紅花心內(nèi)課件

樂坦注射用紅花黃色素?三院心內(nèi)科何俊治療心腦血管與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的首選天然藥物心內(nèi)篇目錄產(chǎn)品介紹注意事項流行病學(xué)3124醫(yī)學(xué)背景流行病學(xué)1世界每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達1750萬人，占世界總死亡人數(shù)的32.5％，居各種死因首位。2008年全球心腦血管處方藥銷售額近1000億美元，2010年已經(jīng)超過了1100億美元。心腦血管疾病具有“發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高,并發(fā)癥多—“四高一多”的特點。流行病學(xué)世界衛(wèi)生組織：心腦血管疾病-已成為人類健康的頭號大敵?！度蛐哪X血管處方藥市場》顯示2006年，我國心腦血管疾病的死亡率已經(jīng)超過癌癥躍升到第一位。我國每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達300萬人以上，存活患者75%致殘，其中40%以上重殘。

2009年，中國65歲以上老齡人口已超過1億，2015年，將超過2億，2040年突破4億，其中65歲以上人口患心腦血管疾病率20%左右。流行病學(xué)《2009年心腦血管市場調(diào)研報告》顯示流行病學(xué)全球血小板凝集抑制劑近三年平均增長率為8%，平穩(wěn)增長10年市場銷售規(guī)模達152億美元，同比增長4.08%流行病學(xué)國內(nèi)抗血栓近三年平均增長率為24%，增長迅速。醫(yī)學(xué)背景抗血小板聚集藥抗凝血藥溶血栓藥抗血栓藥TXA2抑制劑：阿司匹林ADP抑制劑：氯吡格雷PAF拮抗劑：樂坦磷酸二酯酶抑制劑：西洛他唑-潘生丁5-羥色胺阻滯劑：沙格雷酯TXA2合成酶抑制劑：奧扎格雷鈉前列腺素E1-前列地爾血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑：阿昔單抗-替羅非班抑制凝血酶：普通肝素/低分子肝素法安明、速避凝第一代：鏈激酶、尿激酶第二代：組織型纖溶酶原激活劑第三代：r-PA、TNK-tPA激活纖溶酶原形成纖溶酶，降解纖維蛋白，溶解血栓。時間窗3-6H抗血小板藥物：針對血小板的激活和聚集的過程中任何一個靶點血小板活化因子PAF簡稱：帕夫

PlateletActivatingFactor，PAF1972年法國學(xué)者Benveniste等發(fā)現(xiàn)，人體的一種炎癥脂質(zhì)，強烈激活血小板、促進血小板聚集，故命名為PAF.目前認為是最強的血小板聚集劑.PAF是不依賴TXA2、ADP的第三條血小板聚集途徑.阿斯匹林和氯吡格雷等對此途徑幾乎無抑制作用.Reference：BenvenisteJ,BoulletC,BrinkC,eta1.[J].BrJpharmarcology.1983.80:81-83醫(yī)學(xué)背景PAF化學(xué)結(jié)構(gòu)與生成代謝屬于磷脂類化合物分子量1100化學(xué)結(jié)構(gòu)式：1-0-烷基-2-乙?；?Sn-甘油-3-磷脂膽堿PAF由血小板、內(nèi)皮細胞、單核細胞、中性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞合成和分泌。病理情況下觸發(fā)他們大量產(chǎn)生PAF，PAF又放大炎癥和血栓級聯(lián)反應(yīng)PAF參與人體多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。[J]．BiochemBiophysRasCommun．1985，129：868．醫(yī)學(xué)背景PAF:AMI冠脈支架術(shù)PCI明顯增高

