2022年醫(yī)學(xué)專題-第二節(jié)：抗膽堿藥

第三章：外周神經(jīng)系統(tǒng)(shénjīngxìtǒng)用藥外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥(yònɡyào)概述第一節(jié)：擬膽堿藥CholinergicDrugs第二節(jié)：抗膽堿藥AnticholinergicDrugs第三節(jié)：擬腎上腺素藥AdrenergicDrugs第四節(jié)：組胺H1受體拮抗劑HistamineH1ReceptorAntagonists第五節(jié)：局部麻醉藥LocalAnesthetics藥物(yàowù)化學(xué)第一頁，共六十頁。第二節(jié)：抗膽堿(dǎnjiǎn)藥AnticholinergicDrugs一：概述二：硫酸(liúsuān)阿托品（生物堿類M膽堿受體拮抗劑）三：溴丙胺太林（合成M膽堿受體拮抗劑）四：右旋氯筒箭毒堿（肌松藥）藥物(yàowù)化學(xué)第二頁，共六十頁。主要(zhǔyào)學(xué)習(xí)內(nèi)容重點藥物–硫酸阿托品抗膽堿類藥物的分類和作用極性和作用部位的關(guān)系(guānxì)了解軟藥設(shè)計概念藥物(yàowù)化學(xué)第三頁，共六十頁。四：右旋氯筒箭毒堿（肌松藥）1：結(jié)構(gòu)特點（右旋氯筒箭毒堿）2：作用(zuòyòng)特點（右旋氯筒箭毒堿）3：非去極化型肌松藥的結(jié)構(gòu)特點4：苯磺阿曲庫銨5：其它N膽堿受體拮抗劑16：其它N膽堿受體拮抗劑2藥物(yàowù)化學(xué)第四頁，共六十頁。5：其它(qítā)N膽堿受體拮抗劑2氯甲左箭毒毒馬錢堿1藥物(yàowù)化學(xué)第五頁，共六十頁。5：其它(qítā)N膽堿受體拮抗劑1漢肌松傣肌松藥物(yàowù)化學(xué)第六頁，共六十頁。4：苯磺阿曲庫銨[結(jié)構(gòu)特點]：AtracuriumBesilate具有(jùyǒu)分子內(nèi)對稱的雙季銨結(jié)構(gòu)，季銨氮原子的β位上有吸電子基團取代，以兩個酯鍵相連結(jié)。在生理條件下可以迅速代謝為無活性的代謝物，發(fā)生非酶性Hofmann消除反應(yīng)，非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng)–最大作用3-5’，維持時間約0.5h避免了對肝、腎酶催化代謝的依賴性，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷——蓄積中毒問題軟藥藥物(yàowù)化學(xué)第七頁，共六十頁。軟藥Asoftdrugisacompoundthatisdegradedinvivotopredictablenon-toxicandinactivemetabolites,afterhavingachieveditstherapeuticrole.P421藥物(yàowù)化學(xué)第八頁，共六十頁。3：非去極化型肌松藥的結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點雙季銨結(jié)構(gòu)，兩個季銨氮原子相隔10~12個原子，季銨氮原子上有較大取代基團以外(yǐwài)，多數(shù)還都含有芐基四氫異喹啉的結(jié)構(gòu)藥物(yàowù)化學(xué)第九頁，共六十頁。2：作用(zuòyòng)特點（右旋氯筒箭毒堿）第一個非去極化型肌松藥，作用較強，曾用于治療震顫麻痹(mábì)、破傷風(fēng)、狂犬病、士的寧中毒等，但由于有麻痹(mábì)呼吸肌的危險，已少用?，F(xiàn)制成注射液多用于腹部外科手術(shù)，應(yīng)用前須做好急救準備。重癥肌無力和支氣管哮喘者忌用。藥物(yàowù)化學(xué)第十頁，共六十頁。1：結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點（右旋氯筒箭毒堿）1：兩個手性中心（a和b），有四個光學(xué)(guāngxué)異構(gòu)體。活性的a為S-（L）-構(gòu)型，b為R-（D）-構(gòu)型，a和b上的各一個氫原子互呈反式。2：分子中芳香環(huán)系對四氫異喹啉環(huán)平面呈垂直取向，整個分子呈折疊構(gòu)象。3：甲基化得到的雙季銨結(jié)構(gòu)，作用強于單季銨結(jié)構(gòu)藥物(yàowù)化學(xué)第十一頁，共六十頁。三：溴丙胺太林[化學(xué)名]：溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-咕噸-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙胺白色或類白色的結(jié)晶性粉末，在水、乙醇或氯仿中極易溶解(róngjiě)，在乙醚中不溶。有較強的外周抗M膽堿作用，特點是對胃腸道平滑肌有選擇性Atropine等茄科生物堿類由于藥理作用廣泛，臨床應(yīng)用中常引起多種不良反應(yīng)。