2022年醫(yī)學(xué)專題-肝纖維化新進(jìn)展

肝纖維化新進(jìn)展

感染(gǎnrǎn)科-

2012-10-19

第一頁(yè)，共十七頁(yè)。病因(bìngyīn)：

1.病毒性肝炎

2.酒精中毒

3.遺傳和代謝性疾病

4.膽汁淤積

5.循環(huán)障礙

6.肝臟淤血7.免疫紊亂

8.血吸蟲(chóng)病

9.化學(xué)毒物或藥物10.隱源性

廣泛的肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致正常的肝小葉結(jié)構(gòu)破壞肝內(nèi)星狀細(xì)胞激活細(xì)胞因子↑膠原形成↑降解↓細(xì)胞外間質(zhì)成分變化肝竇毛細(xì)血管化再生結(jié)節(jié)壓迫第二頁(yè)，共十七頁(yè)。肝纖維化與基因(jīyīn)多態(tài)性肝病病因易感性

基因多態(tài)性影響

肝損傷和炎癥免疫反應(yīng)

細(xì)胞外基質(zhì)重建

等常見(jiàn)慢性(mànxìng)肝病引起的肝纖維化相關(guān)基因多態(tài)性1.慢性(mànxìng)丙型肝炎

2.慢性乙型肝炎

3.酒精與非酒精性脂肪肝

4.自身免疫性肝病第三頁(yè)，共十七頁(yè)。肝纖維化與基因(jīyīn)多態(tài)性慢性丙型肝炎

白細(xì)胞介素：IL-28B基因編碼3型干擾素λ3。IL-28B基因變異(biànyì)體與丙型肝

炎患者自發(fā)和治療誘導(dǎo)下的病毒清除有關(guān)。rs12987960CC基因

型與抗病毒持續(xù)反應(yīng)密切相關(guān)。

單核苷酸基因多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism,SNP）：全基因組掃

描SNP分析研究發(fā)現(xiàn)：AP3S2、AQP2、Toll樣受體(TLR)4

、

TRPM5等基因多態(tài)性與高加索人群丙型肝炎患者肝硬化發(fā)生

危險(xiǎn)相關(guān)，可以預(yù)測(cè)該人群發(fā)生丙型肝炎肝硬化的危險(xiǎn)性。

TLR4：是哺乳動(dòng)物跨膜模式識(shí)別受體家族的重要成員，能識(shí)

別脂多糖并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和天然免疫。第四頁(yè)，共十七頁(yè)。肝纖維化與基因(jīyīn)多態(tài)性2.慢性乙型肝炎

從宿主角度探討對(duì)感染HBV后發(fā)生肝硬化危險(xiǎn)的遺傳學(xué)因素的研究相對(duì)較少，缺少全基因組SNP分析的相關(guān)數(shù)據(jù)。

研究結(jié)果顯示：

1.不同人種(高加索人群和中國(guó)人群)等位基因多態(tài)性的分布和頻率具有較大差別。

2.不同肝病可能具有不同的發(fā)病機(jī)制和基因多態(tài)性相關(guān)性。

3.需要更大樣本和全基因組關(guān)聯(lián)研究探討中國(guó)人群乙型肝炎肝硬化危險(xiǎn)相關(guān)SNPs，進(jìn)行基礎(chǔ)和臨床驗(yàn)證建立中國(guó)乙型肝炎患者特異的硬化危險(xiǎn)積分標(biāo)志。第五頁(yè)，共十七頁(yè)。肝纖維化與基因(jīyīn)多態(tài)性3.酒精(jiǔjīng)與非酒精(jiǔjīng)性脂肪肝病

相關(guān)候選基因：脂聯(lián)素、血管緊張素原、CD14、馬鈴薯塊莖貯藏蛋白樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域（PNPLA3），TNFα等。Romeo等研究發(fā)現(xiàn)

PNPLA3I148M與肝脂水平和肝臟炎癥密切相關(guān)，這一等位基因

在西班牙人中最常見(jiàn)，該人群最易發(fā)生非酒精性脂肪性肝??；而其另一等位基因在非洲美國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)，該人群發(fā)生非酒精性脂肪性肝病的危險(xiǎn)性最低提示該基因變異體的多態(tài)性與不同人種和個(gè)體間對(duì)非酒精性脂肪性肝病易感性的差異有關(guān)。仍缺乏中國(guó)人群在該基因的研究結(jié)果。第六頁(yè)，共十七頁(yè)。肝纖維化與基因(jīyīn)多態(tài)性4.自身(zìshēn)免疫性肝病

與AIH、PBC、PSC相關(guān)候選基因：HLAIIDRB1、eNOS、MDR1、MDR3、IL12A、

TNFα等。

總結(jié)