作者認為：選擇PAF拮抗劑，預(yù)防PCI術(shù)后惡性臨床事件是研究方向血PAF水平(Pg/ml)■支架術(shù)組，n=26■常規(guī)治療組,n=31□冠脈PCI術(shù)后血漿PAF水高于常規(guī)治療組,24h高峰，7天下降至正常。□說明PAF受支架刺激生成增加，并參與再灌注和過度炎癥反應(yīng)過程□中斷PAF介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過程是有臨床意義中國危重病急救醫(yī)學(xué).2005,17(3)：186PAF參與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展羥基紅花色素A與PAF相似，與PAF競爭受體，從而阻止PAF生物學(xué)效應(yīng)的物質(zhì)常用PAF受體拮抗劑（國內(nèi)外90年代開始研發(fā)）天然藥物：--羥基紅花黃色素A---羥A--銀杏苦內(nèi)脂（銀杏葉提取物）--海風(fēng)藤:海風(fēng)藤酮,主要用于調(diào)節(jié)免疫人工合成化合物：--WEB2086，哮喘領(lǐng)域，已經(jīng)在日本上市--Y-24180，Sch-37370等進入Ⅱ／Ⅲ期臨床醫(yī)學(xué)背景羥A具有特異性拮抗PAF受體的作用Reference：J.北京中醫(yī)藥大學(xué)，藥學(xué)學(xué)報.2002,37(9):696-699抑制血小板聚集釋放5-HT羥基紅花黃色素A氚標(biāo)記的PAF家兔洗滌血小板PAF受體動物實驗實驗結(jié)果表明：HSYA可明顯抑制PAF與血小板PAF受體的特異性結(jié)合，抑制PAF介導(dǎo)的血小板的聚集，且均有明顯的量效關(guān)系，提示：HSYA是特異性PAF受體拮抗劑1～2年生,草本菊科植物，我國有2100多年栽培歷史，主產(chǎn)地新疆、四川、云南中國藥用歷史悠久,公元974年的宋朝《開寶本草》就有記載，許多中醫(yī)經(jīng)典活血化瘀組方中都有紅花作為君藥，如桃紅四物湯70年代研究。中藥紅花有200多種化學(xué)成分2000年發(fā)現(xiàn)：水溶性成分中的查耳酮類化合物-紅花黃色素--羥基紅花黃色素A（Hydroxy

SafflorYellowAHSYA，羥A）具有拮抗血小板活化因子PAF作用紅花(CarthamustinctoriusL.)

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中常用的活血化瘀良藥活血化瘀作用的關(guān)鍵有效成分-羥基紅花黃色素A醫(yī)學(xué)背景1994年獲得立項2005年獲得批文2004年臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期實驗通過2005年全球首家上市天然植物凍干粉針榮獲國家二類新藥2007年榮獲國家發(fā)明專利2008年榮獲國家重點新產(chǎn)品2009年樂坦質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)為國家正式標(biāo)準(zhǔn)2010年Ⅳ期臨床全國大樣本2103例安全性試驗通過中輕微不良反應(yīng)僅為0.6%，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生研發(fā)歷程11年研發(fā)，天然植物提取凍干粉針，永寧全球率先上市升級換代－永寧藥業(yè)引導(dǎo)紅花注射液的現(xiàn)代化第一代紅花注射液70年代→第二代樂坦?凍干粉針2005年→產(chǎn)品介紹1000多年前→中藥紅花藥理機制：活血化瘀弊端：療效慢，口感差，服用不便。藥理機制：活血化瘀弊端：有效成分低，羥A±0.2%；穩(wěn)定性差；雜質(zhì)多；不良反應(yīng)多藥理機制：

PAF受體拮抗劑，抵抗血小板聚集益處：凍干工藝，產(chǎn)品提純度高，成分確切，靶點治療，質(zhì)量穩(wěn)定，安全性高?！鷮I(yè)檢測機構(gòu)報告書

1支樂坦中含羥A42.5mg，相當(dāng)于紅花注射液405支的含量產(chǎn)品特點：1.天然藥物，選擇性的拮抗由PAF誘導(dǎo)的血小板聚集,治療心/腦血管疾病療效明顯.2.腦神經(jīng)保護作用,促進神經(jīng)功能恢復(fù).3.抗氧化作用,有效改善血液循環(huán)障礙.4.活血化瘀,消腫迅速,止痛效果好.5.安全性耐受性好.樂坦產(chǎn)品定位與特點?產(chǎn)品定位：高純度天然活性PAF受體拮抗劑與腦保護劑藥理作用與藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)：組織分布量依次為：腎、肝、肺、心、腦正常大鼠,半衰期T1/2為66.33min,480min(8個小時)全部清除急性血淤大鼠,T1/2為94.35min,480min少量存在。體內(nèi)不易蓄積通過腎臟排泄52.6%、糞8.4%、膽汁1%Reference:J.中藥材,2001,24(10):730-732.