Propantheline是從Atropine結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造中發(fā)展出的合成抗膽堿藥之一藥物(yàowù)化學(xué)第十二頁，共六十頁。對天然(tiānrán)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)簡化修飾1、確定藥效結(jié)構(gòu)2、推測藥物(yàowù)的結(jié)合模式，簡化結(jié)構(gòu)3、研究構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計新的易于合成的、活性更高的化合物藥物(yàowù)化學(xué)第十三頁，共六十頁。6：M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)1，R1和R2基團2，R33，X4，氨基部分(bùfen)5，碳鏈長度6：構(gòu)效關(guān)系小結(jié)藥物(yàowù)化學(xué)第十四頁，共六十頁。合成(héchéng)抗膽堿藥的發(fā)展方向?qū)ふ覍受體亞型有選擇性的藥物–哌侖西平和替侖西平----選擇性拮抗(jiékànɡ)胃腸道M1受體–對平滑肌、心肌、唾液腺等的M受體親和力低藥物(yàowù)化學(xué)第十五頁，共六十頁。6：構(gòu)效關(guān)系(guānxì)小結(jié)由一定長度的結(jié)構(gòu)單元（例如酯基等）將一端(yīduān)的正離子基團和另一端(yīduān)的環(huán)狀基團連接起來，分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合。藥物(yàowù)化學(xué)第十六頁，共六十頁。5，碳鏈長度(chángdù)[環(huán)取代基到氮原子間的距離]以n=2為最好(zuìhǎo)，碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間，延長碳鏈則活性降低或消失藥物(yàowù)化學(xué)第十七頁，共六十頁。4，氨基(ānjī)部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。與M受體的負離子部位結(jié)合(jiéhé)，對形成藥物-受體復(fù)合物起重要作用。N上取代(qǔdài)烷基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好，N上取代基也可形成雜環(huán)氨基部分變化示例藥物化學(xué)第十八頁，共六十頁。氨基部分(bùfen)變化示例藥物(yàowù)化學(xué)第十九頁，共六十頁。3，X大多數(shù)強效抗膽堿藥結(jié)構(gòu)(jiégòu)中X是酯鍵-COO-，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。非酯鍵的抗膽堿(dǎnjiǎn)藥藥物(yàowù)化學(xué)第二十頁，共六十頁。非酯鍵的抗膽堿(dǎnjiǎn)藥因疏水性(shuǐxìng)較大，易進入中樞，屬于中樞抗膽堿藥，臨床用于抗震顫麻痹奧芬那君苯海索丙環(huán)定比哌立登藥物(yàowù)化學(xué)第二十一頁，共六十頁。2，R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH（形成(xíngchéng)氫鍵）。藥物(yàowù)化學(xué)第二十二頁，共六十頁。1，R1和R2基團(jītuán)通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙(zǔài)乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。為碳環(huán)或雜環(huán)，可稠合成三元氧蒽環(huán)藥物(yàowù)化學(xué)第二十三頁，共六十頁。M受體拮抗劑與激動劑的比較(bǐjiào)因為(yīnwèi)M受體，均通過含氮的正離子部分與受體的負離子位點結(jié)合，而分子中其它部分與受體的附加結(jié)合，則產(chǎn)生拮抗劑與激動劑的區(qū)別藥物(yàowù)化學(xué)第二十四頁，共六十頁。4：藥效基本(jīběn)結(jié)構(gòu)（溴丙胺太林）藥物(yàowù)化學(xué)第二十五頁，共六十頁。二：硫酸(liúsuān)阿托品1：結(jié)構(gòu)和命名（AtropineSulphate）2：結(jié)構(gòu)特點（AtropineSulphate）3：Atropine來源(láiyuán)（AtropineSulphate）4：理化性質(zhì)（AtropineSulphate）5：作用（AtropineSulphate）6：結(jié)構(gòu)改造（AtropineSulphate）習(xí)題(xítí)藥物化學(xué)第二十六頁，共六十頁。1、莨菪類藥物結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系是

