耐藥結(jié)核病的治療最新進展

關(guān)于耐藥結(jié)核病的治療最新進展第1頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五1990-2001年我國涂陽肺結(jié)核患病率下降50%我國結(jié)核病死亡率下降80%提前5年實現(xiàn)了聯(lián)合國千年發(fā)展目標第2頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五結(jié)核病發(fā)病率、患病率和死亡率趨勢

（全球，1990-2012）第3頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五4到2012年底，136個國家獲得了耐藥性的數(shù)據(jù)（占世衛(wèi)組織194個成員國的70%）。全球耐藥結(jié)核病疫情第4頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五全球MDR-TB平均水平：新病人：3.6%(2.1-5.1)復治病人：20.2%(13.3-27.2)MDR中XDR的平均比例為9.6%(8.1-11%)中國（2007/08）新病人中MDR：5.7%

復治病人中MDR：25.6%MDR病例中XDR：8.4%印度新病人中MDR：2.2%

復治病人中MDR：15%第5頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五692個國家和地區(qū)報告了至少1例XDR-TB

（截止2012年底）

全球MDR中XDR平均水平9.6%中國MDR病例中XDR：8.4%第6頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五

結(jié)核病化學治療是結(jié)核病的主要治療方法，是治愈肺結(jié)核病人、減少傳染源、控制結(jié)核病疫情的關(guān)鍵措施，成功的化學治療可促進結(jié)核病疫情的好轉(zhuǎn)：感染率、患病率，病死率均可顯著下降。

化學治療是結(jié)核病預防控制的重要策略之一。第7頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五1944年SM問世，開始了真正意義上的結(jié)核病化學治療目前已有十余種抗結(jié)核藥物基于化學治療在基礎(chǔ)（細菌學、藥效學、藥物動力學、耐藥相關(guān)基因等分子生物學等研究）和臨床研究的進步

確立了早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程、適量的化學治療原則確立了異煙肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺為短程化療（6-9個月）的核心藥物確立了含強化期和繼續(xù)期的全程治療確立了化療期間具有延緩生長期作用的藥物可采用間歇治療確立了DOTS是保證化學治療成功的最有效的策略第8頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五初治涂陽肺結(jié)核2HRZE/4HR2HRZE/4HR32HRZE3/4HR39HRE或9HL2E

治愈率85%→≥90%，復發(fā)率2%-3%復治肺結(jié)核

2HRZES/1HRZE/5HRE

治愈率可達70%左右復治肺結(jié)核病例中，MDR-TB20.2%（全球）

25.6%（我國）第9頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五結(jié)核病化療存在的問題：1.原發(fā)性耐藥我國2007-2008調(diào)查初治涂陽肺結(jié)核任一耐藥率35.2%，全球為17%2.獲得性耐藥復治涂陽肺結(jié)核任一耐藥率55.2%，全球為35.0%3.療程長（6-9個月），患者依從性差，尤其流動人口4.藥物不良反應率高（12.62%），肝損害率（11.90%）治療失敗及/或復發(fā)患者→反復復治→MDR-TB→XDR-TB，乃至廣泛耐藥結(jié)核病，成為難治的疾病HIV/TB雙重感染非AIDS免疫缺陷?。庖咭种苿╅L期使用、老年、糖尿病等）第10頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五MDR-TB治療存在問題療程長達18-24月(9-30月)、藥物品種多近期療效50%、60%耐受性差、不良反應發(fā)生率高復發(fā)率高（治療后空洞閉合率30%左右）是原發(fā)耐多藥結(jié)核病的傳染源有些患者在現(xiàn)有的藥物中可選用的敏感藥物不足以組成合理治療方案，“捉襟見肘”MDR-TB病例中還可能包含pre-XDR-TB第11頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五ZhangY,etalPZA敏感試驗由于技術(shù)方面的問題較少進行MDR-TB患者中，區(qū)分ZS-MDR-TB和ZR-MDR-TB采用分子生物學技術(shù)：