對(duì)于人基因多態(tài)性的深入研究有助于進(jìn)一步揭示肝纖維化的發(fā)生機(jī)制、發(fā)現(xiàn)治療靶點(diǎn)、預(yù)測(cè)纖維化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和指導(dǎo)個(gè)體化治療第七頁(yè)，共十七頁(yè)。肝纖維化形成(xíngchéng)中的細(xì)胞學(xué)機(jī)制尤紅，孫亞朦，肝纖維化形成中細(xì)胞學(xué)機(jī)制(jīzhì)的研究進(jìn)展.中華肝臟病,2012，20(8),563-564.肌成纖維細(xì)胞肝星狀細(xì)胞(xìbāo)

門(mén)靜脈成纖維細(xì)胞（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）骨髓源性細(xì)胞肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞啟動(dòng)階段：活化持續(xù)階段：活化細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)合成？（體外培養(yǎng)）上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（體內(nèi)研究）存在爭(zhēng)議肝前體細(xì)胞卵原細(xì)胞肝細(xì)胞膽管上皮細(xì)胞免疫細(xì)胞巨噬細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞第八頁(yè)，共十七頁(yè)。肝纖維化的診斷(zhěnduàn)1.血清學(xué)指標(biāo)及相關(guān)(xiāngguān)診斷模型血清學(xué)指標(biāo)：缺乏特異性（臨床）肝纖維化4項(xiàng)：透明質(zhì)酸酶（HA）、層黏連蛋白（LN）、III型前膠原（PC-III）、IV型膠原（C-IV）明膠酶及其抑制劑（MMP-2和TIMP-1）應(yīng)用于科研，較少用于臨床轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、TNFα、干擾素γ及血小板衍生生長(zhǎng)因子第九頁(yè)，共十七頁(yè)。肝纖維化診斷模型目的：通過(guò)臨床常規(guī)生化學(xué)檢測(cè)獲得肝纖維化程度的準(zhǔn)確評(píng)價(jià)目前研究較多的模型(móxíng)：ELF(年齡+PC-III+TIMP-1+HA)PGA(PT+γ-GT+Apo-A1)FibroTest（FT:PT+γ-GT+Apo-A1+α2-巨球蛋白+總膽紅素+結(jié)合珠蛋白）

FibroTest-ActiTest(FT-AT:α2-巨球蛋白+觸珠蛋白+γ-GT+Apo-A1+總膽紅素+ALT+年齡+性別)(FT:0.00-1.00;AT:0.00-100)肝纖維化的診斷(zhěnduàn)適用：慢性丙型、乙型肝炎的纖維化程度以及組織炎癥活動(dòng)程度有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。缺點(diǎn)：（利巴韋林治療期間的患者、Gilbert綜合征、急性肝炎、肝外膽汁淤積），且受到致病因素、炎癥活動(dòng)程度等的影響，可作為輔助診斷方法第十頁(yè)，共十七頁(yè)。2.輔助檢查

B超檢查

肝臟瞬時(shí)彈性硬度值測(cè)定【肝臟硬度測(cè)定（liverstiffnessmeasurement，LSM）或(FibroScan，F(xiàn)S）】:與肝組織纖維化程度的Metivia分期相關(guān),該方法測(cè)量的表面直徑約為1cm，約為肝組織活檢的500倍；FS的測(cè)量約為整個(gè)肝臟的1/500。原理：應(yīng)用一維脈沖超聲切割波在肝組織內(nèi)運(yùn)行的速度換算成彈力數(shù)值。正常肝組織內(nèi)超聲波的傳導(dǎo)速度約為1m/s。肝組織質(zhì)地越硬，超聲速運(yùn)行速度越快，得出的彈性kPa值越高。

影響因素（FS）：人體質(zhì)量指數(shù)（BMI）>28，糖尿病，肝臟炎癥程度，腹水，>52歲等。

聲觸診組織量化技術(shù)（virtualtouchquantification，VTQ）：采用SiemensAcusonS2000彩色超聲診斷儀，在肝臟二維超聲觀察基礎(chǔ)上，取4個(gè)部位，肝實(shí)質(zhì)檢測(cè)取樣深度(shēndù)均距離肝被膜3-4cm，每個(gè)部位分別測(cè)量5次取平均值，與FS對(duì)比，其技術(shù)敏感度較高，適用范圍大，操作簡(jiǎn)單，成功率更高。

肝纖維化的診斷(zhěnduàn)第十一頁(yè)，共十七頁(yè)。肝纖維化的診斷(zhěnduàn)FS與VTQ的比較(bǐjiào)VTQ》1.4m/s時(shí)，區(qū)分肝纖維化輕、中、重度，其約登指數(shù)最大，敏感度和特異度分別為85.4%，64.7%。FS>7.75kPa區(qū)分肝纖維化輕、中、重度，其約登指數(shù)最大，敏感度和特異度分別為66.7%，67.2%。檢測(cè)成功率：VTQ100%