A、6，7位環(huán)氧使中樞作用增加B、6，7位無羥基取代使中樞作用減弱

C、6位羥基取代使中樞作用更弱D、

α位有羥基亦可降低中樞作用

E、

山莨菪堿的中樞作用最低2、莨菪堿類藥物，當結(jié)構(gòu)中具有哪些基團時其中樞作用最強

A6位上有β羥基，6，7位上無氧橋B6位上無β羥基，6，7位上無氧橋

C6位上無β羥基，6，7位上有氧橋D6，7位上無氧橋

E6，7位上有氧橋3、下列哪幾項符合硫酸阿托品理化(lǐhuà)性質(zhì)

A易溶于乙醇

B不易被水解C水溶液呈中性

D呈旋光性，供藥用的為其左旋體E可與氯化汞作用生成黃色沉淀習(xí)題藥物(yàowù)化學(xué)第二十七頁，共六十頁。6：結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造（AtropineSulphate）Atropine早年的結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物Atropine類似物1Atropine類似物2結(jié)構(gòu)與中樞作用藥物(yàowù)化學(xué)第二十八頁，共六十頁。結(jié)構(gòu)(jiégòu)與中樞作用極性與血腦屏障–氧橋→親脂性↑→中樞(zhōngshū)作用↑–羥基→極性↑→中樞作用↓中樞作用東莨菪堿〉A(chǔ)tropine〉山莨菪堿藥物(yàowù)化學(xué)第二十九頁，共六十頁。Atropine類似物2氫溴酸山莨菪堿氫溴酸樟柳堿藥物(yàowù)化學(xué)第三十頁，共六十頁。Atropine類似物1氫溴酸東莨菪堿甲溴東莨菪堿藥物(yàowù)化學(xué)第三十一頁，共六十頁。Atropine的結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造產(chǎn)物溴甲阿托品異丙托溴銨后馬托品藥物(yàowù)化學(xué)第三十二頁，共六十頁。Atropine早年(zǎonián)的結(jié)構(gòu)改造Atropine具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，但對M1和M2受體缺乏選擇性。將Atropine做成季銨鹽，難以通過血腦屏障，不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(xìtǒng)，不呈現(xiàn)中樞作用。藥物(yàowù)化學(xué)第三十三頁，共六十頁。5：作用(zuòyòng)（AtropineSulphate）臨床用于散瞳，平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛，有機磷中毒等。由于藥理作用廣泛，臨床應(yīng)用(yìngyòng)中常引起多種不良反應(yīng)藥物(yàowù)化學(xué)第三十四頁，共六十頁。4：理化(lǐhuà)性質(zhì)（AtropineSulphate）1,堿性（AtropineSulphate）2,水解性（AtropineSulphate）3,鑒別(jiànbié)反應(yīng)（AtropineSulphate）藥物(yàowù)化學(xué)第三十五頁，共六十頁。3,鑒別(jiànbié)反應(yīng)（AtropineSulphate）1，Vitali反應(yīng)(fǎnyìng)2，重鉻酸鉀氧化3，生物堿顯色劑和多種生物堿沉淀劑成有色沉淀。藥物(yàowù)化學(xué)第三十六頁，共六十頁。2，重鉻酸鉀(zhònɡɡèsuānjiǎ)氧化將Atropine與硫酸及重鉻酸鉀加熱時，水解生成(shēnɡchénɡ)的莨菪酸被氧化生成(shēnɡchénɡ)苯甲醛，有苦杏仁特異臭味藥物(yàowù)化學(xué)第三十七頁，共六十頁。1，Vitali反應(yīng)(fǎnyìng)莨菪酸的特異反應(yīng)。初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失(xiāoshī)。此反應(yīng)稱為Vitali反應(yīng)，藥物(yàowù)化學(xué)第三十八頁，共六十頁。2,水解(shuǐjiě)性（AtropineSulphate）酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定，pH3.5~4.0最穩(wěn)定，堿性時易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸遇堿性藥物（如硼砂(pénɡshā)）可引起分解。藥物(yàowù)化學(xué)第三十九頁，共六十頁。1,堿性(jiǎnxìnɡ)（AtropineSulphate）Kb=4.5*10-5，在水溶液中能使酚酞呈紅色。硫酸阿托品水溶液呈中性(zhōngxìng)反應(yīng)，藥物(yàowù)化學(xué)第四十頁，共六十頁。3：Atropine來源(láiyuán)（AtropineSulphate）歷史悠久的藥物（毒物）–顛茄(AtropabelladonnaL.)–曼陀羅(DaturastramoniumL.)–莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)1831年分離，1880年闡明結(jié)構(gòu)經(jīng)提取法或全合成法制備。目前我國是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取得粗品后，經(jīng)氯仿回流(huíliú)或冷稀堿處理使之消旋后制得。藥物(yàowù)化學(xué)第四十一頁，共六十頁。Atropine全合成(héchéng)