J.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2001,22(14):1301-1303.主要成分：羥基紅花黃色素AHSYA藥理作用：特異性PAF拮抗作用，抗血小板聚集毒理學(xué)急性毒性實驗：小鼠靜脈注射，LD50：1244.38mg/kg，相當(dāng)于人體用量（100mg/日)的75倍長期毒性實驗：犬靜脈注射90mg/kg/d，連續(xù)90天觀察，生理、生化指標(biāo)和病理組織學(xué)檢查未見異常改變過敏性、溶血性、血管刺激性實驗：無異常事件發(fā)生其中Ⅲ期臨床試驗：冠心病心絞痛隨機、盲法、多中心、平行對照試驗冠心病、心絞痛347例,對照組117例樂坦組：100mg/天；對照組：香丹注射液10ml/天，靜滴14天中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院/上海中醫(yī)藥大學(xué)龍華醫(yī)院等臨床實驗－Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期（GCP規(guī)范）P<0.05臨床實驗樂坦治療不穩(wěn)定型心絞痛療效觀察治療組：對照組基礎(chǔ)上+樂坦50mg/天，靜滴10天對照組：硝酸甘油5mg/天+β受體阻滯劑（鈣拮抗劑），靜滴10天中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志.2009年6月第7卷第6期P<0.05P<0.05臨床實驗樂坦治療穩(wěn)定型心絞痛療效觀察治療組：對照組基礎(chǔ)上+樂坦100mg/天，靜滴14天對照組：口服硝酸酯類60mg/天湖北中醫(yī)雜志2010年第32卷第6期P<0.05P<0.05產(chǎn)品質(zhì)量與安全性羥基紅花黃色素A在新疆建立了紅花GAP藥材基地質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：制定了標(biāo)準(zhǔn)的指紋圖譜，數(shù)字化控制質(zhì)量天然植物藥,高科技提取制備凍干工藝,產(chǎn)品純度高.成分清楚,結(jié)構(gòu)明確.中藥品種達到西藥標(biāo)準(zhǔn)。穩(wěn)定性/安全性和耐受性好.樂坦的原料藥通過美國FDA的認證

樂坦臨床Ⅳ期耐受性試驗基本信息:

1、觀察指標(biāo)：

療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)2、試驗人群:（1）年齡在18歲以上，確診為穩(wěn)定型勞累性心絞痛患者（2）試驗在31個中心進行,共入組2103例受試者,其中PPS1959例(93.1%),FAS2103例(99.9%),SS2103例（99.9%）

3、給藥方案：注射用紅花黃色素，50mg/瓶，國藥準(zhǔn)字：Z20050146，由浙江永寧藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)安全性評價：1、安全性分析集中的2103例受試者，不良反應(yīng)的有14例（0.67%），其中：癥狀性不良反應(yīng)有10例：主要表現(xiàn)為惡心、頭痛、頭暈、過敏、皮疹、

寒戰(zhàn)及發(fā)熱等，程度均為輕中度，停藥后癥狀都已緩解2、實驗室檢查不良反應(yīng)4例，3例受試者用藥后ALT升高，程度為輕中度

1例BUN、Cr升高，停藥后恢復(fù)正常，臨床醫(yī)生判斷可能與研究藥物有關(guān)提示：研究過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生

樂坦臨床Ⅳ期耐受性試驗結(jié)論：

注射用紅花黃色素IV期臨床試驗，在II期和III期研究基礎(chǔ)上，進一步明確了其治療穩(wěn)定型勞累型心絞痛療效顯著，在高齡、伴輕度肝腎功能異常、或伴嚴(yán)重心功能不全、高血壓、或伴糖尿病的心絞痛患者中應(yīng)用安全性好在更大樣本、更復(fù)雜受試人群中驗證了其具有良好的安全性和耐受性，為臨床廣泛應(yīng)用注射用紅花黃色素治療心絞痛提供了科學(xué)和可信的依據(jù)樂坦臨床Ⅳ期耐受性試驗不良反應(yīng)發(fā)生率極低個別病人，快速輸液過程中可見心悸：立即減慢滴速緩解（處理：一慢、二看、三通過）偶見皮疹：可停藥或給予抗過敏藥物對癥處理罕見發(fā)熱：需馬上停藥，對癥處理用法用量100mg+5-10%葡萄糖或生理鹽水250ml,每日一次嚴(yán)重病人：以上處方，每日二次，Q12h緩慢靜脈滴注（15-30滴/分鐘，2個小時或以上）★限制液體者:藥品100mg+液體100ml,控制滴速15滴/分7-14天為一療程注意事項4禁忌證出血性疾病凝血功能障礙性疾病禁用腦出血,包括急性期和恢復(fù)期，有導(dǎo)致再出血的文獻報道妊娠婦女嚴(yán)重肝腎功能不全者Reference:J.中國中醫(yī)急癥,2005,14(1):19國內(nèi)有文獻報道：聯(lián)合應(yīng)用，提高療效聯(lián)合黃芪注射液治療急性腦梗塞聯(lián)合血栓通注射液治療頸椎病聯(lián)合香丹注射液治療椎-基底動脈眩