DNA測序（pncA,gyrA,rrs,etc）快速檢測PZA、FQs、AGs的敏感性

EmergMicrobesInfect2012,1，e5

第12頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五谷蘊婷（黃海榮），等MDR-TB142株含MDR-TB56株P(guān)reXDR-TBXDR-TB45株41株表型耐藥：PZA-R57.7%（82/142）MDR-TBPreXDR-TBXDR-TB42.9%63.4%71.1%基因型耐藥senspecPPVNPV含啟動子區(qū)pncA突變85.4%91.7%93.3%82.1%PncA+rpsA92.7%83.3%88.4%89.3%第13頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五DR-TB、MDR-TB、XDR-TB

治療的研究途徑研究開發(fā)新抗結(jié)核藥物原有藥物的修飾新方案的研究原有藥物劑量的調(diào)整非抗結(jié)核藥物的抗結(jié)核活性的探索—原有藥物新用途的開發(fā)藥物外排泵抑制劑的研究治療性疫苗介入治療、外科治療第14頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五一研究中的抗結(jié)核新藥藥物類型名稱作用機制二芳基喹啉TMC207,貝他喹啉阻止ATP合成喹諾酮類GafxMofxLvfx抑制DNA促旋酶烷酮類利奈唑胺抑制細菌核糖體蛋白合成硝基咪唑并吡喃PA824，OPC-67683(Delamanid)、TBA-354抑制蛋白、脂肪酸、分枝菌酸乙胺丁醇類似物SQ109淺蘭霉素抑制細胞壁合成抑制脂肪酸合成大環(huán)內(nèi)酯類RU66252抑制細菌核糖體蛋白合成吡咯類BM-212LL3858不明Spectinamides抑制核糖體和藥物外排泵利福霉素類利福布汀利福拉齊抑制RNA聚合酶第15頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五二已有藥物化學結(jié)構(gòu)的修飾LZD→AZD5847、Radezolid、Sutezolid、

Tedizolid等SQ109→SQ609、SQ641CFZ→TB1-166PA-824→Delamanid、TBA-354第16頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五三從新藥到新方案的研究

2010.11TBAlliance、關(guān)鍵途徑研究所、比爾與梅琳達蓋茨基金會啟動了第一個藥物組合方案（PA-824、莫西沙星、吡嗪酰胺組成，NC001）正式開始進行臨床試驗第17頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五新方案研究ZumlaAI,etal現(xiàn)已有包括21項藥物敏感病例及6項耐藥病例的新方案研究共包括含新藥方案及已有藥物劑量調(diào)整方案

LancetInfectDis2014,14:327-40第18頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五JindaniA,etal

初治涂陽肺結(jié)核2HRZE/4HR、2MRZE/2M2L2(900mg)、2MRZE/4M1L1(1200mg)

非劣效性比較（Non-inferiority）有利結(jié)果有利結(jié)果(改良意向處理分析)2MRZE/2M2L2(900mg)81.8%(135)73.1%(141)2MHRZ/4M1L1(1200mg)96.8%(180)86.3%(183)2HRZE/4HR95.1%(155)85.6%(161)Total91.4%(470/514)81.8%(485/593)

NewEnglJMed2014,Oct23

第19頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五GillespieSH,etal方案有利結(jié)果痰培(-)(18M)MHRZ17W/安慰劑85%(436/514)76%(389/514)MRZE17W/安慰劑80%(419/524)70%(367/524)HRZE8W/HR(18W)92%(467/510)80%(409/510)培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間優(yōu)于對照組，各為1.17和1.25NewEnglJMed2014,Oct23

第20頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五MerleCS,etal主要終點結(jié)果（24月）（不利結(jié)果）主要終點結(jié)果（不利結(jié)果）2GHRZ/2HR21%(146/694)17.7%(115/651)2HRZE/4HR17.2%(114/662)11.3%(68/601)(改良意向處理分析)（Per-protacolanalysis）

