不可逆電穿孔技術的發(fā)展及臨床應用

不可逆電穿孔技術的發(fā)展及臨床應用發(fā)布時間：2021-12-10（原創(chuàng)2021-12-09CMDE中國器審）

不可逆電穿孔技術（Irreversibleelectroporation,IRE）是一種電能產生的生物效應。當細胞暴露于短脈沖的高壓電場下時，胞膜對于離子和大分子的通透性增加，形成納米級孔隙，使得細胞內外物質交換程度加大，該效應即稱為“電穿孔”。電穿孔可以是可逆的，也可以不可逆的。在特定條件下（如極大的電場強度），可使得這種通透性的增加成為永久性改變，孔隙會導致細胞內外環(huán)境失衡，最終誘導細胞凋亡壞死，被稱為“不可逆電穿孔”。

圖1不可逆電穿孔技術的作用原理不可逆電穿孔技術最早被發(fā)現(xiàn)于18-19世紀，有科學家發(fā)現(xiàn)在“萊頓瓶”中放置的紅細胞會發(fā)生形態(tài)改變。20世紀前半葉，陸續(xù)有研究者發(fā)現(xiàn)在高壓電場下可使得生物組織的膜結構發(fā)生可逆或不可逆的穿孔效應。20世紀中期，可逆電穿孔技術被用于體外DNA電轉移研究和體內電化學療法。20世紀60年代,不可逆電穿孔技術被應用于食品加工領域，利用該技術對細胞的破壞效果進行液體和食物的殺菌。隨著在醫(yī)學領域對該技術的深入研究，不可逆電穿孔技術開始逐步應用于臨床。

一、技術特點和臨床應用

該技術在臨床領域的應用通常表現(xiàn)為“陡脈沖”，即采用適當的電氣元件和電路設計產生脈寬很短、電壓很高的陡脈沖輸出，通過特定的導體附件將高壓脈沖能量施加在預期治療部位，以實現(xiàn)殺滅目標區(qū)域細胞組織的目的。目前不可逆電穿孔技術在臨床上的主要應用方向有兩個，一是惡性實體腫瘤，二是心律失常。二者的本質相同，都是利用不可逆電穿孔技術導致治療區(qū)域細胞的凋亡壞死，主要區(qū)別在于傳遞能量的電極不同，腫瘤治療采用針式電極，通過穿刺介入方式作用于靶區(qū)，電極布置采用平行結構，空間電場分布較規(guī)則；心律失常治療采用導管電極形式，通過血管內介入方式作用于心臟區(qū)域，電極在環(huán)形導管頭端間隔分布，空間電場取決于導管的結構和形狀。

不可逆電穿孔技術與常規(guī)治療方式相比最主要優(yōu)勢在于兩個方面：一是該技術利用電能的生物效應，而非溫度效應，這樣就有效的避免了因溫度傳遞而導致的周邊非預期治療部位的意外損傷，能夠減少某些特定的并發(fā)癥和不良事件；二是該技術僅作用于細胞膜的脂質雙層，對血管神經等纖維蛋白組織結構的損傷程度較小，針對某些特定關鍵性部位的病變，當無法采用溫度消融方式進行治療時，提供了一種治療的可能性。

最早實現(xiàn)不可逆電穿孔技術的產品“陡脈沖治療儀”于2011年在境外上市，應用于腫瘤治療領域。目前我國已批準相關產品包括1個進口產品和2個國產產品，適應證涵蓋肝臟腫瘤、胰腺腫瘤、前列腺癌等。目前還有部分生產企業(yè)正在著手研發(fā)生產其他領域的產品。

圖2陡脈沖治療設備（用于腫瘤治療）產品圖示不可逆電穿孔技術應用于心律失常治療領域是近幾年的最新發(fā)展方向，目前國外已有個別產品在歐洲上市，國內也有多個正在進行研發(fā)和開展臨床研究的生產企業(yè)，產品的發(fā)展速度快，預期應用前景廣闊，但仍有待更進一步的臨床數據以支持該領域應用的安全有效性。

圖3陡脈沖治療導管（用于心律失常治療）產品圖示二、技術審評關注點

從技術審評角度來看，該類產品的關注重點主要是組織壞死的量效關系?；谠擃惍a品的工作原理，治療效果取決于所輸出能量對于治療區(qū)域不同組織細胞的致死效果，具體的影響因素體現(xiàn)為電場強度和作用時間。其中，電場強度取決于輸出電壓和電極間距，與輸出電壓成正比，與電極間距成反比；而影響作用時間的因素包括脈沖寬度、脈沖個數、脈沖組數、占空比等。對治療效果的評價，需要綜合上述各項因素，分別對不同治療參數下相應目標組織的細胞致死情況進行試驗，以確認有效性和安全性的界限。

此外，產品輸出的高壓陡脈沖具有一定的電氣風險，要求脈沖發(fā)生器和治療附件的結構設計對瞬間高壓輸出具有相應的絕緣性和耐受性。

三、展望

不可逆電穿孔技術目前仍是一門相對較新的應用，當前仍處于臨床應用初期和探索階段。該技術未來的發(fā)展方向主要是治療參數和流程的優(yōu)化，通過引入治療計劃軟件，基于前期影像學檢查的結果，由軟件自動計算并規(guī)劃出電極布置位置和輸