2022年醫(yī)學(xué)專題-第二章第三節(jié)-抗精神失常藥

第三節(jié)抗精神失常藥AntipsychoticDrugs第一頁，共七十九頁?？咕袷СＫ幏诸?fēnlèi)抗精神病藥（本節(jié)）抗抑郁藥（4節(jié)）抗躁狂癥抗焦慮藥第二頁，共七十九頁。抗精神病藥抗精神病藥–不影響意識

–控制興奮、躁動及幻覺(huànjué)、妄想等癥狀

–激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀強安定藥、神經(jīng)阻滯藥、抗精神分裂癥藥第三頁，共七十九頁。藥物(yàowù)特點具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用抗精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性對抗和治療作用長期(chángqī)應(yīng)用一般無成癮性第四頁，共七十九頁。作用(zuòyòng)機制目前一般認(rèn)為精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過多有關(guān)(yǒuguān)

?本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能第五頁，共七十九頁。化學(xué)(huàxué)結(jié)構(gòu)分類1,吩噻嗪類2,噻噸類（硫雜蒽類）3,丁酰苯類4,二苯氮卓類5,其它(qítā)類第六頁，共七十九頁。本節(jié)主要(zhǔyào)授課內(nèi)容1.鹽酸(yánsuān)氯丙嗪

2.氯氮平第七頁，共七十九頁。第八頁，共七十九頁。鹽酸(yánsuān)氯丙嗪鹽酸(yánsuān)氯丙嗪

ChlorpromazineHydrochloride第九頁，共七十九頁。結(jié)構(gòu)(jiégòu)和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺

鹽酸鹽2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-

10-propanamin第十頁，共七十九頁。復(fù)習(xí)(fùxí)指示氫-10H-

1H-吡咯(bǐluò)2H-吡咯3H-吡咯第十一頁，共七十九頁。三環(huán)類抗精神病藥物(yàowù)母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)–為兩個苯環(huán)，聯(lián)結(jié)一個(yīɡè)含硫和氮原子的主環(huán)的三環(huán)結(jié)構(gòu)化合物第十二頁，共七十九頁。三環(huán)類抗精神病藥物(yàowù)不在同一平面–二個苯環(huán)沿N-S軸折疊(zhédié)形成平面角α第十三頁，共七十九頁。發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)在研究抗組織胺藥異丙嗪過程中，發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)

–具鎮(zhèn)靜作用

–并能延長大鼠對巴比妥的睡眠時間第十四頁，共七十九頁。發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)研究構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)Chlorpromazine（1952）具有很強的抗精神失常作用–為精神病的化學(xué)治療開辟了新的領(lǐng)域第十五頁，共七十九頁。第十六頁，共七十九頁。第十七頁，共七十九頁。精神病的治療(zhìliáo)1917瘧疾治療1922睡眠(shuìmián)治療1927胰島素休克治療1936精神外科治療1936電休克治療1949鋰鹽治療1952氯丙嗪第十八頁，共七十九頁。合成(héchéng)分析吩噻嗪的合成(héchéng)第十九頁，共七十九頁。合成(héchéng)路線第二十頁，共七十九頁。理化(lǐhuà)性質(zhì)1，還原性2,鑒別(jiànbié)反應(yīng)第二十一頁，共七十九頁。還原性有苯并噻嗪母環(huán)，易被氧化

注射液在日光作用(zuòyòng)下引起變質(zhì)，pH值下降部分病人用藥后發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)第二十二頁，共七十九頁。光化(ɡuānɡhuà)毒反應(yīng)第二十三頁，共七十九頁。用抗氧劑注射液中加入抗氧劑可阻止(zǔzhǐ)變色

–對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等第二十四頁，共七十九頁。鑒別(jiànbié)反應(yīng)a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色

–加硝酸后可能形成(xíngchéng)自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色第二十五頁，共七十九頁。鑒別(jiànbié)反應(yīng)b,與三氯化鐵試液作用(zuòyòng)