藥物(yàowù)化學(xué)第四十二頁，共六十頁。2：結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點（AtropineSulphate）莨菪烷（Tropane）骨架(gǔjià)莨菪醇的構(gòu)象莨菪酸莨菪堿外消旋體藥物(yàowù)化學(xué)第四十三頁，共六十頁。外消旋體由于莨菪酸在分離提取(tíqǔ)過程中極易發(fā)生消旋化，所以Atropine是莨菪堿的外消旋體，其抗膽堿活性主要來自S（-）-莨菪堿。藥物(yàowù)化學(xué)第四十四頁，共六十頁。莨菪(làngdàng)堿由（-）-莨菪酸與莨菪醇形成(xíngchéng)的酯稱為（-）-莨菪堿（天仙子胺）。藥物(yàowù)化學(xué)第四十五頁，共六十頁。莨菪(làngdàng)酸α-羥甲基苯乙酸簡稱(jiǎnchēng)為莨菪酸（亦稱托品酸，Tropicacid）。天然的（-）-莨菪酸為S-構(gòu)型。藥物(yàowù)化學(xué)第四十六頁，共六十頁。莨菪(làngdàng)醇的構(gòu)象莨菪烷及莨菪醇都有兩種穩(wěn)定的構(gòu)象(椅式和船式)，二者互為平衡。由于(yóuyú)船式能量稍高于椅式，故通常寫成椅式。藥物(yàowù)化學(xué)第四十七頁，共六十頁。莨菪(làngdàng)烷（Tropane）骨架莨菪烷3α位羥基(qiǎngjī)為莨菪醇（托品），羥基(qiǎngjī)位于3β位為偽莨菪醇。手性碳原子C1、C3和C5，內(nèi)消旋而無旋光性藥物(yàowù)化學(xué)第四十八頁，共六十頁。1：結(jié)構(gòu)(jiégòu)和命名（AtropineSulphate）內(nèi)型（）--（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3，2，1]-3-辛醇酯硫酸鹽一水合物Endo-（）--（hydroxymethyl）benzeneaceticacid8-methyl-8-azabicyclo[3，2，1]-octan-3-olestersulphatemonohydrate藥物(yàowù)化學(xué)第四十九頁，共六十頁。一：概述(ɡàishù)1：膽堿受體拮抗劑2：M-膽堿受體3：N-膽堿受體4：抗膽堿(dǎnjiǎn)藥分類按照藥物的作用部位及對膽堿受體亞型選擇性

M膽堿受體拮抗劑

神經(jīng)節(jié)阻斷劑（N1)（心血管藥物）

神經(jīng)肌肉阻斷劑(N2)（肌松藥）M膽堿受體拮抗劑分類(fēnlèi)藥物化學(xué)第五十頁，共六十頁。肌松藥肌松藥可分為：1：中樞性肌松藥，氯唑沙宗2：外周性肌松藥非去極化型（nondepolarizing）去極化型（depolarizing）。非去極化型肌松藥在使用中容易(róngyì)調(diào)控，比較安全，臨床用肌松藥多為此類。藥物(yàowù)化學(xué)第五十一頁，共六十頁。去極化型肌松藥1：氯琥珀膽堿（SuxamethoniumChloride），由于起效快，且易被膽堿酯酶水解失活，故作用持續(xù)時間短，約維持2min，易于控制，適用于氣管插管術(shù)，也可緩解破傷風(fēng)的肌肉(jīròu)痙攣2：如溴己氨膽堿（HexcarbacholineBromide），起初發(fā)生短時間的去極化，持續(xù)幾分鐘，接著產(chǎn)生較長時間的非去極化作用，可維持30~40min，適用于大手術(shù)藥物(yàowù)化學(xué)第五十二頁，共六十頁。M膽堿受體拮抗劑分類(fēnlèi)1,生物堿類M膽堿受體拮抗劑硫酸(liúsuān)阿托品2,合成M膽堿受體拮抗劑溴丙胺太林藥物(yàowù)化學(xué)第五十三頁，共六十頁。神經(jīng)(shénjīng)肌肉阻斷劑(N2)與骨骼肌運動終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，表現(xiàn)為骨骼肌松弛作用，（肌肉松弛藥）臨床(línchuánɡ)用作麻醉輔助藥。藥物(yàowù)化學(xué)第五十四頁，共六十頁。神經(jīng)節(jié)阻斷劑（N1)在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體，穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降