FS88%

對(duì)一篩檢方法的真實(shí)性的評(píng)價(jià)使用靈敏度、特異度和約登指數(shù)三個(gè)指標(biāo)。①靈敏度(sensitivity)：又稱敏感度，是指篩檢方法能將實(shí)際有病的人正確地判定為患者的比例；②特異度(specificity)：是指篩檢方法能將實(shí)際無(wú)病的人正確地判定為非患者的比例；③約登指數(shù)(Youdenindex)：是評(píng)價(jià)篩查試驗(yàn)真實(shí)性的方法，假設(shè)其假陰性（漏診率）和假陽(yáng)性（誤診率）的危害性同等意義時(shí)，即可應(yīng)用約登指數(shù)。約登指數(shù)是靈敏度與特異度之和減去1。表示篩檢方法發(fā)現(xiàn)真正的患者與非患者的總能力。指數(shù)越大說(shuō)明篩查實(shí)驗(yàn)的效果越好，真實(shí)性越大。第十二頁(yè)，共十七頁(yè)。2.輔助檢查磁共振彈性成像：采用三維成像技術(shù)，不僅能測(cè)定肝臟的彈性，還能對(duì)肝臟的形態(tài)和灌注進(jìn)行檢測(cè)，可重復(fù)性好。

缺點(diǎn)：不適用與肝臟鐵負(fù)荷超載者，費(fèi)用高，受信噪比的影響。超聲造影技術(shù)：我國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)，門(mén)靜脈期與肝動(dòng)脈期的時(shí)間-強(qiáng)度曲線下面積比以及門(mén)靜脈期與肝動(dòng)脈期的強(qiáng)度比從S0到S4逐漸下降，與肝纖維化程度相關(guān)，能檢測(cè)肝臟血流動(dòng)力學(xué)變化，評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能(gōngnéng)及門(mén)脈高壓程度。

國(guó)外研究人員研究發(fā)現(xiàn)其敏感度及特異度不高肝纖維化的診斷(zhěnduàn)第十三頁(yè)，共十七頁(yè)。肝纖維化的診斷(zhěnduàn)3.肝穿刺活組織病理(bìnglǐ)檢查：金標(biāo)準(zhǔn)3.肝穿刺活組織病理檢查：金標(biāo)準(zhǔn)肝穿刺標(biāo)本：①樣本誤差：肝組織病變分布不均，一份肝組織標(biāo)本僅占肝臟的1/100000~1/50000，存在樣本誤差。確診大結(jié)節(jié)性肝硬化僅為40%左右，小結(jié)節(jié)性肝硬化為60%左右。

要求：標(biāo)本長(zhǎng)度》15mm，顯微鏡下顯示10個(gè)以上小葉范圍和至少6個(gè)以上門(mén)管區(qū)。（研究顯示：標(biāo)本長(zhǎng)度》15mm，確診率為85%；標(biāo)本長(zhǎng)度》20mm，確診率為90%；標(biāo)本長(zhǎng)度》25mm，確診率為95%；標(biāo)本長(zhǎng)度》30mm，幾乎無(wú)標(biāo)本誤診）②誤差的避免：建議用16G穿刺針，每張玻片上放置不少于6張連續(xù)石蠟切片。

第十四頁(yè)，共十七頁(yè)。肝纖維化的診斷(zhěnduàn)病理學(xué)醫(yī)師的肝病知識(shí)背景①對(duì)正常肝結(jié)構(gòu)的了解②對(duì)慢性肝炎基本病理學(xué)變化的認(rèn)識(shí)③對(duì)慢性肝炎纖維化分期的理解（Dr.Scheuer評(píng)分系統(tǒng)）對(duì)于S1和S2的判斷大體上不會(huì)有爭(zhēng)議，但對(duì)于S3和S4的判斷可能存在不同看法。S3：指肝臟廣泛纖維化，小葉結(jié)構(gòu)凌亂，但肯定沒(méi)有肝硬化，即沒(méi)有小葉結(jié)構(gòu)的改建和假小葉形成。S4：指肝臟廣泛纖維化和小葉結(jié)構(gòu)破壞班假小葉形成，有肝硬化表現(xiàn)。有時(shí)，肝穿標(biāo)本顯示肝廣泛纖維化，小葉結(jié)構(gòu)破壞伴局部個(gè)別假小葉形成或形成趨勢(shì)，從病理形態(tài)分析可能是肝硬化，但尚不能完全肯定，對(duì)這類有爭(zhēng)議的病例，Scheuer教授建議：對(duì)有爭(zhēng)議的病例可以診斷為早期肝硬化，前提是纖維化分期是S4而不是S3。胡錫琪，穿刺活組織檢查(jiǎnchá)是評(píng)估肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)嗎？中華肝臟病,2