NewEnglJMed2014,Oct23第21頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五第22頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五第23頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五含Bedaquilline的最佳化方案(MDR-TB)研究含Delamanid的最佳化方案(MDR-TB)研究含Pretomanid-MOFX-PZA方案的研究第24頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五Bedaquiline（TMC207)M.tbATP合酶抑制劑(ATP合酶是M.tbATP合成的關(guān)鍵酶)經(jīng)P450-CYP3A4氧化代謝半衰期173小時(適宜間歇治療)，強有力的抗菌活性開始于治療的第四天后MIC0.002-0.06ug/mlMIC500.03ug/ml對敏感及耐藥M.tb均有殺菌活性，與INH、RPF相當對多數(shù)慢生長NTM有效(M.xenopi，M.shimoide耐藥)耐藥相關(guān)基因atpE：點突變或缺失。轉(zhuǎn)錄基因阻抑物(Rv0678)也與之相關(guān)第25頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五RustomjeeR,etal

75例涂(+)肺結(jié)核未治患者，隨機分組每日接受BDQ25mg、100mg、400mg、RPF600mg或INH300mg共7天EBA(0-7天)25mg(14)100mg(14)400mg(14)H(11)R(14)log10CFU±SD0.04±0.460.26±0.640.77±0.581.88±0.741.70±0.71

AntimicrobAgentsChemother2008,52(8):2831-5第26頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五DiaconAH,etal68例S+肺結(jié)核患者第1天分別接受200mg.400mg.500mg.700mg；第2天100mg.300mg.400mg.500mg負荷量后，繼而為每日100mg.200mg.300mg.400mg，檢測14天EBAEBA(14)(mean±SD)100mg組0.040200mg組0.056300mg組0.077400mg組0.104

AntimicrobAgentsChemother2013,57:2199-2203第27頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五DisconAH,etalEBA(14天)BDQ(14)0.061BDQ-PZA(15)0.131BDQ-PA-824(14)0.114PA-824-MOFX-PZA(13)0.233PA-824-PZA(14)0.154

Lancet2012:380(9846):986-993第28頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五DiaconAH,etal47例新診MDR-TB觀察組(23)含5種二線藥物的標準化療方案

+TMC207400mg/日×2W，200mg/日TIW×6W對照組(24)標準化方案主要終點效果(液培+→-)Hazardratio不良反應(輕、中)TMC組48%11.8(P=0.003)26%安慰劑組9%4%(P=0.04)不良反應(輕、中度)TMCvsplacebo=26%vs4%(p=0.04)

NEJM2009,360(23):2397-405第29頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五DiaconAH,etal南非新診MDR-TB患者(85%患者為空洞性肺結(jié)核)BDQ+BR(23)(400mg/日)×8周、200mg/日TIW×24周，Placebo+BR（24）50%培陰時間24W仍培(-)104周治療成功率BDQ組78天81.0%52.4%Placebo組129天65.2%47.8%

AntimicrobAgentsChemother2012,56:3271-76第30頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五DiaconAH,etal160例S+新診MDR-TB患者分別接受BDQ400mg/日×2周和BR，200mgTIW×22W+BRBDQ+BRPlacebo組主要終點療效（液培陰轉(zhuǎn)中位時間）83天125天HR2.44P＜0.00124周培(-)79%58%P=0.008120周培(-)62%44%P=0.04治愈率（120周）WHO標準58%32%P=0.003死亡10例2例

NEJM2014，371：723-732第31頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五KurbatovaEV,etal總結(jié)分析9個國家MDR-TB1254例的治療結(jié)果：75.9%（952例）對FQs和二線注射藥無耐藥者采用孟加拉VanDeun方案；24.1%（302例）對FQs和二線注射藥耐藥則采用含BDQ方案；9月方案組DST：敏感藥物的中位數(shù)為5種；BDQ組DST：敏感藥物中位數(shù)為3種，其中26%＜2種。總治療成功率

9月方案

66.1%(國家間差異：90%-50%)

含BDQ方案

39.9%(國家間差異：90%-10%)

附：Estonia(24),Latvia(89),Peru(194),Philippine(386),Rusia(96),SouthAfrica(281),SouthKorea(96)，Thailand,Taiwan

EmergInfectDis2015,21(6):977-83第32頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五FieldSK

