和操作條件，對(duì)于無(wú)菌生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵操作人員、生產(chǎn)設(shè)備、控制系統(tǒng)、公共系統(tǒng)的變化來(lái)確定對(duì)無(wú)菌工藝的影響。找出影響因素以后，可通過(guò)模擬灌裝驗(yàn)證來(lái)評(píng)估這些變化對(duì)無(wú)菌工藝的影響。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有利于在變更控制時(shí)的對(duì)無(wú)菌模擬要求和范圍提供基本理由。

最差條件

用“最差條件”來(lái)進(jìn)行模擬是為了挑戰(zhàn)工藝可能出現(xiàn)在日常操作的邊緣情況。無(wú)菌工藝模擬邊緣情況結(jié)果是可以接受的，那么在日常生產(chǎn)的條件下，系統(tǒng)就有更高的可靠性。但最差條件也并不是說(shuō)要人為的創(chuàng)造一個(gè)可能導(dǎo)致系統(tǒng)失效的情況。而是找出在可允許的范圍內(nèi)的相對(duì)最“松”的一種情況。也不等于我們就可以違反各種規(guī)程，我們的無(wú)菌模擬活動(dòng)還是要遵守工藝規(guī)程、操作規(guī)程的。一般來(lái)說(shuō)通常“最差條件”出現(xiàn)在我們所設(shè)定的警戒限值附近。如工藝規(guī)定灌裝速度為70-120瓶/分鐘，警戒限為75瓶分鐘、110瓶/分鐘，我們?cè)谀M灌裝驗(yàn)證時(shí)，就可以依據(jù)警戒限的參數(shù)來(lái)進(jìn)行灌裝。

由此可以推出普遍存在的最差條件應(yīng)出現(xiàn)在以一下環(huán)節(jié)：關(guān)于人員，最多的允許操作人員數(shù)量，最多的人員類型，人員更衣后的最長(zhǎng)潔凈服、口罩、手套等使用時(shí)間。單人次最長(zhǎng)的操作距離等。關(guān)于設(shè)備，設(shè)備清洗滅菌后的最長(zhǎng)保留時(shí)間。如清潔驗(yàn)證得出干凈設(shè)備最長(zhǎng)放置時(shí)間為清潔完成后存放6天，那我們可以在設(shè)備清潔完成后，在存放第6天時(shí)，開始使用。最快的灌裝速度，因?yàn)樗俣冗^(guò)快可能對(duì)于生產(chǎn)質(zhì)量控制的難度會(huì)增加，最慢的灌裝速度，相當(dāng)于單位時(shí)間產(chǎn)品的最長(zhǎng)暴露時(shí)間。接觸微生物和風(fēng)險(xiǎn)會(huì)加大。關(guān)于物料，配液使用最大的容器，相當(dāng)于單位時(shí)間內(nèi)最長(zhǎng)的暴露時(shí)間，最大的與空氣的接觸面積。使用最小的容器相當(dāng)于最快的速度最不易控制，工器具、潔凈服、手套等滅菌后的最長(zhǎng)保留時(shí)間，灌裝過(guò)程使用的手消毒劑配制后最長(zhǎng)的放置時(shí)間后使用。關(guān)于生產(chǎn)環(huán)境，房間清潔滅菌后到無(wú)菌工藝形開始前的最長(zhǎng)存放時(shí)間，最長(zhǎng)的無(wú)菌工藝持續(xù)時(shí)間，也相當(dāng)于最長(zhǎng)的生產(chǎn)時(shí)間，主要是考慮到生產(chǎn)中環(huán)境的維持時(shí)間。

但需要注意的是即便是在最差條件下，無(wú)菌工藝模擬的結(jié)果是合格的，也不能做為日常生產(chǎn)時(shí)的某些參數(shù)的放寬依據(jù)。比如日常生產(chǎn)的工藝參數(shù)偏離了正常的工藝范圍，但相較無(wú)菌模擬灌裝的參數(shù)相比較是符合的，如果認(rèn)為這種情況與無(wú)菌工藝模擬來(lái)比，參數(shù)還在嚴(yán)格，而定為無(wú)風(fēng)愉，實(shí)際上這種對(duì)