–顯穩(wěn)定的紅色c,苦味酸鹽結(jié)晶–（mp.175~179℃）第二十六頁，共七十九頁。體內(nèi)(tǐnèi)代謝在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化體內(nèi)代謝極復(fù)雜

–在尿中存在(cúnzài)20多種代謝物

–可檢測的代謝物有100多種主要有硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等第二十七頁，共七十九頁。代謝(dàixiè)過程第二十八頁，共七十九頁。臨床(línchuánɡ)應(yīng)用多方面的藥理作用，安定作用較強治療(zhìliáo)精神分裂癥和狂躁癥

–亦用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠等第二十九頁，共七十九頁。X--線衍射結(jié)構(gòu)(jiégòu)測定Chlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象(ɡòuxiànɡ)

能部分重疊第三十頁，共七十九頁。2位的氯原子(yuánzǐ)的作用引起分子(fēnzǐ)不對稱性–抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征

側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核失去氯則無抗精神病作用第三十一頁，共七十九頁。大腦(dànǎo)的多巴通道第三十二頁，共七十九頁。Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)第三十三頁，共七十九頁。Chlorpromazine的衍生物乙酰丙嗪第三十四頁，共七十九頁。Chlorpromazine的衍生物奮乃靜氟奮乃靜第三十五頁，共七十九頁。Chlorpromazine的衍生物三氟拉嗪哌泊塞嗪第三十六頁，共七十九頁。Chlorpromazine的衍生物美索達嗪第三十七頁，共七十九頁。第三十八頁，共七十九頁。奮乃靜（PerphenazinePerphenazine）過非那嗪

(chloro)phen(othiazinpropylpi)perazine(ethanol)第三十九頁，共七十九頁。作用(zuòyòng)與Chlorpromazine

–作用(zuòyòng)相似

–強6-10倍第四十頁，共七十九頁。氟奮乃靜的長效藥物(yàowù)利用側(cè)鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成酯改變脂溶性，延長作用時間–供肌注的長效藥物

–適用(shìyòng)于拒服藥、以及需長期治療的患者第四十一頁，共七十九頁。氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效(yàoxiào)兩周藥效(yàoxiào)四周第四十二頁，共七十九頁。氯普噻噸ChlorprothixeneChlorprothixene泰爾登第四十三頁，共七十九頁。結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點有雙鍵

–存在(cúnzài)幾何異構(gòu)體

●順式（α）和反式（β）

–抗精神病作用順式比反式強7倍

第四十四頁，共七十九頁。解釋(jiěshì)順式異構(gòu)體與多巴胺分子部分(bùfen)重疊第四十五頁，共七十九頁。作用(zuòyòng)與Chlorpromazine相似(xiānɡsì)用于

–伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥

–更年期抑郁癥

–焦慮性神經(jīng)官能癥第四十六頁，共七十九頁。結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造—泰爾登類似物氟哌噻噸珠氯噻醇第四十七頁，共七十九頁。第四十八頁，共七十九頁。氯氮平Clozapine

氯扎平

第四十九頁，共七十九頁。結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點屬二苯二氮卓類抗精神病藥三環(huán)母核不在同一平面

–使哌嗪環(huán)自由(zìyóu)旋轉(zhuǎn)受限第五十頁，共七十九頁。作用(zuòyòng)廣譜抗精神病藥，作用強臨床用以治療多種類型精神分裂癥

–錐體外系反應(yīng)輕

–對其它藥物治療無效的病人也可能(kěnéng)有效第五十一頁，共七十九頁。作用(zuòyòng)靶點可以增高多巴胺的更新率

–同于其它(qítā)抗精神病藥但阻斷多巴胺受體的作用弱第五十二頁，共七十九頁。治療(zhìliáo)毒性在微粒體或嗜中性(zhōngxìng)白血球和骨髓細(xì)胞中產(chǎn)生硫醚類代謝物從而產(chǎn)生毒性第五十三頁，共七十九頁。第五十四頁，共七十九頁。藥物(yàowù)代謝口服吸收好，肝臟首過代謝生物(shēngwù)利用度50%在體內(nèi)經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等