BDQ臨床應用面臨的挑戰(zhàn)QTc間期延長與具有肝細胞色素P450CYP3A4誘導及抑制作用的利福類及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒制劑（依托那韋，沙奎那韋）的相互作用用藥不當可產(chǎn)生耐BDQMtb菌株

TherAdvinChronicDis2015,6(4):170-184第33頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五BlairHA,etalDelamanid(OPC67683)新的硝基-二氮-咪唑并噁唑藥物甲硝噠唑的衍生物抑制分枝菌酸的合成對敏感和耐藥M.tb均具有體內(nèi)外抗菌活性MIC0.006-0.012ug/mlMIC900.006-0.024ug/ml對RFP、INH、EMB或SM未證明有拮抗作用第34頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五BlairHA,etalDelamanid(OPC67683)FIC指數(shù)試驗與上述藥物有協(xié)同或部分協(xié)同作用小鼠模型：降低95%CFU的劑量(mg/kg)

DLMRFPINHEMBSMPZA0.6253.55.0＞16040160半衰期30-38h進食后生物利用度可提高2.7倍耐藥相關(guān)基因：分枝桿菌F420基因

(RV3547，fgd，F(xiàn)biA,fbiBfbiC)Drugs2015,75：91-100第35頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五GuptaR,etal

OtsutkaPharmaceuticalDevelopment&CommercializationTrial204Delamanid≤2個月治療Trial208Delamanid≥6個月治療Trial11624個月隨訪觀察第36頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五DiaconAH,etalS+肺結(jié)核48例隨機分組，分別每日接受Delamanid100mg、200mg、300mg、400mg14天，觀察其EBA痰下降≥0.9log10CFU/ml100mg組45%200mg組70%300mg組80%400mg組27%QT間期延長100mgbid9.9%200mgbid13.1%OBR3.8%

IntJTubercLungDis2011,15(7):949-54第37頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五GlerMT,etal(Trial204)481例MDR-TB(幾乎均為HIV-)(2008-2010)2個月DLM(Delamanid)+OBR2月培陰(液體)固培OBR+DLM100mgbid(161)45.4%P=0.00853.8%OBR+DLM200mgbid(160)41.9%P=0.0465.2%OBR+placebo(160)29.6%33.6%

NEJM2012,366(23);2151-60第38頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五SkripconokaV,etal(Trial208)

Trial204的延長觀察(2009-2011)良好結(jié)局死亡率≥6個月OBR+DLM100mgbid(126)and/orOBR+DLM200mgbid74.5%(143/192)1%≤2個月OBR+DLM100mgbid(66)and/orOBR+DLM200mgbid55%(126/229)8.3%(P＜0.001)第39頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五DLM+OBR治療56例XDR-TB患者

24個月長程觀察的結(jié)局治療結(jié)局長程治療≥6月DLM(100mg或200mgBid)短程治療≤2月DLM全部病例良好61.4%(27)50%(6)58.9%(33)治愈25.0%(11)41.7%(5)28.6%(16)完成36.4%(16)8.3%(1)30.4%(17)不良結(jié)局38.6%(17)50%(6)41.1%(23)死亡1.0%(2)8.3%(19)5.0%(21)EurRespirJ2013,41(6):1393-4100第40頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五DLM臨床應用面臨的挑戰(zhàn)QTc間期延長口服吸收較差（約25-47%），需一日二次服藥，與食物同服尤其是高脂飲食可提高2.7倍(蛋白結(jié)合率＞97%)。而新一代的TBA-354有較高的生物利用度DLM單藥治療可迅速產(chǎn)生耐DLM-Mtb菌株第41頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五至今尚無Bedaquilline

與delamanid的比較研究至今也無Bedaquliilinanddelamanid聯(lián)合應用的研究兩者聯(lián)合對心臟安全性的研究將可能與2017年上半年獲得結(jié)果第42頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五目標：全新方案的研究第43頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五Gumbo,T&JayaramRS:RFP的抗MTB活性是濃度依賴性的根據(jù)RFP的殺菌活性與AUC的密切相關(guān)Gumbo等：RFP抗菌后效應也與Cmax/MIC相關(guān)MehtaJBH,etal低血漿RFP濃度與療效延緩、治療失敗、耐藥性產(chǎn)生相關(guān)四藥物劑量的調(diào)整第44頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五DiaconA.etal

EBAEBA(RFP20mg/kg)(RFP10mg/kg)0.439log10CFU/ml痰0.221log10CFU/ml痰

AntimicrobAgentsChemother2007,51:2994-6第45頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五BoereeM.etalRFP35mg/kg≥14天治療MRSA感染

是安全的，可耐受的

20thconferenceonRetrovirusesandOpportunisticInfectionAtlantaUSA,2013第46頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五LongMW,etalU.S.PHS觀察822例新診肺結(jié)核：3個月痰培陰轉(zhuǎn)失敗復發(fā)（隨訪1.2-1.9年）5HR750mg/日94%9%05HR600mg/日93%8%1%5HR450mg/日(20周后加EMB)88%21%2%

AmRevRespirDis1979,119,879-894第47頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五RuslamiR,etal（印尼）雙盲隨機PhaseⅡ臨床研究2HRZE/4HRZE3AUC(0-24)CmaxCmax≥8mg/L肝損害發(fā)生率(1-2級)RFP10mg/kg48.5mg.h/L10.5mg/L79%20%RFP600mg/日79.7mg.h/L15.6mg/L96%46%P＜0.001P＜0.001P=0.094P=0.054增加65%增加49%AntimicrobAgentsChemother2007,51:2546-51第48頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五GoutelleS,etal

34例無結(jié)核病志愿者進行血漿、上皮襯液、肺泡細胞RFP濃度檢測，（RFP600mg/日×5天，最后服藥后2hr、4hr取血及4hr的BAL

AntimicrobAgentsChemother2009,53(7):2974-81第49頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五第50頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五第51頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五WHO(2011)LVFX≥750mg/日LVFX1000mg/日≈MOFX400mg/日第52頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五BraumJI,etalLVFX有效濃度范圍8-12ug/ml

CurryNationalTBCenterandCaliforniaDeptofPublicHealth2008.2:49-66第53頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五王慶楓，等:Cmax(ug/ml)中位數(shù)LVFX(400mg)7.463(6.3-10.1)LVFX(600mg)9.463(6.5-14.5)LVFX(800mg)12.463(6.9-23.2)

中國防癆雜志2015,37（2）：161-6第54頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五

五非抗結(jié)核藥物新用途的開發(fā)

LZD(Linezolid)

MIC0.125-1.0mg/L對敏感、耐藥株具有同等抗菌活性對快速增殖、靜止期菌群具有同等抗菌活性與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥39例MDR-TB及XDR-TBLZD600mg/日+MDR-TB方案76天痰菌陰轉(zhuǎn)

第55頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五LZD劑量問題：LZD600mg2/日LZD600mg1/日LZD300mg1/日LZD800mg1/日（XDR-TB）第56頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五DietzeR,etal30例初診涂(+)肺結(jié)核分為3組INH300mg/日10例LZD600mg2/日10例×7天LZD600mg1/日10例治療前2天及治療開始7天進行痰定量培養(yǎng)，開始2天菌量下降(早期殺菌活性)，治療后5天(延遲早期殺菌活性)

AmJRespirCritCareMed2008,178；1180-85第57頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五第58頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五KohWJ,etalIntractableMDR/XDR-TB24例接受LZD300mg/天，中位時間359天17例(71%)接受含LZD300mg/天方案，中位時間289天7例(29%)接受含LZD600mg/天方案，中位時間104天(繼而300mg/天，348天)

末梢神經(jīng)炎4例白細胞減少1例

6/7改為300mg/日后可維持治療痰菌陰轉(zhuǎn)中位時間89天

JAntimicrobchemother2009,64(2):388-91第59頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五XuHB,etal回顧分析2007-2010年MDR-TB151例者中，18例接受含LZD方案治療（MDR3例，XDR15例）痰培陰轉(zhuǎn)中位時間7周18例中治療成功9例療效不佳6例復發(fā)3例