廣泛代謝代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出僅5%以原藥排出第五十五頁，共七十九頁。構(gòu)效關(guān)系(guānxì)集中(jízhōng)在2，5，8位的取代得到一系列常用藥物第五十六頁，共七十九頁。研究(yánjiū)目標(biāo)分開(fēnkāi)抗精神病作用與錐體外系副作用

–Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應(yīng)輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運動障礙第五十七頁，共七十九頁。非經(jīng)典(jīngdiǎn)的抗精神病藥利培酮

奧氮平第五十八頁，共七十九頁。主要(zhǔyào)內(nèi)容1、重點(zhòngdiǎn)藥物

–鹽酸氯丙嗪2、其它抗精神病藥物

–三環(huán)類

–非典型第五十九頁，共七十九頁。第四節(jié)抗抑郁藥Antidepressants第六十頁，共七十九頁。抑郁癥

抑郁癥是一種常見的精神疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落，興趣減低，悲觀，思維遲緩，缺乏主動性，自責(zé)自罪，飲食、睡眠差，擔(dān)心自己患有各種疾病，感到(gǎndào)全身多處不適，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺念頭和行為。

第六十一頁，共七十九頁。抑郁癥屬精神病表現(xiàn)–情緒異常低落

–常有強烈(qiánɡliè)的自殺傾向

–自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀第六十二頁，共七十九頁。抑郁癥的機制(jīzhì)可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低(jiàngdī)有關(guān)

–去甲腎上腺素（NE）

–5-羥色胺（5-HT）第六十三頁，共七十九頁。抗抑郁藥分類(fēnlèi)按作用機制(jīzhì)

–去甲腎上腺素重攝取

抑制劑（三環(huán)類抗抑

郁藥）

–單胺氧化酶抑制劑

（MAOIs）

–選擇性5-羥色胺重攝

取抑制劑（SSRIs）

–其他類第六十四頁，共七十九頁。鹽酸(yánsuān)丙咪嗪鹽酸(yánsuān)丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撐基替代(tìdài)吩噻嗪的硫第六十五頁，共七十九頁。結(jié)構(gòu)(jiégòu)與化學(xué)名N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽3-（10，11-Dihydro-5H-dibenez[b，f]azepine-5-yl）propyldimethylaminehydrochloride

第六十六頁，共七十九頁。發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)1940s合成的二芐亞胺化合物之一動物(dòngwù)試驗--作鎮(zhèn)靜的臨床試驗臨床觀察，發(fā)現(xiàn)對抑郁癥病人有效以后被用作抗抑郁藥第六十七頁，共七十九頁。穩(wěn)定性本品固體及水溶液穩(wěn)定(wěndìng)加速試驗中發(fā)生降解第六十八頁，共七十九頁。代謝(dàixiè)途徑在肝臟代謝生成活性代謝物去甲(qùjiǎ)丙咪嗪Imipramine和Desipramine均可進入血腦屏障第六十九頁，共七十九頁。代謝(dàixiè)途徑-2第七十頁，共七十九頁。作用(zuòyòng)本品適用于治療(zhìliáo)

–內(nèi)源性抑郁癥

–反應(yīng)性抑郁癥

–更年期抑郁癥

–也可用于小兒遺尿第七十一頁，共七十九頁。第七十二頁，共七十九頁。氟西汀

Fluoxetine百憂解第七十三頁，共七十九頁。結(jié)構(gòu)(jiégòu)與化學(xué)名3-苯基(běnjī)-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽N-Methyl-3-[4-trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine

第七十四頁，共七十九頁。立體結(jié)構(gòu)(jiégòu)和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體的活性較強本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝(dàixiè)成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體的代謝消除較慢第七十五頁，共七十九頁。作用(zuòyòng)與機制選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)

–提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改

善病人(bìngrén)的情緒用于抗抑郁，選擇性強與三環(huán)類抗抑郁藥相比

–療效相當(dāng)

–較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性第七十六頁，共七十九頁。同類(tónglèi)藥物氯伏沙明Clovoxamine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline茚達品Indalpine第七十七頁，共七十九頁。同類(tónglèi)藥物結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)