IntJTubercLungDis2012,16(3):358-63第60頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五CoxH,etal11項研究含148例難治耐藥結(jié)核病治療成功率67.99%不良反應發(fā)生率61.48%

LZD停用率36.23%治療成功率≤600mgvs＞600mg無差異≤7月vs＞7月無差異

IntJTubercLungDis2012,16(4):447-54第61頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五TangS,etalXDR-TB65例LZD治療的前瞻性、多中心、隨機對照研究。LZD600mg2/日4-6周，繼而300-600mg/日LZD組對照組24月痰菌陰轉(zhuǎn)78.8%37.6%P＜0.001治療成功率69.7%34.4%P＜0.004LZD不良反應81.8%(27例)

EurRespirJ2015,45(1):161-70第62頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五LeeM,etalXDR-TB即刻開始LZD者4個月痰培陰轉(zhuǎn)79%（15/19）P=0.001延遲LZD者35%（7/20）LZD治療6個月：87%（34/39）痰培陰轉(zhuǎn)結(jié)束治療1年后79%（27/34）痰培陰轉(zhuǎn)（3例失訪，4例失敗）接受LZD治療者中11%（4/38）產(chǎn)生獲得性耐藥

NEJM2015,JUL16第63頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五第64頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五AlffenaarJW,etal8例MDR-TB患者LZD作為治療方案之一，LZD300mgBID×3天，繼而600mgBID（中位時間56天）AUC12AUC24/MIC300mgBID57.6mg×h/L452600mgBID145.8mg×h/L1151

300mgBID者AUC24/MIC≥100(7/8例)

ClinPharmacokinet2010,49:559-65第65頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五氯法齊明（氯苯吩嗪，Clofazimine）抗麻風藥高度親脂性：藥物吸收后主要沉積于脂肪組織和吞噬細胞系統(tǒng)內(nèi)，半衰期10天，具有抗分枝桿菌和抗炎活性對增殖期與非增殖期M.tb均具有抗菌活性對巨噬細胞內(nèi)M.tb有較強的抗菌活性對已有抗結(jié)核藥物無交叉耐藥第66頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五VanDeunA,etal206例MDR-TB治療結(jié)果：

4GA·CFZ

·EMB·PZA·PTO·KM·

H-high/5GA·CFZ·EMB·PZA

無復發(fā)治愈率87.9%AmJRespirCritCareMed2010,182(5):684-92第67頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五碳青霉烯類ChambersHF,etalMDR-TB10例

Imipenem1.0靜點Bid(靜點1-2小時)

聯(lián)合一、二線抗結(jié)核藥物4-9個月

8例痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)有效者中痰菌減少：0.35log10CFU/ml/W7例停止治療后痰菌培養(yǎng)仍陰性

AntimicrobAgentsChemother2005,49:2816-21第68頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五CuffiniAM，etalMeropenem細胞外濃度0.125-1.0mg/L時細胞內(nèi)/外濃度比值=3-12Meropenem可進入人類巨噬細胞殺傷胞內(nèi)金葡菌

JAntimicrobChemother1993,32(5):695-703第69頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五HugonnetJE,etalXDR-TB13株MIC(ug/ml)(merop+CLv2.5ug/ml)Erdman0.5H37Rv0.32XDR-TB(13)XDR-TB7株0.23-1.250.625

Science2009,323:1215-8第70頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五DaubyN,etal成功治療1例14歲女性XDR-TB患者方案：Meropenem/Amoxicillin/Clavulanate/LZD/CPM.CLA.PAS.CS

退熱（4w）、涂(-)(8w)、培(-)(11w)

胸CT病變好轉(zhuǎn)(7w)PediatInfectDis2011,30(9):812-3第71頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五EnglandK,etal

TsenovaL,etal(2005)

各種碳青霉烯類抗生素-棒酸復合劑(faropenem、doripenem、ertapenem、meropenem、imipenem)H37Rv及北京株

MICS0.23-0.84μMMBC99S0.9-3.3μMH37Rv感染的J774A1巨噬細胞暴露Imipenem+CLV或Meropenem+CLV6天后

J774A1細胞內(nèi)細菌數(shù)降低2log10小鼠肺脾組織CFU顯著降低

AntimicrobAgentsChemother2012,56:3384-7

第72頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五第73頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五第74頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五第75頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五PayenMC,etalXDR-TB6例含美平-棒酸的聯(lián)合搶救性方案

(HIV(+)1例，丙肝1例)美平2.0靜點tid(住院期)2.0靜點bid(持續(xù)期)Amox/CLv(500mg/125mg)bid及LZD,FQSetc治療8-20周5例培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)8-25月隨訪無復發(fā)

IntJTubercLungDis2012,16(4):558-60第76頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五DeLorenzoS,etalMDR/XDR-TB98例WHO二線治療方案3月后治療組+LZD（300-1200mg/日）+Mero-Clv（3.0/日）對照組+LZD（300-1200mg/日）治療組對照組90天痰涂陰轉(zhuǎn)率87.5%56.3%P=0.0290天痰培陰轉(zhuǎn)率83.3%62.5%P=0.06

EurRespirJ2013,41（6）：1386-92第77頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五β內(nèi)酰胺類HugonnetJE,etalMtb對β內(nèi)酰胺類抗生素不敏感的關(guān)鍵因素是Mtb染色體編碼的AmblerClassAβ內(nèi)酰胺酶：BlaCBlaC內(nèi)酰胺酶是ESBL（超廣譜β內(nèi)酰胺酶），具有高水平青霉素酶、頭孢菌素酶和碳青霉烯類酶的活性BlaC的缺失或被抑制可增加其對Mtb的敏感性第78頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五β內(nèi)酰胺酶抑制劑

Sulbactam競爭性抑制酶nitrocefin（頭孢硝噻吩）

可逆轉(zhuǎn)其抑制作用

Tazobactam是時間性抑制酶，可由共價?；杆?/p>

解而恢復其活性

Clavulanicacid與β內(nèi)酰胺酶迅速結(jié)合呈無活性狀

態(tài)，不可逆的抑制Mtb的β內(nèi)酰胺酶

Biochemistry

2007,46(43):11998-2004

第79頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五CynamonMH,etalMtb15株amoxillinMIC≤8ug/ml可抑制4/15amox≤4ug/ml/clavulanate2ug/ml可抑制14/15

AntimicrobAgentsChemother1983,24(3):429-31第80頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五ChambersHF，etal

肺結(jié)核患者分別接受INH,OFLX及

Amoxicillin/clavulanate7天EBAlog10CFU/日INH0.60±0.30OFLX0.32±0.05Amox/Clv0.34±0.03

ClinInfectDB1998,26(4):874-7第81頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五磺胺類ForgacsP,etal81歲男性，3年前主動脈瓣置換術(shù)（豬）入院前曾接受強的松60-20mg/日因發(fā)熱而入院wbc4.5-7.9×109/L，中性粒細胞86%-95%、痰A(chǔ)FB(-)，胸片示雙肺陳舊結(jié)核，右上肺結(jié)節(jié)性浸潤，右下肺片狀浸潤，經(jīng)各種抗感染治療無效，懷疑諾卡氏菌肺病，試用SMX/TMP靜點(5400mg/1050mg/日)，2周半退熱。開胸活檢證明為肺結(jié)核。第82頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五還發(fā)現(xiàn)：

43/44株Mtb（含MDR-TB4株）對

SMX≤19ug/ml/TMP≤1ug/ml（敏感）

AntimicrobAgentsChemother2009,53(11):4789-93第83頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五MorcilloN,etal(Argentine,1994)175株Mtb：75%可被SMX/TMP(40ug/2ug/ml)抑制WallaceRJetal（1986）

90%Mtb對SMX8ug/ml敏感第84頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五

HuangTS,etal收集了臺灣地區(qū)12年的Mtb117株(含敏感株28；MDR52；混合DR36，XDR1)117株對TMP≥8mg/L耐藥SMXMIC80(9.5mg/L)可抑制109/117株的生長

SXTMIC80(9.5mg/L)可抑制110/117株的生長敏感、耐多藥及混合耐藥株間無差異

1:19（TMP/SMX)無相加或協(xié)同作用

JAntimicrobChemother2012,67:633-7第85頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五第86頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五VilchezeC,etalMIC(ug/ml)SMXTMPH37Rv8.5512H-R(3)8.5-17128-512R-R(1)4.25512OFLX-R8.51024HR-R(8)4.25-17128-512XDR-TB(1)8.5640SMX與TMP有協(xié)同作用；+H或R有殺菌活性FICI(FractionalInhibitoryConcentrationIndex)=0.5(分數(shù)抑制濃度比值）結(jié)合A藥的MIC/單藥A的MIC+聯(lián)合用B藥的MIC/單藥B的MICSMX/TMP/HorRFP有殺菌活性

AntimicrobAgentsChemother2012,23July第87頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五第88頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五第89頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五第90頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五Cohen-Bacrie,etal(2011)TMP-SMX(960mg/4.8g/日）后血清TMP4.4ug/mlSMX81.5ug/mlR-耐藥菌株

INH或RFP暴露7-14天后CFU無變化

+TMP/SMX暴露21天CFU↓4-5log10

AntimicrobAgentsChemother2012,23July

第91頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五吩噻嗪類

AmaralL,etal1959年P(guān)henothiazine(抗蠕蟲藥)有抗分枝桿菌活性氯丙嗪、硫利達嗪（Thioridazine）均屬吩噻嗪類，屬抗精神病藥，這些藥均能抑制耐SM、RFP、INH、EMB及/或PZA的Mtb臨床分離株的呼吸1992年Cowle等報告氯丙嗪可抑制被巨噬細胞吞噬的Mtb生長。氯丙嗪及硫利達嗪對33株耐藥Mtb的MIC各為4-32mg/L和8-32mg/L可抑制MDR-TB的呼吸

2mg/L氯丙嗪抑制14CO2的產(chǎn)生

32mg/L氯丙嗪則全部抑制20/22株14CO2的產(chǎn)生

32mg/L硫利達嗪可抑制MDR株13/13株14CO2的產(chǎn)生精神病治療劑量可達血清濃度0.5-1.0mg/L

JAntimicrobChemother1996,38(6):1049-53第92頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五Thioridazine(硫利達嗪,TDZ)對分枝桿菌的作用機制：抑制Ⅱ型NADH脫氫酶;抑制琥珀酸脫氫酶;調(diào)節(jié)分枝桿菌鈣的代謝;干擾分枝桿菌低O2環(huán)境下的有氧呼吸；抑制Mtb藥物外排泵作用。第93頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五IngrenJ,etalTDZ的MIC(mg/L)MAC(5)16-32M.kan(1)2M.szulgai(2)16M.gordonae(2)16M.abscessus(3)16-64XDR-TB(1)4MDR-TB(3)4Mtb（4）4第94頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五MartinsM,etal(葡萄牙)BALB/C小鼠腹腔感染H37Rv106CFU后

30天后開始不同劑量TDZ治療(0.05-0.5mg/日)0.5mg/日治療1月肺組織CFU↓

0.5mg/日治療300天，M.tb仍存在，但較對照組CFU明顯降低(1×106→1×10-2)

InVIVO2007,21(5):771-5第95頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五vanSoolingenD,etalBALB/c小鼠感染Mtb(敏感與MDR)后，每日口服TDZ32mg及70mg/kg并標準一線治療：肺組織CFU(敏感與MDR)顯著減少在小鼠藥物敏感結(jié)核病TDZ與HRZ有明顯的協(xié)同作用

PLoSOne2010,5(9):piie12640第96頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五第97頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五第98頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五第99頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五第100頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五第101頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五AbbateE,etal(Argentina)XDR-TB12例

TDZ治療后10例治愈

RevistaArgentinadeMedicinaRespiratoria2007,1:19-25第102頁，共129頁，2022年，5月20日，20點40分，星期五AmaralL,etal印度孟買Hinduja醫(yī)院

接受二線抗結(jié)核治療1年痰菌仍陽性的XDR-TB10例接受TDZ治療（75mg/日）6周咳嗽消失、退熱、體重恢復